Сетевое научное издание

Современные проблемы науки и образования

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 0,936

Введение

Дефицит железа представляет собой одну из наиболее распространённых микронутриентных недостаточностей в мире и имеет далеко идущие клинико-патофизиологические последствия. Железо - ключевой микроэлемент, участвующий в синтезе гема, функционировании митохондрий и иммунной системы [1; 2]. Недостаток железа нарушает клеточное дыхание, снижает продукцию энергии, ослабляет иммунный ответ и может запускать каскад компенсаторных и патологических изменений [3; 4]. Уже на доклинических стадиях (латентный дефицит железа) нарушается функция тканей с высоким метаболизмом, это приводит к многообразным клиническим проявлениям: извращение вкуса и обоняния, мышечная слабость и утомляемость, нейропсихические нарушения, дистрофические изменения кожи и её придатков, атрофический глоссит, ангулярный стоматит, дисфагия [5; 6].

Развёрнутый железодефицит, при котором нарушается синтез гемоглобина, приводит к железодефицитной анемии (ЖДА) - наиболее частой анемии в клинической практике. По данным Всемирной организации здравоохранения (2023), ЖДА диагностируется примерно у 35,5% беременных женщин в мире[1]. В России, по данным Росстата (2024), анемия регистрировалась у 34,7% женщин, завершивших беременность в 2023 году - почти каждая третья[2]. Несмотря на формальное соответствие среднемировому уровню, такая частота говорит о системной нагрузке на здравоохранение.

Беременность - это состояние с физиологически повышенной потребностью в железе [7]. Развивающийся плод, рост матки и плаценты, увеличение массы циркулирующих эритроцитов и предстоящая кровопотеря в родах создают значительный спрос на железо, достигающий 800–1200 мг за всю беременность. Эти потребности компенсируются путём снижения уровня гепсидина, усиления всасывания и мобилизации железа из депо. Однако при исходно низких запасах или недостаточном поступлении железа формируется дефицит, который часто прогрессирует в ЖДА. Нарушения обмена железа у беременных ведут к повышенному риску гестоза, преждевременных родов, слабости родовой деятельности и послеродовых инфекций. У плода и новорождённого дефицит железа ассоциируется с синдромом задержки роста, хронической гипоксией, снижением когнитивных резервов [8; 9].

Социально-экономическая значимость дефицита железа при беременности особенно выражена в регионах с низким уровнем дохода, ограниченным доступом к питанию и медицинской помощи [10]. Это состояние снижает трудоспособность женщин, повышает расходы на здравоохранение, снижает качество жизни и затрудняет когнитивное развитие будущих поколений. Раннее выявление нарушений обмена железа и своевременная коррекция - это важнейшие звенья стратегии охраны материнства и детства [11].

Таким образом, изучение патофизиологических изменений обмена железа у беременных имеет не только теоретическое, но и прикладное значение при планировании пренатального наблюдения и профилактики осложнений.

Цель исследования - провести критический анализ данных литературы, индексированных в базах данных PubMed, РИНЦ, посвященных патофизиологическим механизмам перестройки обмена железа у беременных.

Материалы и методы исследования

Для проведения данного обзора был осуществлен поиск и анализ научной литературы в международной базе данных PubMed и РИНЦ. Поиск проводился за последний 5-летний период (2020–2025 гг.) с использованием ключевых слов, связанных с обменом железа и беременностью. Первоначально было отобрано и проанализировано 155 публикаций, из которых после оценки соответствия теме и критериям качества в окончательный список литературы вошел 41 источник. Методология обзора основывалась на современных принципах систематизации научных данных в соответствии с протоколом PRISMA[3].

Результаты и их обсуждение

Поддержание баланса железа в организме является динамическим процессом, где ключевую роль играет регуляция его энтеральной абсорбции в дуоденуме и проксимальных отделах тощей кишки в соответствии с физиологическими потребностями [12; 13].

