Сетевое научное издание

Современные проблемы науки и образования

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 0,936

Введение

Сепсис остается растущей глобальной проблемой здравоохранения с сохраняющимся высоким уровнем смертности от 18до 70% [1, 2]. Всемирная организация здравоохранения в 2017 г. признала проблему сепсиса одним из приоритетов глобальной системы здравоохранения, приняв резолюцию по профилактике, диагностике и лечению сепсиса [3].

Абдоминальный септический шок (СШ) представляет собой критическое состояние, развивающееся как осложнение неконтролируемого инфекционно-воспалительного процесса в органах брюшной полости или забрюшинного пространства, характеризующееся сочетанием системного воспалительного ответа, персистирующей тканевой гипоперфузии, полиорганной дисфункции и артериальной гипотензии, не корригируемой адекватной инфузионной терапией.

Несмотря на стандартизацию подходов, основанных на принципах ранней целенаправленной терапии, поиск эффективных адъювантных методов лечения продолжается.

В последние годы большое внимание уделяется метаболической терапии, в частности применению высоких доз аскорбиновой кислоты (АК) как в комбинации, так и в монотерапии. АК оказывает комплексное влияние на патофизиологические процессы при СШ. Аскорбат-зависимый синтез вазопрессоров представляет собой физиологический механизм, а введение высоких доз АК в условиях гиповитаминоза С при сепсисе и СШ может улучшить эндогенный синтез вазоактивных соединений [1]. Также при СШ происходит деградация гликокаликса, что приводит к увеличению проницаемости сосудов. АК подавляет активность металлопротеиназ (MMP-9) и гиалуронидаз, разрушающих гликокаликс, и снижает уровень маркеров повреждения (синдекан-1) [4–6]. Антиоксидантный эффект и уменьшение окислительного стресса (ОС) также имеет большое значение при СШ, что объясняется молекулярной основой ОС при сепсисе. При СШ происходит массивная активация иммунных клеток и митохондриальная дисфункция, что приводит к избыточному образованию активных форм кислорода и азота. Было показано, что активные формы кислорода в митохондриях иммунных клеток играют важную роль в активации NF-κB-зависимых провоспалительных реакций, вызывающих полиорганную дисфункцию при сепсисе [7]. АК действует как донатор электронов, превращая высокореактивные радикалы в стабильные молекулы. Также АК способствует регенерации других антиоксидантов, она восстанавливает окисленный витамин Е (α-токоферол), который защищает клеточные мембраны от перекисного окисления липидов. Клинически это было подтверждено в исследовании А.А. Fowler et al., где авторы показали, что внутривенное введение АК (200 мг/кг/сутки) у пациентов с сепсисом привело к снижению уровней 8-изопростана (маркер перекисного окисления липидов) и миелопероксидазы (индикатор оксидативного стресса нейтрофилов) [8]. Но стоит сказать о появлении современного, более сложного взгляда на ОС при сепсисе. Обычно его рассматривают преимущественно как патологический процесс, приводящий к повреждению тканей. Сегодня ОС признается важным элементом патофизиологических процессов, выполняющим двойственную функцию: он является и механизмом повреждения, и важнейшим адаптивным элементом врожденного иммунитета и внутриклеточной сигнализации [9]. Предполагается, что именно это противоречие лежит в основе неэффективности неселективной антиоксидантной терапии. Новые исследования, включая анализ единичных клеток, подчеркивают, что активность ОС и его физиологическая роль кардинально меняются в зависимости от фазы сепсиса [10]. Исследователи полагают, что будущее в персонализированном подходе, основанном на глубоком мониторинге баланса между окислительными и восстановительными реакциями пациента и использованием таргетных средств, способных дифференцированно модулировать окислительно-восстановительный баланс в зависимости от фазы заболевания и типа пораженных клеток.

