Сетевое издание

Современные проблемы науки и образования

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,039

Введение

Ацетилсалициловая кислота (АСК), широко применяемая в мире с XIX века, долгое время считалась универсальным лекарством. В ХХ веке было установлено, что ее противовоспалительное действие обусловлено результатом ингибирования циклооксигеназы – фермента, участвующего в синтезе простагландинов. Впоследствии АСК доказала свою ценность в качестве средства вторичной профилактики, то есть для предотвращения повторного возникновения сердечно-сосудистых событий у пациентов, перенесших ранее инфаркт миокарда или инсульт.

АСК занимает ведущее положение среди антиагрегантов, применяемых в клинической практике для предупреждения и терапии патологий сердечно-сосудистой системы, таких как ишемическая болезнь сердца (ИБС) и ишемический инсульт. Ее механизм действия основан на ингибировании фермента циклооксигеназы (ЦОГ), что приводит к снижению синтеза тромбоксана А2 – агрегационного агента, способствующего тромбообразованию.

Несмотря на эффективность АСК в предотвращении тромбозов при ИБС, у значительной части пациентов наблюдается резистентность к препарату, проявляющаяся в недостаточном ответе тромбоцитов на АСК. Это приводит к риску развития острого инфаркта миокарда, тромбозов коронарных стентов и шунтов, несмотря на прием препарата [1].

Механизмы резистентности к АСК при ИБС остаются не до конца изученными. Отсутствие единой методики определения аспиринорезистентности (АР) затрудняет проведение сравнительных исследований и обусловливает широкий разброс данных о распространенности явления – от 8 до 45% [2]. По данным H. Khan и соавторов, до 60% пациентов не демонстрируют ожидаемого терапевтического эффекта [3]. Исследования H. Khan и соавторов однозначно указывают на значительное увеличение риска развития неблагоприятных сердечно-сосудистых событий у пациентов с резистентностью к АСК по сравнению с пациентами, демонстрирующими чувствительность к этому лекарственному средству [4]. Повышение риска может достигать тройного значения. Данные согласуются с результатами других исследований, показывающих рост вероятности возникновения инфаркта миокарда, острого коронарного синдрома и смертности у пациентов с резистентностью к АСК [5].

Цель исследования. Определить ключевые механизмы, лежащие в основе аспиринорезистентности, выявить ее клинические и фармакологические аспекты, а также обосновать значимость персонализированного подхода в антиагрегантной терапии для повышения ее эффективности и снижения риска сердечно-сосудистых осложнений.

Материалы и методы исследования

При подготовке литературного обзора авторы руководствовались современными принципами подготовки обзоров [6]. В основе обзора лежат результаты анализа научной литературы, опубликованной в отечественных и зарубежных изданиях преимущественно за последние 23 года. Поиск проводился в электронных базах данных PubMed, Scopus, eLibrary.ru с использованием ключевых слов: «аспиринорезистентность», «синдром отмены аспирина», «ишемическая болезнь сердца», «ишемический инсульт», «АСК», «антиагрегантная терапия». Для обзора были проанализированы 60 источников, их которых в научную работу были включены 29 оригинальных исследований, обзоров, метаанализов и клинических руководств, посвященных изучению АР, ее клинических проявлений и влияния на эффективность аспирина в профилактике сердечно-сосудистых заболеваний.

Результаты исследования и их обсуждение

АСК применяют как первичное средство в борьбе с сердечно-сосудистыми проблемами, чтобы уменьшить вероятность развития инфаркта миокарда и инсульта у людей, имеющих повышенный риск таких состояний. Рекомендации по ее применению основаны на данных клинических исследований, показывающих, что низкие дозы АСК уменьшают агрегацию тромбоцитов и, соответственно, вероятность тромбообразования. Однако использование АСК должно быть обосновано, поскольку она может увеличивать риск желудочно-кишечных кровотечений. Данные по профилактическому использованию АСК представлены на рисунке 1 [7].

Рис. 1. АСК в первичной сердечно-сосудистой профилактике: современные данные и рекомендации. Составлено авторами по [7]

Аспириновая резистентность подразделяется на лабораторную и клиническую.

В контексте лабораторных исследований феномен резистентности к аспирину проявляется в отсутствии ингибирования синтеза тромбоксана А2 в тромбоцитах. Следствием данного феномена представляется неэффективность аспирина в тестах, направленных на оценку функциональной активности тромбоцитов (например, агрегацию). Она может быть обусловлена различными механизмами [8].