Ежедневно человек теряет около 1–2 мг железа из-за обновления клеток кожи и кишечника, а также выделения желчи; для поддержания нормального уровня железа в организме у мужчин и женщин, у которых нет менструаций, потребность в получении с пищей считается 8–10 мг [Ошибка! Источник ссылки не найден.]. Дополнительные потери происходят у женщин при менструациях, а также повышен расход железа во время беременности и лактации – поэтому суточная потребность для менструирующих и беременных выше (≈18мг и 27мг соответственно). В педиатрической практике и у подростков повышенная потребность в железе обусловлена процессами роста. Помимо физиологических потерь возможны и патологические кровопотери – язвенные дефекты желудочно-кишечного тракта, почечные кровопотери, кровоточивость при нарушения свертывающей системы крови, интраоперационные кровотечения, частое донорство крови, что может приводить к значительному дефициту железа.

Железо, поступающее с пищей, представлено двумя основными пулами, различающимися по своей биохимической структуре, источникам и, что наиболее важно, механизмам энтеральной абсорбции [15]. Гемовое железо, источником которого служат гем-содержащие белки животного происхождения (гемоглобин, миоглобин), характеризуется наиболее высокой биодоступностью, переносится трансмембранным белком переносчиком гема 1 (HCP1) в энтероцит, затем происходит его высвобождение в цитоплазму под действием гем-оксигеназы 1 (HO-1).

Негемовое железосуществует преимущественно в форме трехвалентного катиона (Fe³⁺) и составляет основу железосодержащих соединений в продуктах растительного происхождения, требует восстановления до Fe²⁺ под действием ферментов, таких как дуоденальный цитохром B (Dcyt b), с дальнейшим транспортом внутрь энтероцита через белок транспортер двухвалентных металлов 1 (DMT1) на апикальную поверхность энтероцитов [16]. В норме абсорбируется 10–15% поступающего железа, в зависимости от потребности организма. Таким образом, формируется цитозольный лабильный пул железа в энтероците, который в дальнейшем может либо под координацией поли(Ц)-связывающего белка (PCBP) 1 (шаперон железа) депонироваться путем связывания с ферритином, либо экспортироваться с помощью ферропортина под координацией шаперона железа PCBP-2 [17]. После этого выхода Fe²⁺ на базолатеральной поверхности энтероцита нуждается в окислении до Fe³⁺ под действием гефестина и церулоплазмина для связывания с циркулирующим трансферрином (Tf) [18].

Циркулирующий комплекс трансферрин-Fe поступает к тканям (преимущественно костный мозг, мышцы, печень), клетки которых захватывают его, связываясь с рецепторами к трансферрину 1 (TfR1) [19]. Комплекс втягивается в клетку путем эндоцитоза (с образованием внутриклеточной эндосомы). В кислой среде эндосомы железо высвобождается из комплекса и переходит в цитоплазму снова через DMT1, но уже на внутриклеточной мембране.

Избыточное (невостребованное) железо сразу откладывается в депо: ~30% в макрофагах печени, до 30% в костном мозге и селезенке, а также значительная доля в миоглобине мышц, откуда при необходимости организм может его мобилизовать [20]. Как только уровень железа в тканях превышает допустимый для ферритина, избыток железа откладывается в составе гемосидерина.

Железо является ключевым микроэлементом, необходимым для эффективного эритропоэза – оно обеспечивает синтез гема в молекулах гемоглобина и тем самым поддерживает нормальное созревание эритроидных клеток и кислородтранспортную функцию крови [21]. Значительное количество железа содержится в миоглобине, белке мышечной ткани, служащем внутримышечным депо кислорода [22]. Попадая в митохондриальный матрикс, железо может пойти одним из трёх путей: участвовать в синтезе гема, биогенезе железосерных кластеров или накапливаться в митохондриальном ферритине. Кофакторы, такие как Fe-S кластеры и гем, которые образуются благодаря митохондриальному железу, затем поддерживают важные функции митохондрий [23].

