Сетевое издание

Современные проблемы науки и образования

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

Введение. Венозная тромбоэмболия (ВТЭ) является одним из наиболее фатальных патологических состояний и характеризуется сочетанием тромбоза глубоких вен (ТГВ) и непосредственно тромбоэмболии легочной артерии (ТЭЛА) [1]. По последним данным, заболеваемость ВТЭ в мире составляет в среднем от 100 до 200 случаев на 100 000 человек [2], однако в действительности данный показатель может значительно увеличиваться при учете случаев острой ТЭЛА, являющейся манифестацией бессимптомного венозного тромбоза. Основные факторы риска развития ВТЭ включают госпитализацию для хирургического вмешательства, онкологические заболевания, неврологическое заболевание с парезом конечностей, травму, тромбоз поверхностных вен, а у женщин – беременность и послеродовой период, прием оральных контрацептивов и гормонотерапию [3]. Ввиду высоких показателей заболеваемости и летальности, а также значительных затрат в здравоохранении и высокой частоты рецидивов (частота повторной госпитализации по поводу ВТЭ достигает 19%) [4] ВТЭ продолжает оставаться одной из главных проблем современной медицины. Хотя были идентифицированы независимые факторы риска возникновения ВТЭ, предикторы рецидива и доступная эффективная первичная и вторичная профилактика, частота встречаемости ВТЭ остается на прежнем уровне, а в отдельных регионах продолжает неуклонно расти [2]. Поскольку симптомы маскируются и проявляются на фоне других заболеваний, отличить ВТЭ от более благоприятного состояния на основе только клинической оценки является сложной задачей [5]. В настоящее время не доступно ни одного маркера в крови, который мог бы с большой вероятностью прогнозировать диагноз ВТЭ.

Цель исследования: изучить имеющуюся на данный момент научную литературу, касающуюся современных прогностических маркеров венозной тромбоэмболии, и сделать вывод о степени их изученности и эффективности, поскольку в настоящее время не существует маркера в крови, с помощью которого было бы возможно предсказать развитие венозной тромбоэмболии у пациента.

Материалы и методы исследования

Авторами проведен анализ актуальной информации о прогностическом потенциале D-димера, микрочастиц, С-реактивного белка, фактора VIII, растворимого Р-селектина, ингибитора активации плазминогена 1-го типа, фактора фон Виллебранда в базах данных PubMed, Google Scholar, UpToDate, MedScape. Два независимых эксперта выполняли всесторонний поиск литературы с 01.2024 по 06.2024. Критерии включения статей: исследования по данной проблематике, опубликованные в период с 1991 по 2023 годы. В рамках данного исследования были проанализированы 521 научная работа, в итоговый список литературы вошли 53 научные работы. Ключевые слова для поиска работ по данной проблематике: «венозная тромбоэмболия»; «тромбоз глубоких вен»; «тромбоэмболия легочной артерии»; «прогностические маркеры венозной тромбоэмболии»; «Д-димер»; «P-селектин»; «С-реактивный белок»; «фактор VIII»; «микрочастицы»; «фактор фон Вилебранда»; PAI-1; venous thromboembolism; deep vein thrombosis; pulmonary embolism; prognostic markers of venous thromboembolism; D-Dimer; P-selectin; C-reactive protein; Factor VIII; microparticles; Von Willebrand factor. При написании данного обзора авторы руководствовались принципами подготовки современных обзоров путем цитирования статей по данной проблематике по протоколу PRISMA [6].

