Сетевое научное издание

Современные проблемы науки и образования

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 0,936

Введение

Ангиогенез – это сложный процесс, представляющий собой пролиферацию, миграцию эндотелиальных клеток, с последующим ремоделированием сосудистых сетей в различных органах. Как избыточное, так и недостаточное образование кровеносных сосудов приводят к различным заболеваниям. Ряд патологических состояний, таких как ишемия, опухоли, заживление ран, диабет и т.д., запускают ангиогенез. Изучение механизмов развития гипоксии у новорожденных тесно связано с синдромом задержки роста плода [1]. Клинический полиморфизм перинатальных поражений центральной нервной системы (ЦНС) у новорожденных, особенно в группе с задержкой внутриутробного развития, и их последствий у детей раннего возраста являются важной медико-социальной проблемой вследствие формирования у них в дальнейшем широкого спектра неврологических нарушений различной степени тяжести: от легкой задержки психо-речевого развития до выраженного моторного дефицита, вплоть до формирования детского церебрального паралича и рецидивирующих пароксизмальных расстройств, в том числе симптоматической эпилепсии, приводящих к инвалидизации в последующие периоды детства. Наряду с этим существует группа детей, перенесших гипоксию-ишемию внутриутробно или интранатально и не имеющих неврологической симптоматики в неонатальном периоде. Эти дети, как правило, остаются вне поля зрения педиатров и неврологов. Церебральные нарушения у данного контингента детей зачастую клинически проявляются спустя 1–3 месяца после рождения (отсроченная манифестация перинатальных поражений ЦНС). В современной перинатологии и неврологии сохраняются значительные трудности в диагностике, прогнозировании исходов поражений ЦНС и терапии в перинатальном периоде, что диктует необходимость разработки новых подходов к изучению патогенетических механизмов развития церебральных нарушений у новорожденных, особенно с задержкой внутриутробного развития, и их последствий с оптимизацией лечебных мероприятий. В настоящее время проводятся научные исследования по изучению механизмов стимуляции ангиогенеза и молекулярных механизмов действия ингибиторов этого процесса.

Цель исследования – провести анализ публикаций, посвященных изучению сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) и рецепторов к сосудистому эндотелиальному фактору роста R-1 и R-2 (VEGF-R1 и VEGF-R2) и их участию в регуляции ангиогенеза при формировании гипоксии у плода и новорожденных с задержкой внутриутробного развития

Материалы и методы исследования

В статье представлен обзор литературы, посвященный изучению сосудистого эндотелиального фактора (VEGF) и его рецепторов (VEGF-R1 и VEGF-R2) в регуляции ангиогенеза при гипоксии у плода и новорожденных с задержкой внутриутробного развития. Поиск литературы осуществляли в базах данных PubMed, eLibrary, GoogleScholar, Scopus за период с 2015 по 2025 г. по следующим ключевым словам: ангиогенез, гипоксия, сосудистый эндотелиальный фактор роста, рецепторы к сосудистому эндотелиальному фактору роста; hypoxia in the fetus and newborns; vascular endothelial growth factor and its receptors; intrauterine growth retardation.

Всего проанализировано 38 научных работ. В итоге в основу исследования включено 25 литературных источников (15 отечественных и 10 иностранных), посвященных заявленной теме, включающих в себя оригинальные исследования, метаанализы, систематические обзоры. При выборе источников литературы для последующего анализа и синтеза информации предпочтение отдавали публикациям в высокорейтинговых международных журналах, а также исследованиям с высоким уровнем доказательности. При написании литературного обзора использовалось руководство по составлению системных отчетов PRISMA 2020.

