Сетевое издание

Современные проблемы науки и образования

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,039

Введение. Липопротеиды (ЛП) плазмы крови, в силу их тесного взаимодействия с эндотелиальными клетками и высокой восприимчивости к окислительной модификации, являются идеальными биологическими «сенсорами» окислительного стресса в артериальной стенке [1-3]. Липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) как основные переносчики холестерина (ХС) в крови, содержащие соответствующее количество полиненасыщенных жирных кислот (ПНЖК) - основного субстрата для перекисного окисления липидов, являются одной из молекулярных мишеней окислительного стресса, развивающегося в том числе при уремии [4; 5].

Окисленные ЛПНП (окЛПНП) способствуют развитию эндотелиальной дисфункции, образованию, прогрессированию и нестабильности атеросклеротических бляшек [6-8].

Основными механизмами реализации влияния окЛПНП на сосудистую стенку являются: хемотаксическое привлечение и активация моноцитов/макрофагов в артериальной стенке посредством индукции экспрессии молекулы межклеточной адгезии-1 (ICAM-1) и молекулы адгезии сосудистых клеток-1 (VCAM-1), быстрое поглощение окЛПНП макрофагами с последующим образованием пенистых клеток, стимуляция миграции и пролиферации гладкомышечных клеток (ГМК) в интиме сосуда, цитотоксичность в отношении эндотелиальных клеток, стимуляция адгезии и агрегации тромбоцитов путем снижения эндотелиальной продукции оксида азота [9; 10].

На терминальных стадиях хронической болезни почек (ХБП) активация оксидативного стресса в разы повышает интенсивность образования окЛПНП, причем повышенный уровень окЛПНП является фактором риска развития атеросклероза у больных на перитонеальном диализе, с почечным трансплантатом или гемодиализе, то есть сохраняет свою роль независимо от метода заместительной почечной терапии [11-13].

Целью данного исследования являются оценка факториального окружения окисленных липопротеидов низкой плотности у больных, находящихся на лечении гемодиафильтрацией, а также выявление взаимосвязи окисленных липопротеидов низкой плотности в крови с признаками метаболических и гемодинамических расстройств, поражением сосудистой стенки и развитием сердечно-сосудистых заболеваний.

Материал и методы исследования. Исследование было одномоментным, когортным, с ретроспективным анализом сердечно-сосудистых осложнений. Все проведенные исследования соответствовали стандартам этического комитета СОГМА по экспериментам на человеке и Хельсинкской декларации 1975 г. и ее пересмотренного варианта 2000 г. Пациенты подписали добровольное информированное согласие на участие в исследовании.

Критериям включения соответствовали пациенты с ХБП различного генеза 5Д стадии, находящиеся на лечении хронической гемодиафильтрацией (ГДФ), у которых проводилось исследование липидного профиля крови до старта заместительной почечной терапии (ЗПТ) и в процессе диализного лечения на фоне приема статинов или без их назначения.

Формирование внутригрупповых страт и подходы к рандомизации групп – свободный сплошной набор пациентов. В исследование не включались пациенты детского возраста с иными вторичными формами дислипидемии, кроме ХБП (патология щитовидной железы, нефротический синдром, болезни печени), пациенты с наследственными дислипидемиями.

В исследование было включено 103 пациента в возрасте 61,9±12,9 года (лиц мужского пола было 65, женского – 38). У всех пациентов была ХБП 5Д стадии и проводилась терапия ГДФ на протяжении от 2 лет до 21 года (в среднем 7,9±3,3 года). Продолжительность ХБП составила в среднем 17,4±3,3 года (от 6 до 33 лет). Артериальная гипертензия (АГ) регистрировалась у 77 пациентов, сахарный диабет (СД) – у 51 пациента.