Результаты исследования и их обсуждение

D-димер. Одним из самых простых и чувствительных маркеров, используемых для верификации или исключения диагноза ВТЭ, служит уровень D-димера. D-димеры являются продуктами деградации фибрина, что позволяет выявлять их в организме преимущественно при наличии очага тромбообразования, однако уровень данного маркера может увеличиваться у пожилых людей и при некоторых онкологических, ревматологических и нефрологических заболеваниях [7]. Хотя диагностическая роль уровня D-димеров сейчас не вызывает сомнений, однако имеется очень мало данных об использовании данного маркера для прогнозирования риска развития ВТЭ [7, 8]. В последнее десятилетие было проведено несколько крупных исследований [9–11], оценивающих прогностические факторы возникновения ВТЭ у пациентов с ишемическим инсультом, в результате которых было выявлено, что относительный риск развития тромботических осложнений при повышенном уровне D-димера составляет от 1,1 до 3,5. В метаанализе, проведенном Liu Yandong et. al., была произведена оценка факторов риска ВТЭ и неблагоприятного прогноза у 4382 госпитализированных пациентов с COVID-19 и установлено, что повышение уровня D-димера >1,0 мкг/мл было связано с более высоким риском развития ВТЭ, а также с повышением вероятности развития летального исхода (p<0,05) [12]. В дополнение к этому следует отметить прогностическую значимость уровня D-димера в пределах референсных значений. По данным Patel Parth et al., у пациентов с отрицательными результатами анализа на уровень D-димера и низким уровнем предтестовой вероятности риск ВТЭ при 3-месячном наблюдении составил 0,37% (4/1094; 95% ДИ: 0,007–0,72 ОР) [13]. На основании данных, полученных в исследовании MESA, уровень D-димера показал сильную связь с риском ВТЭ, до достижения сывороточного уровня примерно 1 мкг/мл отмечалось резкое возрастание ОР, с дальнейшей более плавной тенденцией к росту [14]. Однако было выявлено, что чувствительность данного маркера существенно ниже у лиц в возрасте менее 60 лет, особенно у лиц женского пола с идиопатической эмболией. Авторами было рекомендовано использование более низкого фиксированного порога для D-димера (0,25 мг/л FEU – fibrinogen equivalent units) у пациентов моложе 60 лет, что привело к улучшению чувствительности как к проксимальному (очаг тромбообразования анатомически расположен в подколенной вене и выше), так и к изолированному дистальному (очаг тромбообразования расположен в венах голени) ТГВ при более низкой специфичности [15].

С-реактивный белок. В последнее десятилетие появляется все больше данных о возможности использования С-реактивного белка (СРБ) как предиктора ВТЭ и непосредственно ТЭЛА. С-реактивный белок является реагентом острой фазы и широко используется в клинической практике в качестве маркера инфекции и/или воспаления, поскольку его синтез быстро и резко (до 10000 раз) увеличивается после повреждения ткани или при развитии инфекционного процесса. СРБ вырабатывается в виде гомопентамерного белка, называемого нативным СРБ (нСРБ), который может необратимо диссоциировать в очагах воспаления и инфекции на пять отдельных мономеров, называемых мономерным СРБ (мСРБ) [16]. До недавнего времени считалось, что в формировании тромбозов основную роль играет триада факторов, описанных еще Вирховым: нарушение реологии крови, повреждение сосудистой стенки и замедление кровотока, однако в ходе последних исследований была доказана роль иммунного компонента и выделено новое понятие – «иммунотромбоз» [17]. Исходя из этих данных, становятся очевидными роль С-реактивного белка в патогенезе ВТЭ и его возможная роль как раннего предиктора. Метаанализ 9 популяционных исследований с участием 81 625 участников, проведенный S.K. Kunutsor и соавторами, показал, что скорректированная оценка риска ВТЭ составила 1,14 (95% ДИ 1,08–1,19) на стандартное отклонение (SD) повышения исходного уровня СРБ [18]. В исследование ARIC, в котором приняли участие более 10 000 участников с 8-летним периодом наблюдения, было обнаружено, что более высокий исходный уровень высокочувствительного С-реактивного белка связан с повышенным риском ВТЭ. Однако в ряде более ранних исследований (LITE, LETS study, Tromso study) данная корреляция не была обнаружена, что объясняется различием в длительности исследований, используемых тест-системах, различиями в исследуемых популяциях. Учитывая противоречивые данные и умеренную связь между уровнем С-реактивного белка и риском ВТЭ, на данный момент невозможно сказать о значимой предикторной роли С-реактивного белка. Кроме того, ни в одном из приведенных исследований не проводилась оценка уровней изоформ СРБ, что требует дополнительного исследования [19].