Результаты исследования и их обсуждение

Сосудистый эндотелиальный фактор роста

Фактор роста эндотелия сосудов (vascular endothelial growth factor, VEGF) – это семейство факторов роста эндотелия, имеющих большое значение в различных сосудистых системах: VEGF-A, VEGF-B, VEGF-C, VEGF-D, VEGF-E, VEGF-F и PIGF. Для всех изоформ VEGF характерно высокое сродство к рецепторам, обладающим тирозинкиназной активностью – VEGF-R1 и VEGF-R2. В научных исследованиях, проведенных в последние годы у беременных с синдромом задержки развития плода (СЗРП), была выявлена повышенная экспрессия сосудистого эндотелиального фактора роста в ответ на гипоксию. В ретроспективном исследовании было проанализировано течение беременности, родов и перинатальных исходов у 50 беременных женщин. Основная группа включала 50 пациенток с беременностью, осложненной синдромом задержки роста плода, группа сравнения была представлена пациентками без данного осложнения (n = 50). В результате проведенного анализа была выявлена зависимость уровня сосудистого эндотелиального фактора роста от степени выраженности синдрома задержки роста плода. Также в ходе исследования установлено, что антенатальная гибель плода у пациенток с синдромом задержки роста плода была зарегистрирована четко у матерей с уровнем сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) в сыворотке крови, определенного методом иммуноферментного анализа, более 200 пг/мл (p = 0,0001). Исследование доказало, что ранним маркером плацентарной недостаточности и синдрома задержки роста плода является сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF), определяемый в сыворотке крови матери методом иммуноферментного анализа, что позволяет прогнозировать неблагоприятные перинатальные исходы [1]. Авторы объясняют полученные результаты возникновением вазодилатации, как реакции организма на гипоксию, одним из механизмов развития которой является увеличение образования эндотелиальными клетками оксида азота при повышении уровня сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF). Уровень VEGF у женщин с синдромом задержки роста плода может быть ранним маркером гипоксического состояния плода, что подтверждается полученной авторами высокой статистической значимостью (p = 0,0001) повышения сосудистого эндотелиального фактора роста в группе пациенток с синдромом задержки развития плода в отличие от матерей, родивших детей с нормальной массой [1]. Неблагоприятными исходами у обследованного контингента женщин явилось развитие церебральной ишемии, асфиксии,внутрижелудочковых кровоизлияний у их новорожденных. В проведенном Е.В. Ульяниной (2018) исследовании выявлена умеренная корреляционная связь уровня сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) со степенью задержки развития плода в группе недоношенных новорожденных в сроке 22–29 недель гестации, что позволило авторам предложить проведение определения концентрации VEGF в качестве раннего маркера плацентарной недостаточности и синдрома задержки развития плода у недоношенных детей с перинатальным гипоксически-ишемическим поражением ЦНС. В проведенном исследовании была установлена сильная положительная корреляция уровня сосудистого эндотелиального фактора роста VEGF с внутрижелудочковыми кровоизлияниями при задержке роста плода [1, 2].

В литературе также представлены исследования, свидетельствующие об ассоциации пониженного уровня эндотелиального фактора роста в пуповинной крови у новорожденных детей с внутриутробной гипоксией, родившихся от матерей с преэклампсией, причем значительно более низкое его содержание отмечалось у недоношенных детей и новорожденных с задержкой внутриутробного развития [3–5]. В обзоре И.И. Хегай имеет место подтверждение данных, представленных в предыдущих исследованиях, демонстрирующих, что именно гипоксия вызывает повышение уровня сосудистого эндотелиального фактора роста [6]. Тромбоциты – основные источники сосудистого эндотелиального фактора роста на начальной стадии пролиферации эндотелия. Рецептор к сосудистому эндотелиальному фактору роста VEGFR-2 регулирует пролиферацию и миграцию эндотелиоцитов. Под воздействием гипоксии в тканях усиливается секреция VEGFA, и в дальнейшем через клеточные рецепторы к сосудистому эндотелиальному фактору роста VEGFR-1, не обладающие собственной тирозинкиназной активностью, и рецептора к сосудистому эндотелиальному фактору роста VEGFR-2 проводится сигнал к эндотелиальным клеткам и происходит стимуляция васкулогенеза за счет пролиферации и миграции эндотелиоцитов [7–9].

Известно, что имеется несколько различных форм сосудистого эндотелиального фактора роста VEGFA, однако чаще встречается вариант VEGFA-165 [10].