Фармакокинетическая резистентность проявляется в том, что, несмотря на то, что АСК в условиях in vitro полностью ингибирует агрегацию тромбоцитов и подавляет синтез тромбоксана, при пероральном введении ее действие оказывается недостаточным для полного блокирования образования тромбоксана. Фармакодинамическая резистентность указывает на то, что АСК не обладает способностью эффективно блокировать как агрегацию тромбоцитов, так и синтез тромбоксана ни в условиях in vitro, ни в процессе перорального приема. Существует явление псевдорезистентности, при котором АСК не демонстрирует способности к подавлению агрегации тромбоцитов в условиях лабораторного эксперимента, в то время как синтез тромбоксана оказывается полностью блокированным.

Клиническая резистентность же выражается в неспособности аспирина предотвращать клинические атеротромбоэмболические ишемические события у пациентов, принимающих АСК. Более точным термином для описания последнего явления является «неэффективность лечения аспирином», поскольку оно может быть обусловлено не только резистентностью к аспирину, но и другими факторами [9].

Существует ряд факторов, которые вносят определенный вклад в развитие АР. В частности, это могут быть генетические факторы. Полиморфизмы генов, кодирующих ЦОГ и другие молекулы, участвующие в гемостазе, оказывают влияние на реакцию организма на АСК. Например, полиморфизм в гене ЦОГ-1 и в гене гликопротеина GP IIb/IIIa может привести к снижению чувствительности к аспирину [10, 11]. Значение имеют и патофизиологические состояния – хронические воспалительные заболевания, включая диабет и ожирение, меняют функциональное состояние тромбоцитов, повышая их реактивность [12, 13]. Играют роль также лекарственные взаимодействия: некоторые препараты снижают эффективность аспирина, например нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), которые также ингибируют ЦОГ [14]. Люди, страдающие от избыточного количества тромбоцитов в крови, могут столкнуться со снижением эффективности препаратов, таких как АСК [15].

Анализ предрасполагающих факторов и частоты возникновения АР выявляет значительные различия между отдельными исследованиями. Это указывает на то, что данные показатели подвержены влиянию множества переменных, что объясняет их изменчивость и непостоянство в разных исследовательских работах.

В исследовании S. Ghorbani-Shirkouhi и соавторов была предпринята попытка определить уровень распространенности АР и сопутствующих факторов в группе пациентов, которые принимали АСК с целью первичной профилактики сосудистых расстройств [16]. Средний возраст испытуемых составил 62±11,75 года (39–90 лет), из них 41% мужчин, 51% женщин. В исследование были включены участники, не имеющие ранее зарегистрированных сосудистых заболеваний и ежедневно применяющие перорально в дозе 80 мг аспирина в течение как минимум одного месяца. Оценка аспиринорезистентности проводилась по уровню тромбоксана B2 в моче. По результатам исследования распространенность АР составила 9,8%. Несмотря на стандартную дозу аспирина для первичной профилактики ССЗ, у части пациентов была обнаружена резистентность к препарату, связанная с возрастом и географическим регионом.

Прерывание приема антитромбоцитарных препаратов, таких как АСК, без постепенного снижения дозы может спровоцировать так называемый рикошетный эффект, который характеризуется увеличением активности тромбообразования. Прекращение приема АСК приводит к восстановлению функции тромбоцитов, избыточному синтезу тромбоксана А2 и снижению фибринолитической активности. «Рикошетный синдром» повышает риск острого коронарного синдрома, нарушений мозгового кровообращения и сверхпоздних тромбозов стентов [17]. Независимые исследования G.G.L. Biondi-Zoccai и соавторов, направленные на выявление связи с прекращением приема аспирина или несоблюдением режима приема аспирина среди 50 279 пациентов с риском развития ишемической болезни сердца, показали 3-кратное увеличение риска сердечно-сосудистых осложнений после отмены АСК. У пациентов со стентами риск возрастал еще значительнее. В среднем нежелательные события развивались в течение 10–12 дней после прекращения приема АСК [18].

После отмены АСК восстановление синтеза тромбоксана A2 (TXA2) происходит быстрее, чем предсказывает скорость обновления тромбоцитов. Это объясняется тем, что степень подавления активности циклооксигеназы-1 (ЦОГ-1) в тромбоцитах, измеряемая по выработке тромбоксана B2 (TXB2) в крови, нелинейно связана с ингибированием синтеза TXA2. Для полного подавления функции тромбоцитов, зависящей от TXA2, требуется ингибирование ЦОГ-1 более чем на 97%. Даже незначительное восстановление активности ЦОГ-1, которое может наблюдаться уже через 23 дня после отмены аспирина, может восстановить агрегационную функцию тромбоцитов. Это имеет особую значимость для определения времени отмены аспирина перед операцией, чтобы избежать риска тромбоза, что отображается в исследовании C. Patrono [19].