Фактор VIII. Фактор свертывания VIII (FVIII, антигемофильный глобулин) – это незаменимый гликопротеин плазмы, участвующий в каскаде плазменного гемостаза. FVIII синтезируется в синусоидальных клетках печени, при попадании в кровь образует комплекс с фактором фон Виллебранда, совместно с которым переходит в активную форму и действует как кофактор для фактора IX, многократно ускоряя его активацию. Кроме того, активированный FVIII повышает каталитическую эффективность активированного фактора IX в реакции активации фактора X. В дополнение к этому, высокие уровни FVIII могут увеличивать риск тромбообразования за счет снижения чувствительности к активированному протеину С, обладающему мощным антикоагулянтным эффектом [20]. В нескольких исследованиях последних лет отмечалась количественная взаимосвязь уровня циркулирующего в плазме FVIII и непосредственного увеличения риска возникновения ВТЭ [21, 22]. В исследовании, выполненном Rietveld и соавторами [23], была произведена оценка уровней циркулирующих факторов свертывания и рассчитан риск возникновения ВТЭ у 2377 обследуемых с впервые выявленной ВТЭ и у 2940 относительно здоровых пациентов. При анализе результатов было выявлено, что уровни FVIII и фактора фон Виллебранда имеют самую сильную связь из всех факторов свертывания с риском возникновения ВТЭ, и эта связь не зависит от ИМТ, основного заболевания или уровня СРБ. Кроме того, было обнаружено, что относительные риски составили 15,0 (95% ДИ 8,6–26,1) для ТЭЛА, 27,8 (95% ДИ 16,9–45,8) для ТГВ и 43,2 (95% ДИ 16,6–122,5) для ТЭЛА с ТГВ, что позволяет предположить, что уровни FVIII играют различную роль в этиологии ТЭЛА и ВТЭ. В исследовании D. Basaric и соавторов была выявлена взаимосвязь повышения уровня FVIII с возрастом: активность фактора VIII начинает повышаться уже после 40 лет и достигает средних значений 1,45 МЕ/мл, близких к пороговому значению (1,5 МЕ/мл), демонстрируя статистически значимую разницу по сравнению с лицами моложе 40 лет (р=0,001). Данное открытие имеет большое значение ввиду наличия корреляции, обнаруженной в более раннем исследовании [24]: риск впервые выявленной ВТЭ или рецидива ВТЭ увеличивается на 10% и 24% соответственно при каждом увеличении активности FVIII на 10 МЕ/дЛ. В некоторых исследованиях указывалась возможность использования данного фактора как прогностического маркера ВТЭ, однако его значимость и целесообразность применения остаются под вопросом и требуют дальнейших исследований.

