Сетевое научное издание

Современные проблемы науки и образования

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 0,936

Введение

Среди широкого спектра методов лечения онкологических заболеваний лучевая терапия (ЛТ) остается одной из наиболее эффективных [1]. Несмотря на существенный прогресс в радиобиологии и совершенствование технологий ЛТ, повреждение нормальных тканей и развитие постлучевых осложнений по‑прежнему остаются ее основными ограничивающими факторами. Для снижения частоты и выраженности побочных эффектов применяются радиопротекторы – вещества различной химической природы, повышающие радиорезистентность нормальных тканей к воздействию ИИ [2]. Применение радиопротекторов создает клинические условия для безопасного увеличения терапевтической дозы излучения, направленного на опухолевую ткань, что потенциально может повысить эффективность лечения без усугубления побочных эффектов [3].

Цель настоящей работы – систематизировать основные классы радиопротекторов, выявить ключевые молекулярные механизмы их действия и определить современные направления развития радиопротекции.

Материалы и методы исследования

Проведен системный анализ научной литературы с использованием российских полнотекстовых ресурсов (eLIBRARY.RU, CyberLeninka), базы данных Национального центра биотехнологической информации США PubMed и поисковой системы по научным публикациям Google Scholar. Проанализированы результаты клинических исследований, представленные на сайте Национальной библиотеки медицины США (ClinicalTrials.gov). Центральное место в настоящем обзоре занимают современные научные статьи, опубликованные с 2013 по 2025 год. При подготовке рукописи было изучено более 100 публикаций, релевантных тематике исследования, однако в библиографическом списке приведены 49 наиболее значимых источников. Методология исследования заключалась в систематическом поиске результатов доклинических и клинических испытаний радиопротекторов, сравнительном анализе их преимуществ и ограничений, критической оценке молекулярных механизмов действия радиозащитных веществ и перспектив развития радиопротекции.

Результаты исследования и их обсуждение

Необходимость создания радиозащитных лекарственных средств наиболее остро встала во второй половине 1940-х гг., после проведения первых испытаний ядерного оружия и атомной бомбардировки Хиросимы и Нагасаки [4]. К одним из первых радиопротекторов относились серосодержащие соединения (например, амифостин, меркамин). Несмотря на достаточную изученность фармакологических свойств данных препаратов, их главным недостатком оставалась высокая токсичность, что актуализировало поиск новых безопасных радиозащитных веществ [5].

Во второй половине XX века было сформировано несколько векторов развития радиопротекции. Помимо тиолов, исследователи обратили внимание на соединения, способные изменять физиологическое состояние тканей, регулировать окислительно-восстановительный потенциал клеток и содержание антиоксидантов, запускать работу ферментов и сигнальных путей [3]. Исследования по всем направлениям активно продолжаются в настоящее время.

В клинической практике преимущественно применяются рентгеновское излучение, гамма-кванты и высокоэнергетические фотоны, которые при взаимодействии с веществом приводят к ионизации нейтральных молекул и образованию свободных радикалов, инициирующих повреждения ДНК. В ответ на это клетка активирует системы репарации генетического материала, включая механизмы рекомбинации и восстановления репликативного аппарата. Значительная часть повреждений ДНК либо не подлежит полному восстановлению, либо репарируется с ошибками, что ведет к накоплению мутаций и в конечном итоге к гибели клетки [6]. Клетка поддерживает пул эндогенных антиоксидантов, ограничивающих повреждение органелл активными формами кислорода (АФК) и другими свободными радикалами. К ключевым компонентам антиоксидантной системы относятся глутатион, супероксиддисмутаза и каталаза. Глутатион, помимо инактивации АФК, модулирует функциональную активность иммунокомпетентных клеток и обеспечивает регенерацию других низкомолекулярных антиоксидантов, усиливая их протективный эффект. Будучи кофактором фермента глутатионпероксидазы, данный трипептид косвенно влияет на инактивацию перекисных соединений, образованных после радиолиза воды. Супероксиддисмутаза и каталаза действуют комплексно, преобразуя активные супероксид-ионы в перекись водорода, которая затем ферментативно разлагается [3].

