Введение
Туберкулез (ТБ) чаще выявляется у социально дезадаптированной части населения, лиц, имеющих вредные привычки, безработных и нередко инфицированных ВИЧ [1]. Показано, что лица мужского пола, пожилого возраста, не состоящие в браке, безработные, употребляющие алкоголь и имеющие низкий образовательный ценз, являлись не приверженными к наблюдению и приему антиретровирусной терапии (АРВТ) [2, 3].
ВИЧ-ассоциированный туберкулез (ВИЧ/ТБ) во время течения новой коронавирусной инфекции COVID-19 был ассоциирован с повышенной вероятностью летального исхода [4]. В исследованиях было показано, что новая коронавирусная инфекция COVID-19 приводит к быстрому снижению уровня Т-лимфоцитов, изначально вызванному ВИЧ-инфекцией, особенно у пациентов без АРВТ, в том числе за счет чрезмерного воспалительного ответа на вирус SARS-CoV-2, и, как следствие, сопровождается снижением антительного ответа против вируса SARS-CoV-2 [5, 6]. Однако в другом исследовании была обнаружена положительная корреляция между снижением уровня CD4-лимфоцитов и сывороточными уровнями интерлейкина-6 и С-реактивного белка, что приводило к уменьшению симптомов новой коронавирусной инфекции COVID-19 [7].
В ранних версиях временных методических рекомендаций по лечению новой коронавирусной инфекции некоторые препараты для проведения АРВТ были включены в схемы лечения новой коронавирусной инфекции COVID-19, однако позже была доказана их неэффективность, и они исключены из списка рекомендованных [8, 9]. Однако в исследованиях показана положительная связь приема АРВТ у ВИЧ-инфицированных пациентов с течением новой коронавирусной инфекции COVID-19 [10, 11, 12]. Также ранее был отмечен благоприятный эффект приема АРВТ при лечении ТБ у пациентов с ВИЧ-инфекцией, особенно при назначении АРВТ пациентам с исходным уровнем CD4-лимфоцитов менее 100 кл/мкд [13, 14]. Выявление медицинских и социальных факторов, ассоциированных с приверженностью к приему АРВТ у пациентов с ВИЧ/ТБ, необходимо для прицельной работы врача с больным с целью повышения комплаентности. Дополнительно оценка ближайшего исхода течения новой коронавирусной инфекции и отдаленного прогноза у лиц с ВИЧ/ТБ после перенесенной коронавирусной инфекции COVID-19 в зависимости от приема АРВТ имеет значение для формирования оптимальной стратегии ведения пациентов.
Цель исследования: выявить медицинские и социальные факторы, влияющие на приверженность к приему антиретровирусной терапии, ближайший и отдаленный прогнозы течения сочетанных инфекций, у пациентов с ВИЧ-ассоциированным туберкулезом и новой коронавирусной инфекцией COVID-19.
Материалы и методы исследования
Проведен ретроспективный анализ 90 историй болезни пациентов в возрасте от 18 до 75 лет с течением ВИЧ/ТБ и с подтвержденной новой коронавирусной инфекцией COVID-19, проходивших лечение в БУЗОО «Клинический противотуберкулезный диспансер № 4» в период 2020–2023 гг. Для оценки отдаленного исхода на май 2024 года были использованы данные электронных амбулаторных карт данных пациентов.
Критерии включения: возраст 18–75 лет, подтвержденная новая коронавирусная инфекция COVID-19, наличие ВИЧ-инфекции, подтвержденный случай активного ТБ органов дыхания и новой коронавирусной инфекции COVID-19, подтвержденной лабораторно в соответствии с клиническими рекомендациями. Критерии невключения: возраст младше 18 и старше 75 лет, снятые с учета по причине выбытия с территории и в исправительно-трудовые учреждения (ИТУ).
Протокол исследования одобрен на заседании локального этического комитета ФГБОУ ВО ОмГМУ Минздрава России, протокол № 11 от 16.09.2022.
Пациенты были разделены на 2 группы в зависимости от приема АРВТ. Группу 1 составили пациенты, принимающие АРВТ (n=28). Группа 2 включала пациентов, не принимающих АРВТ (n=62).