Анализируя роль фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) в ангиогенезе при патологии беременности, необходимо также отметить, что основное значение для нормального роста и развития плода имеет ремоделирование спиральных артерий. В обзоре литературы, посвященном изучению роли VEGFA в ангиогенезе при патологии беременности, отмечено, что ремоделирование спиральных артерий более выражено в первом и втором триместрах беременности и коррелирует с повышением сосудистого эндотелиального фактора роста [10]. В обзоре литературы, посвященном роли VEGF у беременных с синдромом задержки развития плода, указывается, что увеличение уровня VEGF отражает степень выраженности фетоплацентарной недостаточности и свидетельствует о нарушениях в процессе ангиогенеза, что также создает препятствие скорости увеличения размеров и массы плода с увеличением сроков гестации [11].

В работе А.К. Миночкина и соавт. (2025) представлены данные исследования, свидетельствующие о значительной роли нейровоспаления и нарушения ангиогенеза в патологическом процессе, происходящем при болезни Альцгеймера, на основании выявленных плазменных биомаркеров, одним из которых являлся фактор роста эндотелия сосудов, такой как VEGF, образующий наряду с нейронами и глиальными клетками, такими как микроглия, астроциты и олигодендроциты, нейроваскулярную единицу [12]. В ходе проведенного исследования было также выявлено, что растворимый рецептор 3 типа фактора роста эндотелия сосудов (sVEGFR3) в цереброспинальной жидкости имеет отрицательную корреляционную связь с лигандом fms-подобной тирозинкиназы 3 в плазме.

Данные результаты согласовались с исследованиями, проведенными ранее и свидетельствующими о том, что различные изоформы сосудистого эндотелиального фактора роста VEGF запускают провоспалительный каскад, что повышает эндотелиальную проницаемость [13, 14].

Рецепторы к сосудистому эндотелиальному фактору роста

Нейропилины (NRP) – трансмембранные белки, являющиеся корецепторами рецепторов сосудистого эндотелиального фактора роста VEGF (VEGFR) в сосудах. При проведении сигнала между VEGF и VEGFR-2 запускаются процессы, препятствующие ангиогенезу. С другой стороны, через связывание секретируемых и мембранных белков семафоринов с нейропилинами происходит замедление проведения сигнала от VEGFR-1, что также является одной из причин нарушения сосудистой регуляции [15].

В обзоре Д.В. Блинова, А.А. Терентьева (2016), посвященном биохимическим маркерам нарушения проницаемости гематоэнцефалического барьера, указывается, что проникновение веществ через сосудистую стенку, в первую очередь белков и крупномолекулярных соединений, из плазмы крови в ткань регулируется сосудистым эндотелиальным фактором роста, в связи с чем его можно считать фактором, играющим важную роль в ангиогенезе при травмах путем усиления пенетрации эндотелиальных клеток и увеличения фенестр между эндотелиоцитами капилляров и венул, приводящим к повышению сосудистой проницаемости. В ряде научных исследований указывается на то, что перемещение эндотелиоцитов в экстрацеллюлярном матриксе обеспечивается путем связывания антигенов сосудистого эндотелиального фактора роста с рецепторами тирозин-киназ на мембране эндотелиоцитов, приводящего в результате к увеличению проницаемости капилляров [15]. Нейропилин 1 взаимодействует с сосудистым эндотелиальным фактором роста VEGF и увеличивает его аффинность к VEGFR-2, индуцируя, таким образом, проангиогенную активность. Пролиферация клеток, находящихся на новом тяже капилляра, стимулируется воздействием VEGFA на сигнальные рецепторы VEGF-R2 [16, 17].

В эксперименте В.М. Черток, А.Е. Коцюба (2015 г.) было доказано, что гипоксия является одной из причин усиления VEGF-сигнализации, с помощью индуцируемого гипоксией фактора - 1α (HIF-1α), который обеспечивает адаптацию клеток к условиям гипоксии [18].