Микрочастицы. Микрочастицы (МЧ) представляют собой небольшие пузырьки размером менее 1 микрона, полученные из различных типов клеток, включая тромбоциты, моноциты, эндотелиальные и раковые клетки [25]. МЧ образуются из мембранных пузырьков, высвобождаемых с поверхности клетки при протеолизе цитоскелета. МЧ выбрасывают в кровеносное русло множество прокоагулянтных молекул, таких как анионные фосфолипиды, тканевой фактор роста (ТФР), участвующих в «сборке» компонентов каскада гемостаза. Высокие уровни циркулирующих МЧ связаны с различными заболеваниями, повреждением сосудов, воспалением, активацией системы гемостаза и ангиогенезом [26]. Поскольку отсутствует стандартизация аналитических методов выявления MЧ, существует расхождение между результатами различных исследований, оценивающих прогностическую роль данного маркера [27]. В метаанализе C.J. Cui, в котором производилась оценка риска ВТЭ у онкологических больных, было установлено, что риск ВТЭ выше у пациентов, у которых был высокий уровень МЧ-носителей-ТФР (OР=1,76, 95% ДИ: 1,21–2,56), что основывалось на данных, полученных в исследованиях Bharthuar, Sartori и Zwicker [28]. В исследовании X. Zang и соавторов, в которое были включены 106 пациентов с травмой и 53 здоровых обследуемых, было выявлено, что повышение уровня циркулирующих МЧ (в особенности экспонирующих фосфатидилсерин (ФС) и гепатоцеллюлярных МЧ (ГМЧ)) независимыми прогностическими маркерами развития ВТЭ у данных пациентов (для МЧ: B=0,442, ОР=1,556, ДИ:1,299, 1,862; р<.0001). Также было установлено, что при использовании печеночного прокоагулянтного индекса (ППИ), вычисленного по формуле: ППИ = (0,442) × ФС + ГМЧ (количество/мкл) + (−0,183) × альбумин (г/л) + 4,644.), диагностическая способность определения уровня МЧ достигает 0,9150 (p<0,0001, 95% ДИ от 0,8700 до 0,9590). Чувствительность ППИ для выявления риска ВТЭ составляла 77,40%, а специфичность – 93,20%, 89,13% PPV и 80,00% NPV. Использование данного показателя требует дальнейшего исследования для определения возможности применения у других групп пациентов [29]. Также прокоагулянтная роль МЧ различного происхождения была подтверждена в исследовании O. Melnichnikova и соавторов, в котором была произведена оценка зависимости уровня циркулирующих МЧ и теста генерации тромбина у пациентов с глиомой и здоровых обследуемых. В группе пациентов с глиомой отмечались статистически значимое увеличение количества МЧ тромбоцитарного и эндотелиального происхождения по сравнению с контрольной группой (р=0,002 и 0,0003 соответственно), а также положительная корреляция количества МЧ тромбоцитарного происхождения и показателя теста генерации тромбина: эндогенного тромбинового потенциала (r=0,62; p<0,05) [30]. Также стоит упомянуть исследование S.S. Signorelli и соавторов, в котором также было обнаружено значимое повышение уровня МЧ у пациентов с подтвержденным ВТЭ по сравнению с контрольной группой [31]. Хотя в литературе неоднократно отмечалась прогностическая роль МЧ для предикции ВТЭ, на данный момент исследователи не могут дать четкого ответа о целесообразности применения данного маркера, данный вопрос требует дополнительных исследований [32].

Растворимый P-селектин. Повышенные уровни растворимого P-селектина и PAI-1 (ингибитор активации плазминогена 1-го типа) также наблюдались среди пациентов с повышенным риском тромбообразования [33]. Р-селектин – молекула клеточной адгезии, одноцепочечный гликопротеин, который содержится в альфа-гранулах тромбоцитов и тельцах Вейбеля-Паладе эндотелиальных клеток [34, 35]. После активации клеток эндотелия сосудов тельца Вейбеля-Паладе перемещаются к поверхности клетки и встраивают P-селектин в просветную плазматическую мембрану, частично выделяясь в растворимой форме. Здесь Р-селектин связывает лейкоциты, принимая участие в их ролинге, и тромбоциты, что приводит к локальному отложению фибрина и распространению тромбоза [36–38]. В нескольких исследованиях уровень растворимого Р-селектина был повышен у пациентов с ТГВ, и его уровень снижался в процессе терапии [39, 40]. Участие Р-селектина в тромбообразовании также доказывают исследования in vitro и на животных, которые показали, что ингибирование взаимодействия P-селектина с его лигандом PSGL-1 способствует снижению массы тромба, уменьшению образования тромбов и меньшей аккумуляции лейкоцитов [41].