Полученные результаты обработаны с помощью программы IBM SPPS Statistics, версия 26. Для определения нормальности распределения использовали критерий Шапиро–Уилка. Сравнение двух групп по количественному признаку с нормальным распределением осуществляли с помощью критерия Стьюдента (t). Оценку однородности дисперсий проводили с помощью критерия Ливиня. Сравнение двух групп по количественному признаку с распределением, отличным от нормального, осуществляли с помощью критерия Манна–Уитни (U). Для сравнения номинальных показателей использовали таблицы сопряженности с подсчетом показателя Хи-квадрат Пирсона (χ2) либо точного критерия Фишера (F) при наличии в группах менее 5 человек. Критический уровень значимости в данном исследовании принимали при значении менее 0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
Для показателя возраста пациента и возраста выявления ВИЧ-инфекции была проведена проверка нормальности распределения, которая показала, что оба показателя в общей выборке представляют собой нормальное распределение (W=0,984, p=0,349 и W=0,979, p=0,15). Средний возраст пациентов в общей выборке составлял 42,04±0,79 года, средний возраст выявления ВИЧ-инфекции в общей выборке составлял 37,21±0,91 года.
Распределение показателя среднего возраста в группах 1 и 2 является нормальным (W=0,969, p=0,561 и W=0,983, p=0,532 соответственно). Средний возраст в группе принимающих АРВТ составлял 41,17±1,41 года, в группе не принимающих АРВТ – 42,44±0,96 года (t=0,731, p=0,467).
Распределение показателя возраста выявления ВИЧ-инфекции в группах 1 и 2 является нормальным (W=0,96, p=0,34 и W=0,978, p=0,317 соответственно). Средний возраст выявления ВИЧ-инфекции в группе АРВТ (+) был ниже и составлял 34,35±1,66 года, в группе АРВТ (–) – 38,5±1,06 года (t=2,142, p=0,035).
Социальные характеристики пациентов сравниваемых групп представлены в таблице 1. При анализе социальных факторов выявлено, что проживающие в городе пациенты статистически значимо реже принимали АРВТ по сравнению с сельскими жителями (50% и 77,42% соответственно, p=0,009). Также обнаружено, что пациенты, имеющие детей, почти в 2 раза чаще принимали антиретровирусную терапию, в отличие от бездетных пациентов (58,33% и 33,33% соответственно, p=0,043). Остальные факторы, такие как пол, наличие жилья, семейное положение, наличие трудоустройства, инвалидности, пребывание ранее в ИТУ, наличие сожителей и ценз образования, не являлись статистически значимыми факторами, влияющими на прием АРВТ у пациентов с ВИЧ/ТБ (p>0,05).
Таблица 1
Анализ распределения по полу и социальных факторов у пациентов с ВИЧ/ТБ и COVID-19 в зависимости от приема АРВТ
|
Факторы |
Группа 1 АРВТ (+) (n=28, 100%) |
Группа 2 АРВТ (–) (n=62, 100%) |
χ2 |
F, p |
||
|
Значение критерия |
p |
|||||
|
Пол |
М |
21 (75,0%) |
53 (85,48%) |
0,82** |
0,365 |
– |
|
Ж |
7 (25,0%) |
9 (14,52%) |
||||
|
Место жительства |
Город |
14 (50,0%) |
48 (77,42%) |
6,76 |
0,009* |
– |
|
Область |
14 (50,0%) |
14 (22,58%) |
||||
|
Характеристика жилья – наличие |
28 (100%) |
58 (93,55) |
– |
– |
0,306 |
|
|
Семейное положение – в браке |
9 (32,14%) |
15 (24,19%) |
0,283** |
0,595 |
– |
|
|
Трудоустройство – имеется |
3 (10,71%) |
11 (17,74%) |
– |
– |
0,536 |
|
|
Инвалидность – имеется |
7 (25,0%) |
7 (11,29%) |
1,815** |
0,178 |
– |
|
|
Пребывание ранее в ИТУ |
14 (50,0%) |
36 (58,06%) |
0,508 |
0,476 |
– |
|
|
Информация о наличии детей, из них: |
24 (85,71%) |
48 (77,42%) |
– |
– |
– |
|
|
– дети есть |
14 (58,33%) |
16 (33,33%) |
4,11 |
0,043* |
– |
|
|
Информация о сожителях, из них: |
25 (89,29%) |
57 (91,94%) |
– |
– |
– |
|
|
– проживают одни |
5 (20,0%) |
19 (33,33%) |
0,92** |
0,338 |
– |
|
|
– проживают с сожителями |
20 (80,0%) |
38 (66,67%) |
||||
|
Образование
|
Высшее |
1 (3,57%) |
– |
– |
|
0,311 |
|
Среднее специальное |
11 (39,29%) |
17 (27,42%) |
1,27 |
0,26 |
– |
|
|
Среднее |
7 (25,0%) |
22 (35,48%) |
0,55** |
0,458 |
– |
|
|
Неполное среднее |
9 (32,14%) |
21 (33,87%) |
0,01** |
0,936 |
– |
|
|
Начальное |
– |
2 (3,23%) |
– |
– |
1,0 |
|
* – значение критерия соответствует условию p<0,05.