Ишемический инсульт – одна из основных причин инвалидности и смертности во всем мире. Исследования M. Paciaroni и соавторов по изучению действия клопидогрела и аспирина при вторичной профилактике у пациентов с недавним ишемическим инсультом в течение 12 месяцев показывают, что АСК может снижать риск повторного инсульта [20]. Терапия АСК оказывает существенное влияние на снижение сердечно-сосудистых рисков. Она связана с сокращением случаев нелетального инфаркта миокарда на 34%, нелетального инсульта на 25% и общей смертности на 18% [21]. Однако у пациентов с АР эти эффекты могут быть значительно снижены. Исследования N. Zhang и соавторов подтверждают данный результат [22]. Аналогичные результаты были получены в других исследованиях, где АР в острой фазе связывали с ранними рентгенологическими признаками, такими как новые ишемические повреждения [23]. Исследования [24] и [25] свидетельствуют о повышенном риске сердечно-сосудистых событий у пациентов с АР по сравнению с пациентами, чувствительными к аспирину. Исследование G. Krasopoulos показало, что люди, страдающие артериальной гипертензией, сталкиваются с более высокой вероятностью возникновения тяжелых сердечно-сосудистых расстройств в будущем [26]. В публикации, которую представили Y. Jing и соавторы, содержится подтверждение гипотезы о том, что артериальная гипертензия может служить фактором риска повышения смертности среди пациентов, переживших ишемический инсульт [27]. Исследование авторов Е. Личкова и соавторов продемонстрировало, что резистентность к АСК чаще встречается у лиц мужского пола пожилого возраста с сердечно-сосудистыми заболеваниями. Пациенты с АР к АСК также имеют повышенный риск повторного инсульта по сравнению с пациентами, чувствительными к препарату [28].

Факторы риска ИБС оказывают влияние на клетки крови, в частности на тромбоциты, вызывая их апоптоз и кальцификацию. Эти процессы способствуют развитию резистентности к антитромбоцитарным препаратам. Определение функции тромбоцитов является важным методом оценки клинического прогноза пациентов с АР. В исследовании Y.H. Kyyak и соавторов было изучено влияние факторов риска ИБС на ультраструктурные изменения тромбоцитов у пациентов с острым коронарным синдромом (ОКС) для выявления причин резистентности к антитромбоцитарным препаратам. Были выявлены значительные различия в ультраструктуре тромбоцитов у пациентов с ОКС по сравнению с контрольной группой. У пациентов с ОКС преобладали активированные тромбоциты с признаками агрегации, вакуолизации и микроклазматоза псевдоподий. Наблюдались тромбоциты с признаками кальцификации и апоптоза. Изменения в ультраструктуре тромбоцитов могут быть одной из важных причин резистентности к АСК [29].

Заключение. Активация тромбоцитов и регуляция коагуляции имеют ключевое значение в патогенезе атеросклеротических тромбозов, представляя собой значительную угрозу для сердечно-сосудистого здоровья. АСК, известный антитромбоцитарный агент, широко применяется в целях вторичной профилактики тромбозов. Однако реакция на АСК варьирует среди пациентов, что приводит к явлению аспириновой резистентности. Несмотря на то что предпринимались попытки вычислить распространенность аспиринорезистентности в группе пациентов, принимающих ацетилсалициловую кислоту, требуются дальнейшие исследования с большими выборками и ранжированием групп пациентов по возрастам, сопутствующим патологиям и принимаемым препаратам. В продолжение обсуждения – статистически значимой связи между аспиринорезистентностью и конкретным сопутствующим лекарственным препаратом не было выявлено. Однако на данный момент исследователи сходятся во мнении, что риск повторных сердечно-сосудистых катастроф выше у пациентов с инфарктом миокарда или ишемическим инсультом, не принимающих данный препарат в целях их вторичной профилактики. Также выявлено, что неполное подавление активности тромбоцитов при использовании АСК служит фактором риска для развития неблагоприятных сердечно-сосудистых исходов. Понимание механизмов АР и разработка стратегий ее преодоления являются актуальными задачами современной медицины.