Эффективность и безопасность высоких доз аскорбиновой кислоты остаются предметом интенсивной научной дискуссии. Публикация ретроспективного исследования P. Marik et al. (2017) [11], показавшего значительное снижение летальности и длительности вазопрессорной поддержки на фоне высоких доз АК, гидрокортизона и тиамина, вызвала всплеск интереса к этому методу. В более ранних исследованиях A.A. Fowler (2014) и М. Zabet (2016) показали безопасность и положительные эффекты от высокой дозы АК на выраженность органной дисфункции и потребность в вазопрессорной поддержки у пациентов с тяжелым сепсисом и СШ [12, 13]. Тем не менее последующие исследования [14–16] продемонстрировали противоречивые результаты. Одной из ключевых причин такой неоднородности данных считается гетерогенность популяции пациентов с сепсисом. Растущее количество доказательств указывает на то, что локализация первичного очага инфекции является независимым фактором, влияющим на особенности патофизиологического ответа [17–19] и, возможно, на эффективность терапии АК. Кроме того, существенные различия в дизайне исследований, режимах дозирования и продолжительности инфузии АК вносят дополнительную вариабельность в получаемые результаты [20]. Таким образом, в настоящее время отсутствует консенсус относительно роли высоких доз аскорбиновой кислоты в лечении септического шока.

Доза АК и продолжительность введения также остаются предметом дискуссий. Но стоит отметить, что ни в одном рандомизированном контролируемом исследовании нет убедительных доказательств того, что внутривенная терапия высокими дозами АК имеет больший вред, чем плацебо [21]. Также нет убедительных данных по развитию тяжелых побочных эффектов, а именно увеличению экскреции оксалатов и образованию почечных конкрементов. Образование оксалатов в почках процесс длительный и занимает несколько месяцев. В основном камнеобразование описано у больных с гематохроматозами, и оно связано с окислением железа [12]. Другие потенциальные неблагоприятные последствия больших доз АК включают: боль в животе, вздутие живота, увеличение абсорбции железа, гемолиз у пациентов с дефицитом фермента G6PD, ложноотрицательные результаты анализа кала на скрытую кровь. Также лабораторно могут повышаться показания уровня глюкозы при измерении с помощью глюкометров, использующих глюкозодегидрогеназно-пирролохинолинхинон-амперометрические методы [22].

Применение высоких доз АК в комплексной терапии пациентов с СШ демонстрирует неоднозначные результаты, что может быть обусловлено различными факторами, включая гетерогенность исследуемых групп, различия в дозировке и времени начала терапии, а также локализацию очага инфекции. Противоречивость результатов проведенных исследований, отсутствие публикаций, посвященных применению АК у пациентов с интраабдоминальной инфекцией, осложненной СШ, явилась основанием для проведения исследования.

Цель исследования – оценка влияния высоких доз АК на летальность и динамику органной дисфункции у пациентов с СШ при интраабдоминальной инфекции.

Материал и методы исследования

Дизайн исследования.Проведено проспективное и ретроспективное когортное исследование. Проспективная группа исследования (n=50) набиралась с сентября 2022 г. по декабрь 2024 г. в ОРИТ двух многопрофильных стационаров г. Челябинска. Группа контроля (n=50) была сформирована ретроспективно методом сплошной выборки из пациентов, соответствовавших критериям включения, но не получавших АК. Согласно заключению этического комитета Южно-Уральского государственного медицинского университета от 22.09.2022 № 9, данное исследование не противоречит принципам медицинской этики. Размер выборки для исследования был рассчитан на основе проведенного в 2017 г. Рaul E. Marik и соавт. исследования, в котором было показано снижение госпитальной летальности в основной группе до 8,5%, по сравнению с 40,4% в группе контроля [11]. Расчет проводился по формуле n = [A + B] ² × [p₁ (1 - p₁) + p₂ (1 - p₂)] / (p₁ - p₂) ², где n – необходимое количество пациентов в выборке, A и B – критические значения Z-распределения, соответствующие выбранному уровню значимости (α = 0,05) и мощности исследования (β) в 80%, при которой вероятность обнаружить различия равна 1 - β. Подставив все значения в формулу, получаем n = 24,5. Следовательно, всего надо набрать в двух группах 50 пациентов. С целью увеличения достоверности исследования объем выборки был увеличен в 2раза.

Критерии включения.В исследование включались пациенты старше 18 лет, с подтвержденной абдоминальной инфекцией, осложненной септическим шоком (перитонит и холангит), соответствующие критериям «Сепсис-3» (SSC, 2016) [23], до или после хирургической санации очага инфекции.