** – с поправкой Йейтса
Наличие зависимостей от психоактивных веществ в целом, в том числе отдельно прием наркотических средств в анамнезе, злоупотребление алкоголем и курение не были ассоциированы с приемом АРВТ (p>0,05) (табл. 2).
Таблица 2
Наличие зависимостей от ПАВ у пациентов с ВИЧ/ТБ и COVID-19 в зависимости от приема АРВТ
|
Факторы |
Группа 1 АРВТ (+) (n=28, 100%) |
Группа 2 АРВТ (–) (n=62, 100%) |
χ2 |
F, p |
|
|
Значение критерия |
p |
||||
|
Наличие зависимостей от ПАВ, всего |
28 (100%) |
58 (93,55%) |
– |
– |
0,306 |
|
Наркомания |
20 (71,43%) |
35 (56,45%) |
1,245** |
0,265 |
– |
|
Злоупотребление алкоголем |
27 (96,43%) |
56 (90,32%) |
– |
– |
0,428 |
|
Курение |
20 (71,43%) |
51 (82,26%) |
0,786** |
0,375 |
– |
** – с поправкой Йейтса
При анализе медицинских факторов не обнаружено статистически значимой связи между приемом АРВТ и наличием хронического вирусного гепатита С, сочетания гепатитов В+С и наличием гемотрансфузий в анамнезе (p>0,05) (табл. 3).
Таблица 3
Наличие медицинских факторов у пациентов с ВИЧ/ТБ и COVID-19 в зависимости от приема АРВТ
|
Факторы |
Группа 1 АРВТ (+) (n=28, 100%) |
Группа 2 АРВТ (–) (n=62, 100%) |
χ2 |
F, p |
|
|
Значение критерия |
p |
||||
|
ХГС |
22 (78,57%) |
41 (66,13%) |
0,891** |
0,345 |
– |
|
Гепатиты В+С |
2 (7,14%) |
6 (9,68%) |
– |
– |
1,0 |
|
Информация о гемотрансфузиях ранее: |
27 (96,43%) |
57 (91,94%) |
– |
– |
– |
|
– гемотрансфузии были |
2 (7,41%) |
4 (7,02%) |
– |
– |
1,0 |
** – с поправкой Йейтса
Форма ТБ не влияла на приверженность пациента к применению АРВТ (p>0,05) (табл.4).
Таблица 4
Клинические формы ТБ у пациентов с ВИЧ-инфекцией и COVID-19 в зависимости от приема АРВТ
|
Форма ТБ |
Группа 1 АРВТ (+) (n=28, 100%) |
Группа 2 АРВТ (–) (n=62, 100%) |
χ2 |
F, p |
|
|
Значение |
p |
||||
|
ТВГЛУ |
2 (7,14%) |
2 (3,23%) |
– |
– |
0,586 |
|
Диссеминированный |
9 (32,14%) |
27 (43,55%) |
0,62** |
0,43 |
– |
|
Милиарный |
– |
1 (1,61%) |
– |
– |
1,0 |
|
Очаговый |
– |
1 (1,61%) |
– |
– |
1,0 |
|
Инфильтративный |
16 (57,14%) |
25 (40,32%) |
2,2 |
0,138 |
– |
|
ФКТ |
1 (3,57%) |
5 (8,06%) |
– |
– |
0,661 |
|
Цирротический |
– |
1 (1,61%) |
– |
– |
1,0 |
** – с поправкой Йейтса
Распространенность туберкулезного процесса (односторонний или двусторонний) и наличие деструктивных изменений статистически значимо не различались в сравниваемых группах (p>0,05) (табл. 5).