Фиксировались сердечно-сосудистые осложнения, которые уже развились за период получения пациентами лечения ГДФ. Ряд осложнений анализировался самостоятельно либо в составе комбинированных точек. Учитывались следующие осложнения: хроническая сердечная недостаточность (ХСН) 2 или более ФК со сниженной или умеренно сниженной систолической функцией (15 событий: 7 – 2ФК, 8 – 3ФК); инфаркт миокарда (ИМ) (14 событий); хроническая ишемическая болезнь сердца (ХИБС) со стабильной стенокардией (3 события); мозговой инсульт (МИ, 5 событий); чрескожное коронарное вмешательство в виде ангиопластики со стентированием (ЧКВ/стентирование) (9 событий); признаки периферического атеросклероза (10 событий: 4 – стеноз почечных артерий, 6 – атеросклероз бедренных артерий).

В качестве комбинированных точек анализировались следующие: периферический атеросклероз + МИ (13 событий); ХИБС / стенокардия + ЧКВ / стентирование + ИМ (17 событий); ИМ + МИ + ХСН (17 событий).

Причины развития ХБП: диабетическая нефропатия – у 51 пациента, тубулоинтерстициальные нефриты и гломерулонефриты – у 36, гипертоническая нефропатия – у 13, поликистозная болезнь почек – у 3 больных. Только 45 пациентов получали статины: 41 – аторвастатин, 4 – розувастатин.

Наиболее распространенной формой дислипидемии был IIa тип по Фридриксену (82%), IIb тип наблюдался у 14% пациентов, III тип – у 2%, IV тип – у 2% больных.

Всем пациентам проводилось общеклиническое обследование, включавшее общий анализ крови, биохимический анализ крови (креатинин, мочевина до и после ГДФ, мочевая кислота, параметры электролитного обмена, % снижения уровня мочевины во время ГДФ, фосфор, фибриноген, С-реактивный белок (СРБ), кальций общий). Исследовали параметры липидограммы, выполненные как до старта ЗПТ, так и в ходе проведения исследования иммуноферментным методом: общий холестерин (ОХС), ХС-ЛПНП, ХС липопротеидов высокой плотности (ХС-ЛПВП), ХС-неЛПВП (холестерин, не связанный с ЛПВП), триацилглицериды (ТАГ, триглицериды). Определяли в крови содержание ЛП(а) – комплекса липопротеина низкой плотности и белка аполипопротеина – латексным турбидиметрическим методом, а окЛПНП – твердофазным иммуноферментным анализом. Рассчитывали индекс атерогенности ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП и предложенный нами индекс (ХС-неЛПВП/ХС-ЛПВП)*ЛП(а). Также в ходе исследования определяли концентрацию моноцитарного хемоаттрактантного протеина-1 (МСР-1) в крови.

В ходе эхокардиографического исследования оценивали выраженность кальцификации клапанов сердца по полуколичественной шкале оценки степени кальциноза для структур сердца согласно Национальным рекомендациям. Диагностику кальцификации брюшного отдела аорты осуществляли с помощью боковой обзорной рентгенографии брюшной полости. Степень кальцификации определяли с использованием шкалы Kauppilla, позволяющей оценивать степень тяжести кальцификации на уровне каждого отдельного сегмента.

Оценку нутритивного статуса проводили, определяя индекс массы тела (ИМТ) (по формуле – масса тела пациента (кг)/рост пациента (метр2)), окружность плеча (ОП, см), окружность талии (ОТ, см), толщину кожно-жировой складки над трицепсом (ТКЖСТ, см), объем мышц плеча (ОМП, см), уровень трансферрина крови, сывороточного альбумина и абсолютное содержание лимфоцитов в крови. Выраженность нутритивных расстройств с оценкой степени белково-энергетической недостаточности (БЭН) определяли по методу Bilbrey G.L., Cohen T.L. [14]. Скорость распространения каротидно-феморальной пульсовой волны (СРПВ, м/с) оценивали с помощью сфигмографии.

Размер выборки определялся по методу К.А. Отдельновой [15]. Статистический анализ проводили с помощью компьютерной программы Statistica 10.0 (StatSoftInc., США). Характер распределения количественных признаков в исследованной группе пациентов на ГДФ определялcя методом Колмогорова-Смирнова с поправкой Лиллиефорса. Использовались методы описательной статистики, а также корреляционный и логит-регрессионный виды анализа. Нулевую гипотезу отвергали при величине критерия значимости p≤0,05.