Критерии исключения.Отсутствие хотя бы одного критерия включения, а также известный дефицит глюкозо-6-фосфатдегидрогеназы, известная или предполагаемая беременность, кормление грудью, летальный исход в течение первых 24 ч, подтвержденное онкологическое заболевание IV стадии.

Протокол вмешательства.Пациенты основной группы получали АК (1500 мг в 50 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% глюкозы) внутривенно каждые 6 ч в течение 5 суток. Обе группы получали стандартную терапию в соответствии с международными рекомендациями SSC (2021) [24], включая хирургическую санацию очага, антимикробную терапию, респираторную и гемодинамическую поддержку. При включении в исследование регистрировались демографические данные, уровень коморбидности по Charlson. На 1, 3, 5 и 7-е сутки рассчитывалось количество баллов по шкале оценки тяжести состояния (APACHE II) и шкале органной дисфункции (SOFA), оценивались лабораторные показатели, а также продолжительность искусственной вентиляции легких (ИВЛ), вазопрессорной поддержки, пребывания в отделении реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) и стационаре. Первичной конечнойточкойбылагоспитальнаялетальность.

Статистический анализ.Для анализа данных использовались программа SPSS statistics 23 (IBM, США) и программа StatTech v. 4.8.0 (разработчик – ООО «Статтех», Россия). Статистическая значимость устанавливалась при p <0,05.

Исходные характеристики групп исследования.Группы были сопоставимы по возрасту, полу, тяжести состояния по шкалам APACHE II и SOFA, индексу коморбидности Charlson, локализации и механизму возникновения инфекции (p > 0,05). Единственное статистически значимое, но клинически нерелевантное различие выявлено в уровне натрия (140,0 [135,0; 143,0] ммоль/л в группе исследования, против 137,0 [134,0; 139,0] ммоль/л в контроле, p=0,027), медианы которого находились в пределах референсных значений.

Основные характеристики групп исследования

Результаты исследования и их обсуждение

Летальность.Госпитальная летальность в группе исследования составила 54,0% (27/50), в контрольной группе – 56,0% (28/50). Различия статистически не значимы (p = 0,841).

Тяжесть состояния и органная дисфункция.Не выявлено достоверных различий в динамике баллов по шкалам APACHE II и SOFA между группами на 1, 3, 5 и 7-е сутки наблюдения (p > 0,05).

Органная дисфункция.При детализированном анализе компонентов шкалы SOFA выявлены значимые различия. На 7-е сутки в группе исследования сохранялась более выраженная дыхательная недостаточность (2,0 [1,0; 2,0] балла против 1,0 [0,0; 2,0] баллов в контроле, p=0,007). На 3, 5 и 7-е сутки в группе исследования регистрировалась более высокая оценка церебральной дисфункции (p=0,007, p < 0,001 и p=0,005 соответственно).

Респираторная поддержка.В группе исследования была значимо выше продолжительность ИВЛ (13,0 [6,0; 18,0] дней против 6,0 [2,0; 13,0] дней, p=0,016) и частота трахеостомий (79,0% против 46,6%, p=0,004).

Пребывание в ОРИТ и стационаре.В группе исследования длительность пребывания в ОРИТ была статистически значимо выше, по сравнению с контрольной группой (15,0 [9,25; 20,0] дней против 8,0 [5,0; 20,5] дней, p=0,048). Длительность госпитализации в стационаре достоверно не различалась (19,0 [15,25; 26,75] дней против 19,5 [12,0; 30,75] дней, p=0,961).

Гемодинамика и маркеры воспаления.Не выявлено различий в продолжительности и максимальной дозе вазопрессорной поддержки (норадреналин, адреналин), а также в частоте применения глюкокортикоидов. На 3-и сутки в группе контроля отмечался более высокий уровень СРБ (207,0 [132,0; 269,5] мг/л против 129,6 [98,0; 209,3] мг/л, p=0,044). На 5-е сутки в группе исследования зафиксирован более высокий уровень глюкозы (8,1 [6,45; 12,5] ммоль/л против 6,0 [5,5; 8,6] ммоль/л, p=0,002).