Таблица 5
Характеристика туберкулезного процесса по локализации и наличию деструкции легочной ткани у пациентов с ВИЧ/ТБ и COVID-19 в зависимости от приема АРВТ
|
Факторы |
Группа 1 АРВТ (+) (n=28, 100%) |
Группа 2 АРВТ (–) (n=62, 100%) |
χ2 |
F, p |
|
|
Значение критерия |
p |
||||
|
Распространенность и локализация ТБ |
|||||
|
Двусторонний |
22 (78,57%) |
52 (83,87%) |
0,1** |
0,756 |
– |
|
Односторонний, из них: |
6 (21,43%) |
10 (16,13%) |
|||
|
– левосторонний |
3 (50,0%) |
4 (40,0%) |
– |
– |
1,0 |
|
– правосторонний |
3 (50,0%) |
6 (60,0%) |
|||
|
Деструктивные изменения |
14 (50,0%) |
23 (37,1%) |
1,33 |
0,249 |
– |
** – с поправкой Йейтса.
Проведен анализ микробиологических характеристик ВИЧ/ТБ в сравниваемых группах (табл. 6). Обнаружена более частая встречаемость положительных результатов посева мокроты на плотные питательные среды у пациентов без АРВТ (p=0,025). Бактериовыделение, диагностируемое любым методом, результаты микроскопии мокроты с окраской по Цилю–Нильсену, мокроты на ДНК МБТ методом ПЦР, посева мокроты методом BACTEC, наличие лекарственной устойчивости (ЛУ) и ее характеристики не имели статистических различий в сравниваемых группах (p>0,05).
Таблица 6
Микробиологические характеристики ТБ у пациентов с ВИЧ-инфекцией и COVID-19 в зависимости от приема АРВТ
|
Факторы |
Группа 1 АРВТ (+) (n=28, 100%) |
Группа 2 АРВТ (–) (n=62, 100%) |
χ2 |
F, p |
|
|
Значение критерия |
p |
||||
|
Бактериовыделение любым методом |
17 (60,71%) |
48 (77,42%) |
2,683 |
0,101 |
– |
|
КУМ обнаружены при микроскопии мокроты с окраской по Цилю–Нильсену, из них: |
8 (28,57%) |
32 (51,61%) |
3,267** |
0,071 |
– |
|
– 4–9 на 100 п/з |
3 (10,71%) |
7 (11,29%) |
– |
– |
0,388 |
|
– 10–99 на 100 п/з |
2 (7,14%) |
12 (19,35%) |
– |
– |
0,689 |
|
– 1–10 на 10 п/з |
1 (3,57%) |
6 (9,68%) |
– |
– |
1,0 |
|
– более 10 на п/з |
2 (7,14%) |
7 (11,29%) |
– |
– |
1,0 |
|
ДНК МБТ в мокроте методом ПЦР, выполнено, из них: |
9 (32,14%) |
44 (71,0%) |
– |
– |
– |
|
– положительно |
6 (66,67%) |
33 (75,0%) |
0,01** |
0,919 |
– |
|
Анализ мокроты посредством BACTEC, выполнено, из них: |
6 (21,43%) |
28 (45,16%) |
– |
– |
– |
|
– положительно |
5 (83,33%) |
17 (60,71%) |
– |
– |
0,389 |
|
Посев мокроты на плотные питательные среды положительный, из них: |
13 (46,43%) |
44 (71,0%) |
5,002 |
0,025* |
– |
|
– скудное бактериовыделение |
5 (38,46%) |
9 (20,46%) |
0,92** |
0,338 |
– |
|
– умеренное бактериовыделение |
3 (23,08%) |
16 (36,36%) |
– |
– |
0,51 |
|
– массивное бактериовыделение |
5 (38,46%) |
19 (43,18%) |
0,00** |
0,987 |
– |
|
Наличие ЛУ МБТ, из них: |
11 (39,29%) |
33 (53,23%) |
– |
– |
0,489 |
|
– моно |
3 (27,27%) |
5 (15,15%) |
– |
– |
0,391 |
|
– МЛУ |
3 (27,27%) |
8 (24,24%) |
– |
– |
1,0 |
|
– Пре-ШЛУ |
5 (45,45%) |
19 (57,58%) |
0,12** |
0,727 |
– |
|
– ШЛУ |
– |
1 (3,03%) |
– |
– |
1,0 |
* – значение критерия соответствует условию p<0,05.