Результаты исследования и их обсуждение. Концентрация окЛПНП в обследованной когорте составила 116±42,7 МЕ/л и колебалась от 88 до 154 МЕ/л; при том, что нормальные значения окЛПНП в крови не превышают 120 МЕ/л. Практически половина пациентов имела повышенные значения данного показателя. Был проведен корреляционный анализ, позволивший выявить взаимосвязи окЛПНП с целым рядом изученных параметров (табл. 1).

Таблица 1

Корреляционные взаимосвязи окЛПНП с параметрами липидного и других видов обмена, а также гемодинамическими факторами

Примечания: * - р<0,05; ОХС – общий холестерин, ЛПНП - липопротеиды низкой плотности, ЛПВП - липопротеиды высокой плотности, ХС-неЛПВП - холестерин, не связанный с ЛПВП, ЛПОНП – липопротеиды очень низкой плотности, ТАГ – триацилглицериды, ЛП(а) – комплекс липопротеина низкой плотности и белка аполипопротеина, ЗПТ - заместительная почечная терапия, СД – сахарный диабет, ГГТП СРБ - С-реактивный белок, HbA1c – гликированный гемоглобин, ИМТ - индекс массы тела, ОТ*1,175(ПК) ТКЖСТ - толщина кожно-жировой складки над трицепсом, ОП - окружность плеча, ОМП - объем мышц плеча, БЭН - белково-энергетическая недостаточность.

Источник: составлено авторами по результатам данного исследования.

Было показано, что уровень окЛПНП ассоциировался с уровнем ХС-ЛПНП, что вполне закономерно, поскольку ХС-ЛПНП является основой для окислительной модификации с образованием окисленных форм. Отрицательная корреляционная связь с уровнями ХС-ЛПОНП и ТАГ объясняется тем, что уровень окЛПНП повышался преимущественно при IIа типе дислипидемии, при котором отмечается рост ХС-ЛПНП и сохранение нормальных значений ХС-ЛПОНП и ТАГ. Было также показано содружественное повышение уровней окЛПНП с ЛП(а).

Важной находкой являлось обнаружение связи уровня окЛПНП с сосудистой и клапанной кальцификацией, что отражает возможную роль окЛПНП в развитии кальцификации наравне с известными факторами у больных с уремической интоксикацией (гиперфосфатемией, гиперпаратиреозом, увеличением уровня в крови фактора роста фибробластов 23 (FGF-23 – fibroblast growth factor-23), эндотелиальной дисфункцией и др.). Также повышенный уровень окЛПНП в крови коррелировал с ожирением и абдоминальным отложением жира.

На рисунке 1 представлены примеры графического изображения взаимосвязи окЛПНП и ЛП(а), а также ХС-ЛПНП.

а) б)

Рис. 1. Графическое изображение: а) корреляционная взаимосвязь окЛПНП и ЛП(а); б) корреляционная взаимосвязь окЛПНП и ЛПНП

Источник: составлено авторами.

В ходе проведения логит-регрессионного анализа оценивали влияние повышенной концентрации окЛПНП в крови на вероятность выявления сердечно-сосудистых заболеваний и осложнений (табл. 2). Обращает на себя внимание тот факт, что уровень окЛПНП у больных на ГДФ оказался статистически связанным практически со всеми изученными событиями.

Таблица 2

Вероятность выявления комбинированной точки в зависимости от уровня окЛПНП

Примечания: МИ - мозговой инсульт, ЧКВ - чрескожное коронарное вмешательство, ИМ - инфаркт миокарда, ХИБС - хроническая ишемическая болезнь сердца, ХСН - хроническая сердечная недостаточность.

Источник: составлено авторами по результатам данного исследования.

По мере роста концентрации окЛПНП возрастал риск выявления кальцификации аорты и клапанов сердца, периферического (рис. 2) и коронарного атеросклероза и его исходов (рис. 3), комбинированной точки в виде ИМ+МИ+ХСН (рис. 4).