Обмен железа жестко контролируется на системном уровне, чтобы избежать как дефицита, так и избытка. Ключевым регулятором является гепсидин, вырабатываемый гепатоцитами печени в ответ на изменение запасов железа и сигналы от иммунной системы, он связывается с молекулами ферропортина на клетках-экспортерах железа, «запирая» железо внутри [24]. Повышение продукции гепсидина при воспалении активируется провоспалительными цитокинами, например интерлейкином 6 (IL-6), которые действуют через сигнальный путь JAK2–STAT3 (усиление транскрипции генов гепсидина в гепатоцитах), что является защитным механизмом – ограничивает рост железо-зависимых патогенов и отражает его роль как фактора врождённого иммунитета [25]. Закономерно, что такое снижение уровня железа, вызванное гепсидином при воспалении, также ограничивает доступность его для эритропоэза и способствует развитию анемии хронических заболеваний.

При железодефиците или повышенной потребности в железе (хроническая кровопотеря, усиленный эритропоэз при анемии или гипоксии) синтез гепсидина в печени подавляется. Экспрессируемая в печени в условиях дефицита железа матриптаза-2 посредством протеолиза гемоювелина, ко-рецептора костного морфогенетического белка (BMP), снижает синтез гепсидина [26]. Другой путь - это выработка эритроферрона (ERFE) эритробластами под действием эритропоэтина, который ингибирует BMP-сигнальный путь в печени, подавляя синтез гепсидина и тем самым усиливая экспорт железа через ферропортин для поддержания эритропоэза [27; 28]. Благодаря этим механизмам концентрация железа в плазме и депо поддерживается в пределах нормы, а ткани защищены от токсичного воздействия избытков свободного железа.

Рассмотренные механизмы регуляции обмена железа претерпевают значительные изменения в условиях беременности, что направлено на поддержание гомеостаза, обеспечения потребностей матери и плода, но одновременно создает предпосылки для развития дефицита [7]. Уже с первого триместра происходит постепенное увеличение потребности в железе, и к концу беременности она составляет около 1000–1200 мг суммарно: для роста объёма циркулирующей крови (~450 мг), формирования плаценты и закладки систем органов плода, подготовки к будущему эритропоэзу (~320 мг) и компенсации родовой кровопотери (~120 мг) [7; 8].

Одним из ключевых изменений является значительное увеличение объема плазмы (примерно на 40–50%), в то время как объем эритроцитарной массы возрастает лишь на 20–30%. Это опережающее увеличение объема плазмы приводит к относительному снижению концентрации гемоглобина (феномен гемодилюции), что еще также известно, как «физиологическая анемия», которая может маскировать начальные стадии дефицита железа, так как показатели гемоглобина могут оставаться в пределах «нормы для беременных» на фоне уже истощенных запасов [8; 29]. Во втором и третьем триместрах суточная потребность может достигатьдо 8 мгчистого железа в сутки, что превышает возможности обычного пищевого рациона и всасывания, и для покрытия возросших потребностей организм матери запускает комплекс компенсаторных механизмов. Ключевым фактором является подавление продукции гепсидина печенью во втором и третьем триместрах, что позволяет усилить всасывание железа в кишечнике, увеличить высвобождение железа из макрофагов и гепатоцитов, повысить транспорт железа к плаценте и костному мозгу. Одним из механизмов снижения экспрессии гепсидина является усиление эритропоэза (рост выработки эритропоэтина в ответ на относительную гипоксию стимулирует продукцию эритроцитов), и эритроидные предшественники синтезируют эритроферрон, который дополнительно подавляет синтез гепсидина и увеличивает доступность железа [30]. При беременности происходит существенное увеличение уровня транспортеров абсорбции железа: в экспериментах на животных показано, что в последнем триместре беременности экспрессия Dcyt b и переносчика DMT1 существенно возрастает на фоне подавления гепсидина [31]. Во время беременности материнские депо расходуются, а плацента накапливает железо. Внутри синцитиотрофобласта часть поступившего железа запасается в виде ферритина, плод формирует собственные запасы железа, преимущественно в печени. Большая часть материнского железа поступает к плоду в виде Fe3+, связанного с Tf [32; 33]. Плацента экспрессирует TfR1 на апикальной мембране синцитиотрофобласта, он обеспечивает захват железа из материнской крови, после эндоцитоза железо выводится из эндосом синцитиотрофобласта с помощью DMT1, а затем передаётся плодному кровотоку. Таким образом, отношение Tf/TfR1 обеспечивает транспорт железа к плаценте, а клеточные транспортеры (DMT1) – его дальнейшее перенаправление к плоду. Данные процессы регулируется железорегулирующими белками 1 и 2.