** – с поправкой Йейтса.
Иммунологические параметры пациентов сравниваемых групп представлены в таблице 7. При проверке нормальности показателей CD3, CD4, CD8, иммунорегуляторного индекса (ИРИ) и вирусной нагрузки обнаружено, что распределение в группах 1 и 2 является отличным от нормального (p<0,05), поэтому для сравнения данных показателей в группах были использованы непараметрические методы статистики. У пациентов с ВИЧ/ТБ, получавших АРВТ, оказались статистически значимо выше количество CD3 – в 1,6 раза, CD4 – в 3 раза, CD8 – в 1,5 раза, ИРИ – в 2 раза, при этом показатель вирусной нагрузки у них был статистически значимо ниже, чем у пациентов с ВИЧ/ТБ, не получавших АРВТ (p<0,05).
Таблица 7
Показатели, характеризующие иммунный статус у пациентов с ВИЧ/ТБ и COVID-19 в зависимости от приема АРВТ
|
Показатели |
Группа 1 АРВТ (+) (n=28, 100%) |
Группа 2 АРВТ (–) (n=62, 100%) |
Критерий Манна–Уитни (U) |
р |
||
|
Медиана |
Минимум – максимум |
Медиана |
Минимум – максимум |
|||
|
CD3, кл/мкл |
1139,0 |
432,0-3757,0 |
707,0 |
61,0-2925,0 |
261,0 |
0,001* |
|
CD4, кл/мкл |
208,5 |
20,0–1865,0 |
70,0 |
3,0–444,0 |
253,5 |
0,0001* |
|
CD8, кл/мкл |
898,0 |
263,0–2843,0 |
574,0 |
58,0–2415,0 |
317,0 |
0,013* |
|
ИРИ |
0,34 |
0,02–-1,04 |
0,17 |
0,02–0,63 |
333,5 |
0,03* |
|
Вирусная нагрузка, копий РНК ВИЧ на 1 мл |
395,0 |
0–2300000,0 |
1250000,0 |
0–86000000,0 |
912,0 |
0,0001* |
· – значение критерия соответствует условию p<0,05.
При оценке ближайшего исхода течения новой коронавирусной инфекции COVID-19 выявлено, что пациенты, принимающие АРВТ, имели лучшие исходы с меньшим количеством летальных – 82,14% и 54,84% соответственно (p=0,024) (табл. 8).
Таблица 8
Ближайший исход течения новой коронавирусной инфекции у пациентов с ВИЧ-ассоциированным ТБ и COVID-19 в зависимости от приема АРВТ
|
Исход течения COVID-19 |
Группа 1 АРВТ (+) (n=28, 100%) |
Группа 2 АРВТ (–) (n=62, 100%) |
χ2 |
F, p |
|
|
Значение критерия |
p |
||||
|
Выписаны |
23 (82,14%) |
34 (54,84%) |
5,07** |
0,024* |
– |
|
Умерли |
5 (17,86%) |
28 (45,16%) |
|||
* – значение критерия соответствует условию p<0,05.
** – с поправкой Йейтса.
Для выявления связи отдаленного прогноза у больных ВИЧ/ТБ, перенесших новую коронавирусную инфекцию, с приемом АРВТ исключены из исследования пациенты, снятые с учета на май 2024 года по причине выбытия из территории (n=5) и попавшие в ИТУ (n=2). Оставшиеся пациенты (n=50) в зависимости от приема АРВТ были разделены на 2 группы: 1.1 – принимающие АРВТ пациенты, перенесшие ранее новую коронавирусную инфекцию COVID-19 (n=21); 1.2 – не принимающие АРВТ пациенты, перенесшие ранее новую коронавирусную инфекцию COVID-19 (n=29). При сравнении показателей различий по отдаленному исходу после перенесенной новой коронавирусной инфекции COVID-19 в группах по приему АРВТ не выявлено (p>0,05) (табл. 9).