Решающую роль в регуляции клеточной защиты от окислительного стресса играет ядерный фактор эритроидного происхождения 2 (Nrf2). При повышении концентрации АФК в клетке Nrf2 инициирует транскрипцию цитопротекторных генов и косвенно влияет на воспалительные процессы посредством блокировки сигнального пути NF-κB, отвечающего за экспрессию основных провоспалительных цитокинов [7].

Однако существует предел клеточной защиты от АФК, поэтому введение в организм специальных веществ, компенсирующих радиационное облучение и препятствующих деструкции органелл, остается актуальной задачей.

Известные на сегодня радиопротекторы можно разделить на несколько классов в зависимости от механизма действия и наличия в химической структуре определенных функциональных групп.

Было выявлено, что тиолы (серосодержащие соединения) благодаря сульфгидрильным группам (-SH) выступают в роли «спиновых ловушек» – связываются со свободными радикалами, предотвращая повреждение клеточных органелл. В настоящее время амифостин остается единственным серосодержащим радиопротектором, одобренным Управлением по контролю качества пищевых продуктов и лекарственных средств (FDA, США) [8].

В отличие от тиолов известные антиоксиданты витамин С (аскорбиновая кислота) и витамин Е (группа соединений, включающая токоферолы и токотриенолы) обеспечивают защиту нормальных клеток, воздействуя на более поздних стадиях радиационного повреждения. Кроме того, витамины С и Е восстанавливают антиоксидантный пул клетки [2]. Однако было установлено, что аскорбиновая кислота обладает двойственными свойствами в зависимости от дозы излучения и концентрации вещества. В ряде исследований отмечалась выраженная радиосенсибилизирующая активность аскорбата [9], что объясняется его способностью взаимодействовать с ионами d-металлов (например, Fe3+) с образованием свободных радикалов [10].

В настоящий момент известно о радиопротекторных свойствах некоторых органических солей лития. Как отмечалось в работе [11], пируват лития сочетает в себе антиоксидантные и цитопротекторные свойства. Данное соединение не только нейтрализует АФК, но и запускает механизмы репарации клеток после воздействия ИИ.

Особый интерес для радиобиологии представляет изучение комбинированного действия нескольких радиопротекторов. В работе [2] отмечалось, что смесь витамина Е, L-селенометионина, α-липоевой кислоты, NAC, коэнзима Q10 и аскорбата обеспечивает эффективное снижение разрывов ДНК при рентгеновском излучении и воздействии гамма-частиц на клетки. Доказана аддитивность биологического действия используемых антиоксидантов при защите тканей от окислительного стресса.

Не менее перспективным подходом к радиопротекции является использование нитроксильных радикалов, антиоксидантные свойства которых были выявлены сравнительно недавно [2]. Химическая устойчивость данных соединений обусловлена делокализацией электронной плотности между атомами азота и кислорода в нитроксильной группе (N-O∙). Проникая в клетку, нитроксиды связываются с ДНК и путем радикал-радикальных реакций обезвреживают АФК [12]. Результаты доклинических исследований in vitro и in vivo одного из наиболее изученных представителей нитроксильных радиопротекторов – темпола – продемонстрировали защитный потенциал в отношении нормальных клеток, при этом чувствительность к радиации опухолевых клеток сохранялась [13].