При осложнении беременности локальным или системным воспалительным процессом – бактериальные, вирусные инфекции и паразитарные заболевания, ожирение и метаболический синдром, аутоиммунные заболевания, преэклампсия и гестоз, гестационный сахарный диабет - повышается концентрация провоспалительных цитокинов, особенно IL-6, экспрессия гепсидина усиливается, что ограничивает всасывание железа в кишечнике и его высвобождение из макрофагов, снижая биодоступность железа даже при его адекватных запасах [34]. При этом, если один или несколько компенсаторных механизмов оказываются недостаточными (из-за исходного дефицита железа, воспаления, нарушенного питания или сопутствующей патологии), развивается железодефицитное состояние, прогрессирующее до ЖДА.

Последствия железодефицита у матери включают анемию и усталость, нарушения сердечного ритма (изменения QT, тахикардия), синдром беспокойных ног, пренатальную и послеродовую депрессию, ослабленный иммунитет, повышенный риск инфекций, проблемы с лактацией (уменьшение объема молока и содержания железа), повышенный риск перинатальных осложнений (кровотечения, инфекции, длительная госпитализация), повышенный риск сердечно-сосудистых осложнений (гипертрофия сердца) [35]. К акушерским осложнениям может относиться риск преждевременных родов и рождения детей с низкой массой, рост кровопотерь при родах и после (обусловлено гипотонией матки), также есть неоднозначные данные в недавних исследованиях о том, что у беременных с железодефицитной анемией отмечается тенденция к более частому развитию гестоза, в том числе преэклампсии [36-38].

Дефицит железа у матери приводит к истощению запасов железа у плода, вследствие этого новорожденные имеют более низкий уровень ферритина и гемоглобина, что снижает продуктивность кроветворения у ребёнка и может ухудшать его иммунитет и рост после рождения [35]. Также дефицит влияет на развитие мозга плода, в том числе на нейрогенез, формирование миелиновой оболочки, синаптическую пластичность и метаболизм нейромедиаторов, посредством эпигенетики, дисфункции эндокринной системы и окислительного повреждения митохондрий. Дети, подвергшиеся внутриутробному железодефициту, могут иметь нейрокогнитивные и психические расстройства, такие как повышенная тревожность и депрессия, нарушение психомоторного развития, ухудшение обучаемости и памяти, аутизм и шизофрения [39].

Заключение

1. Новыми данными об обмене железа является участие поли(Ц)-связывающих белков (PCBP) 1 и 2 (шаперонов железа) в транспортировке лабильного пула железа внутри клетки. Ключевым звеном в поддержании системного гомеостаза железа является регуляция его абсорбции в кишечнике и рециркуляции из депо гепсидином. В условиях дефицита или повышенной потребности синтез гепсидина подавляется посредством механизмов, опосредованных матриптазой-2 и эритроферроном, что усиливает мобилизацию железа для обеспечения эритропоэза.

2. Физиологическая беременность сопровождается глубокой перестройкой обмена железа, направленной на удовлетворение потребностей растущего плода и адаптацию материнского организма, за счет снижения уровня гепсидина, обусловленного снижением его синтеза в условиях усиленного эритропоэза и синтеза эритроферрона, а также увеличения синтеза фермента дуоденального цитохрома B и белка-транспортера двухвалентных металлов 1, усиления абсорбции и перераспределения железа между тканями и плацентой. Наличие исходно сниженного запаса железа, диета с недостаточным его содержанием, присоединение воспалительных процессов приводят к железодефициту, что повышает риск соматических (синдром беспокойных ног, нарушения ритма, анемия) и акушерских (преэклампсия, кровотечения) нарушений у женщины и долгосрочных нейрокогнитивных расстройств у плода.

Понимание патофизиологии обмена железа при беременности позволяет не только корректно интерпретировать лабораторные показатели, но и своевременно проводить профилактику и лечение нарушений, предотвращая осложнения как у матери, так и у плода.