а) б)

Рис. 2. Графики вероятности события: а) вероятность выявления кальцификации аорты и/или клапанов сердца в зависимости от уровня окЛПНП; б) вероятность выявления периферического атеросклероза+МИ в зависимости от уровня окЛПНП

Источник: составлено авторами.

а) б)

Рис. 3. Графики вероятности события: а) вероятность выявления ЧКВ/стентирования в зависимости от уровня окЛПНП; б) вероятность выявления ХИБС+ЧКВ/стенокардия+ОИМ в зависимости от уровня окЛПНП

Источник: составлено авторами.

а) б)

Рис. 4. Графики вероятности события: а) вероятность выявления ИМ+МИ+ХСН в зависимости от уровня окЛПНП; б)вероятность выявления ИМ в зависимости от уровня окЛПН

Источник: составлено авторами.

Следует заметить, что отмечалось статистически значимое влияние уровня окЛПНП на вероятность выявления ИМ вне связи с другими событиями (рис. 4). Это, в свою очередь, указывает на необходимость учета повышенного уровня окЛПНП у больных на ГДФ в качестве возможного фактора риска развития ИМ.

Вероятным выводом из данного факта является то, что окЛПНП обладает статистически значимым негативным влиянием на функционирование сосудистой стенки, как в виде ее атеросклеротического поражения, так и кальцификации у больных на ГДФ. Значимый рост вероятности ИМ происходил при значениях окЛПНП более 150МЕ/л.

Также было показано статистически значимое влияние высокого уровня окЛПНП на вероятность выявления МИ вне ассоциации с другими исходами. Как и в случае с ИМ и комбинированными точками, риск выявления МИ возрастал при уровне окЛПНП более 150МЕ/л.

Для использования полученных данных в реальной клинической практике были разработаны номограммы, позволяющие прогнозировать вероятность сердечно-сосудистых событий в зависимости от уровня окЛПНП в крови (табл. 3).

Таблица 3

Номограммы прогнозирования вероятности выявления сердечно-сосудистых событий в зависимости от уровня окЛПНП в крови

Примечания: МИ - мозговой инсульт, ЧКВ - чрескожное коронарное вмешательство, ХИБС - хроническая ишемическая болезнь сердца, ОИМ - острый инфаркт миокарда, ИМ - инфаркт миокарда, ХСН - хроническая сердечная недостаточность.

Источник: составлено авторами по результатам данного исследования.

Как видно из таблицы 3, при значении окЛПНП 60 МЕ/л риск выявления, например, кальцификации аорты и/или клапанов сердца составляет 18%, тогда как при значении окЛПНП 180 МЕ/л – возрастает существенно до 53%.

Следует заметить, что окЛПНП играют важную роль в формировании атеросклероза. Проведенное исследование не только подтвердило это у больных на ГДФ, но и подчеркнуло важность оценки данного параметра в связи с рядом обстоятельств, способствующих окислению ЛПНП. В частности, при уремической интоксикации явления окислительного стресса значимо усиливаются. Важным является факт взаимосвязи повышенного уровня окЛПНП в крови с вероятностью выявления целого ряда признаков сосудистого поражения, как атеросклеротического генеза, так и вследствие кальцифицирующих процессов в сосудистой стенке на фоне уремии. Значения окЛПНП выше 150 МЕ/л следует рассматривать в качестве фактора риска сердечно-сосудистых осложнений у больных на ГДФ.

Заключение. Полученные данные свидетельствуют о том, что высокий уровень окЛПНП в крови обладает наиболее негативным влиянием на функционирование сосудистой стенки, как в качестве ее атеросклеротического поражения, так и кальцификации у больных на ГДФ. Повышение концентрации окЛПНП происходит у больных в содружестве с расстройствами липидного обмена и формированием дислипидемии IIа типа, ожирением и абдоминальным жироотложением. Уровень окЛПНП можно рассматривать в качестве фактора риска развития сердечно-сосудистых осложнений у больных с ХБП 5Д стадии, находящихся на лечении ГДФ.