Таблица 9
Отдаленный исход течения по ТБ после перенесенной новой коронавирусной инфекции COVID-19 у пациентов с ТБ в зависимости от приема АРВТ
|
Отдаленный исход |
Группа 1.1 АРВТ (+) (n=21, 100%) |
Группа 2.1 АРВТ (–) (n=29, 100%) |
χ2 |
F, p |
|
|
Значение критерия |
p |
||||
|
Благоприятный |
10 (47,62%) |
9 (31,03%) |
0,81** |
0,37 |
– |
|
Умерли |
6 (28,57%) |
15 (51,73%) |
1,81** |
0,178 |
– |
|
Прогрессирование и рецидив |
5 (23,81%) |
5 (17,24%) |
0,05** |
0,83 |
– |
** – с поправкой Йейтса.
Обсуждение результатов исследования
В исследовании выявлены факторы, ассоциированные с наличием или отсутствием антиретровирусной терапии у пациентов с сочетанием ТБ и ВИЧ-инфекции на фоне течения новой коронавирусной инфекции COVID-19.
Среди гендерно-социальных факторов обращает на себя внимание тот факт, что меньший возраст выявления ВИЧ-инфекции у пациентов был ассоциирован с большей приверженностью к приему АРВТ. Также выявлено, что сельские жители статистически значимо чаще принимали АРВТ, в отличие от городских жителей, что находит подтверждение в ранее опубликованном исследовании [15]. Пациенты, имеющие детей, чаще принимали АРВТ, что может говорить о большей социальной ответственности.
Наличие зависимости от психоактивных веществ, оцененные медицинские факторы не оказывали влияния на приверженность к приему АРВТ.
Форма ВИЧ/ТБ, распространенность и наличие деструктивных изменений в исследовании не были связаны с приемом АРВТ. Микробиологические характеристики ВИЧ/ТБ были связаны с приемом АРВТ: пациенты без АРВТ в 1,5 раза чаще являлись бактериовыделителями по результатам посева мокроты на плотные питательные среды в сравнении с пациентами, принимающими АРВТ.
Прием АРВТ также увеличивал вероятность благоприятного исхода течения новой коронавирусной инфекции COVID-19 на фоне ВИЧ/ТБ. Данные результаты находят подтверждение в работе других авторов, где проводилось исследование среди ВИЧ-инфицированных пациентов, перенесших новую коронавирусную инфекцию COVID-19 [10]. Однако прием АРВТ в данном исследовании не оказывал влияния на отдаленный прогноз течения ВИЧ/ТБ.
Заключение
Обнаружены следующие факторы, при которых пациенты с ВИЧ/ТБ реже принимали АРВТ: более старший возраст выявления ВИЧ-инфекции, проживание в городе, отсутствие детей, наличие бактериовыделения, определяемого бактериологическими методами. Отсутствие АРВТ на момент течения новой коронавирусной инфекции COVID-19 у пациентов с ВИЧ/ТБ было ассоциировано с большей вероятностью неблагоприятного исхода. Прием АРВТ не повлиял на отдаленный прогноз по ВИЧ/ТБ. Выделенные факторы, ассоциированные с отсутствием приема АРВТ, и потенциальные последствия позволят персонифицированно подходить к тактике ведения пациента с ВИЧ/ТБ, в том числе после перенесенной новой коронавирусной инфекции COVID-19.
Финансирование. Исследование выполнялось авторами за собственные средства.
Конфликт интересов. Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.
Библиографическая ссылка
Кухлов В.В., Кухлова Д.О., Мордык А.В., Федорук И.В. ОПРЕДЕЛЕНИЕ СОЦИАЛЬНЫХ И КЛИНИЧЕСКИХ ФАКТОРОВ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИХ ПРИВЕРЖЕННОСТЬ К АНТИРЕТРОВИРУСНОЙ ТЕРАПИИ, БЛИЖАЙШИЙ И ОТДЕЛЕННЫЙ ПРОГНОЗ ПРИ ВИЧ-АССОЦИИРОВАННОМ ТУБЕРКУЛЕЗЕ И НОВОЙ КОРОНАВИРУСНОЙ ИНФЕКЦИИ COVID-19 // Современные проблемы науки и образования. 2025. № 2. ;URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=34040 (дата обращения: 25.06.2025).
DOI: https://doi.org/10.17513/spno.34040