Распространенность дефицита аскорбиновой кислоты.У 32% (16/50) пациентов основной группы на момент включения был выявлен дефицит АК (< 4 мкг/мл). Исходный уровень АК не оказывал статистически значимого влияния на летальность, динамику шкал SOFA и APACHE II, продолжительность ИВЛ и вазопрессорной поддержки.

Результаты проведенного исследования демонстрируют отсутствие положительного эффекта от добавления высоких доз АК к стандартной терапии СШ при интраабдоминальной инфекции. Отсутствие влияния на летальность и общую динамику органной дисфункции, а также на продолжительность вазопрессорной поддержки согласуется с результатами недавно проведенных исследований [25, 26].

Негативная ассоциация в увеличении продолжительности ИВЛ и более длительное пребывание в ОРИТ в группе исследования могут быть опосредованы рядом факторов.

В группе исследования отмечена менее благоприятная динамика дыхательной функции (p = 0,007 на 7-е сутки наблюдения) и более длительное сохранение церебральной недостаточности (p = 0,007–0,001), что может быть связано с неучтенными факторами. В исследовании более высокий балл дыхательной функции в шкале SOFA на 7-е сутки наблюдения обусловлен большей продолжительностью ИВЛ (р = 0,016), которая связана с большим количеством лапаротомий в группе исследования (р = 0,018). Что было показано взаимосвязью между количеством лапаротомий и потребностью в ИВЛ (р < 0,001). Также еще одним фактором увеличения продолжительности ИВЛ является большее количество пневмоний в группе исследования (30%) по сравнению с группой контроля (20%), но взаимосвязи между продолжительностью ИВЛ и экстраабдоминальными осложнениями, к которым относится пневмония, не выявлено (р = 0,829). Различия баллов церебральной функции по шкале SOFA, вероятно, обусловлены большей потребностью в седации пациентов в группе исследования, по причине более длительного проведения ИВЛ. Однако в данном исследовании не оценивались характер и продолжительность седации в группах. Учитывая сильную корреляционную прямую связь длительности ИВЛ с продолжительностью пребывания в ОРИТ (ρ = 0,853, R² = 93,2%, р <0,001), можно судить о взаимосвязи с количеством лапаротомий. Однако пограничное значение p = 0,048 близко к порогу 0,05, что требует осторожности в интерпретации. При этом различий между группами в длительности госпитализации выявлено не было (p = 0,961), что совпадает с данными проведенных ранее исследований [27, 28].

Выявленное снижение уровня СРБ на 3-е сутки в группе исследования может указывать на модуляцию воспалительного ответа АК, однако этот лабораторный эффект не транслировался в клинически значимые преимущества. Более высокий уровень глюкозы в группе исследования согласуется с литературными данными о вмешательстве АК в некоторые методы ее определения («ложная» гипергликемия) [22], что создает риски ятрогенной гипогликемииприкоррекции.

Ограничения исследования

Основными ограничениями исследования являются его нерандомизированный дизайн и относительно небольшой размер выборки, что не позволяет полностью исключить влияние неучтенных дополнительных факторов, особенно на вторичные исходы.

В рамках настоящего исследования не проводился целенаправленный детальный анализ почечной безопасности применения высоких доз аскорбиновой кислоты. В частности, не оценивались риски оксалат-ассоциированного повреждения почек, а также специфические метаболические эффекты у пациентов с острым повреждением почек и особенности фармакокинетики и безопасности у пациентов, находящихся на заместительной почечной терапии.

Заключение

Добавление высоких доз АК к стандартной терапии СШ при интраабдоминальной инфекции не продемонстрировало положительного влияния на выживаемость и динамику органной дисфункции. Распространенность дефицита аскорбиновой кислоты среди пациентов с абдоминальным септическим шоком составила 32%. Исходный уровень АК не повлиял на летальность, динамику шкал SOFA и APACHE II, продолжительность ИВЛ и вазопрессорной поддержки.

Наблюдаемые негативные ассоциации с продолжительностью ИВЛ и пребывания в ОРИТ требуют дальнейшего изучения. Полученные результаты подчеркивают необходимость дальнейших исследований, для окончательной оценки роли метаболической поддержки при септическом шоке.