Уровень растворимого Р-селектина более 90 нг/мл в комбинации с результатом 2 балла и более по шкале Уэллса со специфичностью 96% предсказывал диагноз ТГВ, а по снижению уровня Р-селектина менее 60 нг/мл при результате по шкале Уэллса менее 2 баллов подтверждали отсутствие ТГВ с чувствительностью 99% и специфичностью 33% [39]. По результатам другого исследования была также показана эффективность комбинации повышения уровня Р-селектина выше 90 нг/мл и использования шкалы Уэллса в подтверждении диагноза ТГВ, но при этом сделан вывод о большей эффективности использования D-димера как фактора, исключающего наличие заболевания, чем Р-селектина [40]. Поскольку уровень растворимого Р-селектина в плазме крови отличается у мужчин и женщин, Samantha Swamy и соавторы исследовали, кроме связи между уровнями P-селектина в плазме и риском будущих ВТЭ в целом, также и уровень маркера у мужчин и женщин отдельно в гнездовом исследовании «случай-контроль». При анализе 415 случаев и 843 контролей была выявлена ассоциация между повышенным уровнем растворимого Р-селектина в группе 4-го квартиля (>44,3 нг/мл) и увеличением риска ВТЭ у женщин, но не у мужчин, для которых более высокие уровни Р-селектина, по-видимому, были связаны с более низким риском ВТЭ. Однако не прослеживалась корреляция увеличения концентрации маркера и повышения риска ВТЭ в общей популяции, хотя авторы заявляют о необходимости проведения дополнительных исследований для подтверждения полученных результатов [35].

PAI-1 (ингибитор активации плазминогена 1). Ингибитор активации плазминогена 1 (PAI-1) – ингибитор сериновой протеазы, выполняющий функцию регулятора фибринолиза и нарушающий процесс превращения плазминогена в плазмин [42]. Увеличивая время лизиса кровяного сгустка, PAI-1, по-видимому, повышает вероятность тромбообразования и развития венозной тромбоэмболии [43].

Исследования этой гипотезы начались еще в конце ХХ века, и результаты оказались противоречивы. Ridker и соавторы, Lowe и соавторы, Crowther и соавторы, Aaron R. Folsom и соавторы не нашли ассоциации между уровнями PAI-1 и других молекул, участвующих в процессе фибринолиза, и риском развития или рецидива ВТЭ [43–45], тогда как по результатам исследования Schulman и Wiman авторы сделали противоположный вывод [46]. Meltzer и соавторы в результате анализа фибринолитической активности и уровней маркеров ослабления фибринолиза, в том числе PAI-1, в крови 770 больных с ВТЭ и 743 пациентов контрольной группы обнаружили связь повышенного уровня PAI-1 как одного из показателей гипофибринолиза с вероятностью венозной тромбоэмболии [47].

Для оценки эффективности измерения концентрации ингибитора активации плазминогена 1 у прооперированных пациентов с травматическим переломом нижней конечности для предикции ТГВ Jie Cheng и соавторы произвели ретроспективный анализ клинических данных 63 пациентов, разделенных на группы в зависимости от наличия ТГВ и его отсутствия. В результате исследования было выявлено значительное повышение уровня PAI-1, так же как и уровней фибриногена и D-димера, у пациентов с ТГВ; был сделан вывод о значимости мониторинга уровней этих маркеров в крови для предикции послеоперационного тромбоза [48].

При ожирении наблюдаются хронический воспалительный процесс и ослабленный фибринолиз, что связано с измененной экспрессией цитокинов, гормонов и биоактивных молекул в жировой ткани, получивших собирательное понятие «адипокины». Одним из адипокинов является и ингибитор активации плазминогена 1. Разделение пациентов в зависимости от концентрации PAI-1 на тертили в исследовании F. Tobias и соавторов позволило охарактеризовать фенотипы пациентов в каждой группе с учетом ИМТ. Авторы при анализе 383 случаев ВТЭ и 782 пациентов группы контроля показали, что уровень PAI-1 ассоциирован с повышением риска ВТЭ и повышением риска тромбоза у пациентов с ожирением. Кроме того, как и в прошлых исследованиях, была показана зависимость повышения уровня PAI-1 от наличия артериальных сердечно-сосудистых заболеваний [42].