В проведенных экспериментальных работах X. Trang et al. (2015) доказали, что такими усиливающими сигнал для ангиогенеза рецепторами являются нейропилины 1 и 2 [19].

Таким образом, эндотелий следует рассматривать не как индифферентный пласт клеток, находящихся на границе раздела двух сред, а как орган, принимающий участие в новообразовании капилляров в сформированном организме путем миграции и пролиферации активированных эндотелиальных клеток и путем образования капилляров из эндотелиальных клеток – предшественников [19, 20].

Формирование сосудистой сети обеспечивается взаимодействием сосудистого эндотелиального фактора роста, за выработку которого отвечают клетки трофобласта, с рецепторами. Результатом этого взаимодействия являются изменения в клетках эндотелия в виде дифференцировки, миграции и пролиферации клеток, что характеризует процесс ангиогенеза. [21].

Вышеуказанное мнение подтверждается и более поздними исследованиями, проведенными у несовершеннолетних беременных. С высокой статистической значимостью было доказано, что у юных беременных хроническая фетоплацентарная недостаточность сопровождается увеличением уровня сосудистого эндотелиального фактора роста VEGF-A в 1,2 раза, по сравнению с несовершеннолетними беременными без хронической плацентарной недостаточности [22].

Представляет интерес исследование, проведенное у доношенных новорожденных и детей первого года жизни с задержкой внутриутробного развития с целью изучения эндотелиальной дисфункции, характеризующейся нарушением выработки эндотелий-зависимых вазоактивных факторов, таких как эндотелин-1, оксид азота и сосудистый эндотелиальный фактор роста VEGF. Исследование указанных маркеров было проведено в пуповинной крови и сыворотке крови в раннем неонатальном периоде и в возрасте одного года. Были сформированы две группы пациентов: с гипопластической и гипотрофической формами задержки внутриутробного развития плода. Полученные результаты свидетельствовали о том, что содержание сосудистого эндотелиального фактора роста VEGF оказалось статистически значимо низким при обоих вариантах синдрома задержки внутриутробного развития в раннем неонатальном периоде. Однако на 7-е сутки наблюдалось значительное возрастание уровня сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF), которое сохранялось до конца первого года жизни, что характерно для длительного воздействия гипоксии, на фоне которой происходит истощение компенсаторной «дилатирующей» способности эндотелия и его пролиферация. По мнению авторов, это может быть обусловлено наличием резидуальных явлений перенесенного перинатального поражения ЦНС и не противоречит данным, полученным другими исследователями при изучении патологических состояний у новорожденных [23, 24]. На необходимость продолжения исследований последствий воздействия гипоксии на органы и ткани с развитием эндотелиальной дисфункции и метаболических расстройств именно у новорожденных с задержкой внутриутробного развития, как наиболее уязвимого контингента пациентов, указывается и в других научных публикациях [25].

Заключение

Проведенный обзор литературы продемонстрировал, что наблюдается растущая тенденция к исследованиям механизмов патогенеза гипоксии, в частности маркеров эндотелиальной дисфункции, таких как сосудистый эндотелиальный фактор роста (VEGF) и рецепторов к нему (VEGF-R1 и VEGF-R2) в сыворотке крови у беременных и новорожденных с задержкой внутриутробного развития. Однако в этой проблеме имеется много спорных и неоднозначных вопросов. В частности, большинство исследовательских работ посвящены внутриутробному и неонатальному периодам, в связи с чем целесообразно углубить и продолжить исследование вышеуказанных маркеров не только в целях ранней диагностики внутриутробной гипоксии при синдроме задержки развития плода в периоде новорожденности, а также принимая во внимание тот факт, что именно эти маркеры обеспечивают ведущую роль эндотелиальной дисфункции в процессах ангио- и нейрогенеза на молекулярно-клеточном уровне, и с целью прогнозирования тяжести и исходов перинатального гипоксически-ишемического поражения ЦНС, таких как задержка психоречевого развития, моторного дефицита, пароксизмальных расстройств, в том числе симптоматической эпилепсии.