Производные 1,6-бис[(бензилокси)метил]замещенного урацила проявляют выраженную активность в отношении обратной транскриптазы (ОТ) – ключевого фермента ВИЧ – в микромолярном диапазоне концентраций. Обнаружено, что наличие ароматического радикала, связанного мостиковой цепочкой с атомом азота в положении 1 цикла урацила, является критическим для проявления активности в отношении ОТ. Среди синтезированных соединений обнаружены высокоактивные ингибиторы мутантных форм ОТ ВИЧ-1, превосходящие по активности используемый в практике препарат невирапин. Охарактеризованы закономерности «структура-активность» для синтезированных веществ. Для соединения-лидера серии – 6-[(бензилокси)метил]-1-[(3,5-дихлорбензилокси)метил]-урацила – осуществлен молекулярный докинг с использованием комплексов ОТ дикого типа ВИЧ-1 с известными ненуклеозидными ингибиторами, депонированных в Банке данных белков (PDB). Обнаружено, что исследуемое вещество способно к формированию водородных связей с аминокислотными остатками фермента в положениях 101 и 103, что играет важную роль в проявлении активности в отношении ОТ.
1,6-Bis[(benzyloxy)methyl]substituted uracil derivatives demonstrate profound inhibitory activity against reverse transcriptase (RT) – a key enzyme of HIV-1 lifecycle – at micromolar concentrations. It was found that the presence of aromatic group connected to the nitrogen atom at first position of the uracil ring by a short linker is crucial for activity against RT. Some of the synthesized compounds were found to be potent inhibitors of HIV-1 RT mutant forms and were more active than approved antiretroviral drug nevirapine. Structure-activity relationships were described for the synthesized compounds. The lead compound of the series – 6-[(benzyloxy)methyl]-1-[(3,5-dichlorobenzyloxy)methyl]uracil – was docked into the structure of HIV-1 wild type RT complexes with different non-nucleoside inhibitors deposited in Protein Data Bank (PDB). It was found, that the studied compound can form hydrogen bonds with aminoacid residues at positions 101 and 103 of the enzyme, which can contribute to activity against RT.
1. Синтез 1,6-бис[(бензилокси)метил]производных урацила и их 1-алкоксиметильных аналогов / А.Н. Гейсман [и др.] // Фундам. исслед. – 2013. – № 10-15. – С. 3477-3480.
2. Action of pancreatic DNase: requirements for activation of DNA as a template-primer for DNA polymerase / E. Baril [et al.] // Nucleic Acid Res. – 1977. – Vol. 4, № 8. – P. 2641-2654.
3. Crystal structures of HIV-1 reverse transcriptase with picomolar inhibitors reveal key interactions for drug design / K.M. Frey [et al.] // J. Am. Chem. Soc. – 2012. – Vol. 134, № 48. – P. 19501-19503.
4. Diphenyl ether non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors with excellent potency against resistant mutant viruses and promising pharmacokinetic properties / Z.K. Sweeney [et al.] // ChemMedChem. – 2009. – Vol. 4, № 1. – P. 88-99.
5. Discovery of 3-{5-[(6-amino-1H-pyrazolo[3,4-b]pyridine-3-yl)methoxy]-2-chloro-phenoxy}-5-chlorobenzonitrile (MK-4965): a potent, orally bioavailable HIV-1 non-nucleoside reverse transcriptase inhibitor with improved potency against key mutant viruses / T.J. Tucker [et al.] // J. Med. Chem. – 2008. – Vol. 51, № 20. – P. 6503-6511.
6. Dixon M. The determination of enzyme inhibitor constant // Biochem. J. – 1953. – Vol. 55, № 1. – P. 170-171.
7. High potency improvements to weak aryl uracil HCV polymerase inhibitor leads / P. Donner [et al.] // Bioorg. Med. Chem. Lett. – 2013. – Vol. 23, № 15. – P. 4367–4369.
8. Picomolar inhibitors of HIV reverse transcriptase featuring bicyclic replacement of a cyanovinylphenyl group / W.-G. Lee [et al.] // J. Am. Chem. Soc. – 2013. – Vol. 135, № 44. – P. 16705-16713.
9. Structural basis for the improved drug resistance profile of new generation benzophenone non-nucleoside HIV-1 reverse transcriptase inhibitors / J. Ren [et al.] // J. Med. Chem. – 2008. – Vol. 51, № 16. – P. 5000-5008.