Так, учитывая противоречивые результаты проанализированных исследований, консенсус в вопросе эффективности измерения уровня PAI-1 как предиктивного маркера тромбоза или ВТЭ пока не достигнут, необходимы дополнительные исследования для того, чтобы доказать целесообразность его использования.

Фактор фон Виллебранда. Фактор фон Виллебранда (von Willebrand Factor, vWF) – основной компонент системы гемостаза, гликопротеин, который синтезируется в эндотелиальных клетках и мегакариоцитах. Молекулы фактора прикрепляются к местам повреждения на поверхности артериол и капилляров и разворачиваются. На развернутой молекуле фактора фон Виллебранда обнажаются участки, взаимодействующие с рецепторами на мембране тромбоцитов. После связывания с нитями гликопротеина тромбоциты активируются, и к ним дополнительно прикрепляются циркулирующие в сосудах тромбоциты, что приводит к тромбообразованию [49]. Кроме того, vWF защищает фактор VIII от разрушения, поэтому их концентрации в крови взаимосвязаны [50].

Ассоциация уровня vWF в плазме крови с риском тромботических осложнений была обнаружена в нескольких исследованиях «случай-контроль». Достоверно значимое отличие концентрации фактора описали Sweta Rajpal и соавторы: среди пациентов с ВТЭ его средний уровень составил 177,3 МЕ/дл, тогда как в группе контроля этот показатель достиг лишь 129,7 МЕ/дл (p<0,001) [50]. В результате анализа концентрации vWF в крови 30 пациентов с ВТЭ и 30 здоровых людей было также выявлено его значительное повышение в опытной группе (p<0,0001) [51]. Подобные выводы были сделаны и в нескольких других исследованиях «группа-контроль» [18, 52]. Однако для подтверждения корреляции между уровнем фактора фон Виллебранда и риском ВТЭ были необходимы проспективные исследования.

Проспективное исследование, проведенное Magnus S. Edvardsen и соавторами, включило в себя оценку уровня vWF с распределением на квартили с учетом характеристик и анамнеза пациентов и наличия спровоцированных или неспровоцированных ТГВ или ВТЭ среди 414 пациентов и 843 участников группы контроля. По полученным данным анализ подгрупп показал, что повышенные уровни vWF в плазме были связаны с повышенным риском неспровоцированных ВТЭ и ТГВ, тогда как для спровоцированных ВТЭ и ТЭЛА не наблюдалось никакой связи. После корректировки по возрасту и полу у участников из верхнего квартиля отношение шансов ВТЭО было в 1,5 раза выше, чем у участников из нижнего квартиля (p<0,001) [53].

Заключение. Таким образом, поиск предиктивного высокоспецифичного и высокочувствительного биомаркера ВТЭ и ТГВ все еще остается необходимым и актуальным направлением для научного сообщества. Из рассмотренных выше биомаркеров принятым к использованию и наиболее изученным маркером является концентрация в крови D-димера, однако его чувствительность в некоторых клинических ситуациях остается сомнительной. Остальные биомаркеры: концентрации СРБ, фактора VIII, vWF, растворимого P-селектина, PAI-1, а также циркулирующих МЧ – требуют более подробного изучения в проспективных клинических исследованиях с большими выборками, тем не менее, существующие исследования указывают на их высокий предиктивный потенциал. Кроме того, очевидна необходимость стандартизации методов измерения уровней биомаркеров в крови, установления единых алгоритмов и пороговых значений для применения в клинической практике. Разработка новых методов прогнозирования развития тромбоза глубоких вен и венозной тромбоэмболии позволит начать профилактику на ранних этапах и снизить смертность от указанных состояний.