Перспективными являются препараты на основе полифенольных соединений, флавоноидов, фенолгликозидов и т.д. [3]. Помимо нейтрализации АФК, данные соединения активируют работу сигнального пути Nrf2, который приводит к усиленной экспрессии ферментов, отвечающих за детоксикацию и выведение активных окислителей из клеток [14]. Однако, как и в случае аскорбиновой кислоты, некоторым радиопротекторам присущ дуализм биологической активности. Например, куркумин в низких концентрациях снижает продукцию провоспалительных цитокинов и предотвращает развитие вторичных опухолей, в то время как высокие концентрации препарата способствуют генерации АФК (прооксидантное действие) [15]. Стоит отметить, что большинство природных радиопротекторов направлены на репарацию ДНК и эффективны в борьбе с постлучевыми осложнениями. На данном принципе основано действие апигенина, генистеина, эпигаллокатехин-3-галлата, коричной кислоты и других соединений [3]. Для профилактики и уменьшения риска развития мукозита применяют палифермин – препарат на основе человеческого рекомбинантного фактора роста кератиноцитов, одобренный FDA США [16].

Принципиально иной механизм протекции характерен для α-адреномиметиков. В основе их действия лежит индукция локальной гипоксии тканей организма. Вследствие низкой концентрации кислорода уменьшается возможность образования окислительных агентов. Подобным образом действуют индралин и мексамин, чьи радиопротекторные свойства доказаны результатами исследований на животных [2; 17].

В таблице приведены основные представители для каждого класса радиопротекторов, их механизм действия и эффективность, подтвержденная результатами доклинических и клинических исследований.

Ключевые классы потенциальных радиопротекторов

Примечание: составлено авторами на основе полученных данных в ходе исследования.

Ключевыми стратегиями развития радиопротекции остается повышение биодоступности уже существующих радиопротекторов (в том числе с помощью различных способов доставки лекарств) и поиск новых молекул – «кандидатов» для радиозащиты.

Особый интерес представляют гидрогели как матрицы для локальной доставки радиопротекторов. Использование такого подхода не только улучшает биодоступность действующего вещества, но и формирует благоприятную микросреду для репарации и регенерации тканей после воздействия ИИ [36; 43]. Например, были разработаны супрамолекулярные гидрогели на основе бифосфонатов, которые эффективно деконтаминировали ткани от ионов урана [44].

Повышению терапевтического потенциала радиозащитных средств может способствовать применение наночастиц, например селена. Эффективность данного подхода доказана результатами доклинических (in vitro, in vivo) и клинических исследований [45].

Многообещающим подходом является применение нанозимов – наноразмерных комплексов, имитирующих свойства ферментов (супероксиддисмутазы, каталазы, пероксидазы) [46]. В настоящее время известно о радиопротекторных свойствах нанозимов на основе платины, оксидов некоторых d-металлов, соединений углерода и т.д. Значительную эффективность в отношении гамма-излучения проявили наноразмерные соединения благородных металлов (платины, серебра, палладия, золота). Была доказана высокая адсорбирующая способность данных частиц, благодаря которой осуществляется поглощение образованных под действием облучения свободных радикалов [47]. За счет способности церия многократно переходить из окисленной формы в восстановленную нанозимы на основе его оксида (CeO2) катализируют некоторые внутриклеточные процессы, в том числе связанные с восстановлением глутатиона и нейтрализацией АФК [48].

Революционные решения для радиопротекции предлагает биотехнология. Благодаря методам синтетической биологии стало возможным создание «живых радиопротекторов» – пробиотических бактерий, обладающих широким спектром действия, включая цитокиноиндуцирующую, антиоксидантную, гемо- и иммунорегулирующую активность. Показано, что однократная подкожная инъекция бифидумбактерина повышала выживаемость мышей на 70-80% при воздействии ИИ [49].

Таким образом, растущее число экспериментальных данных подчеркивает потенциал новых радиопротекторов для профилактики лучевых осложнений и защиты организма от радиационно-индуцированных повреждений.

Заключение

Развитие радиобиологии и смежных дисциплин обеспечило существенный прогресс в профилактике и лечении радиационно‑индуцированных повреждений при ЛТ. В клинической практике в настоящее время используются радиопротекторы на основе серосодержащих и нитроксильных соединений, а также витаминов, витаминоподобных веществ, гормонов и молекул природного происхождения. Перспективным направлением дальнейших исследований является создание модифицированных препаратов с повышенной биодоступностью и улучшенным профилем безопасности.