Сетевое издание

Современные проблемы науки и образования

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

• Авторы
• Резюме
• Файлы
• Ключевые слова
• Литература

Кравцов Ю. И. 1 Кичерова О. А. 2

---

1 1ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им акад. Е. А. Вагнера» Минздравсоцразвития России

2 ГБОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия» Минздравсоцразвития России

Нами обследовано 492 больных с достоверным диагнозом рассеянного склероза. Диагностика осуществлялась в соответствии с диагностическими критериями McDonald. В соответствии с общепринятой классификацией, нами выделены: ремиттирующий, вторично-прогредиентный и первично-прогредиентный типы течения рассеянного склероза. На основании проведенного корреляционного математического анализа мы установили, что продолжительность первой ремиссии и частота обострений являются предикторами прогноза заболевания. Установлена положительная корреляция выраженности пирамидных и тазовых нарушений со скоростью прогрессирования заболевания и тяжестью инвалидизации по шкале EDSS, а также мозжечковых нарушений с тяжестью заболевания. По данным нейропсихологического исследования мы установили, что с нарастанием тяжести состояния нарастает общая нейрокогнитивная дисфункция. Мы установили, что выраженность депрессивных нарушений нарастает по мере прогрессирования заболевания. Из общего количества больных ремиттирующим рассеянным склерозом 66 больных в течение двух лет получали в комплексе лечебных мероприятий глатирамера ацетат, на фоне которого мы отмечали уменьшение частоты обострений и нарастания тяжести инвалидизации.

Статья в формате PDF

113 KB

глатирамера ацетат

предикторы прогноза

рассеянный склероз

1. Технология лечения рассеянного склероза с использованием иммуномодулирующих препаратов длительного применения (ПИТРС) – бета-интерферонов и глатирамера ацетата. // Вып. 2. «Рассеянный склероз». – Журнал неврологии и психиатрии. – 2011. –111. – 2. – С. 86-93.

2. Хабиров Ф. А. Опыт применения биоаналога интерферона бета-1β для лечения рассеянного склероза / Ф. А. Хабиров с соавт. // Вып. 2. «Рассеянный склероз». – Журнал неврологии и психиатрии. – 2012. – № 9. – С. 113-122.

3. Шмидт Т. Е. Когнитивные нарушения и попытки их коррекции при рассеянном склерозе // Журнал неврологии и психиатрии. – 2005. – 3. – С. 34-41.

4. Шмидт Т. Е. Нейродегенерация при рассеянном склерозе и нейропротективное действие глатирамера ацетата (обзор литературы) // Вып. 2. «Рассеянный склероз». – Журнал неврологии и психиатрии. – 2012. – № 9. – С.123-128.

5. Шмидт Т. Е. Рассеянный склероз / Т. Е. Шмидт, Н. Н. Яхно. – М.: МЕДпресс-информ, 2010. – 267 с.

6. Arnon R., Aharoni R. Neuroprotection and neurodegeneration in MS and its animal model EAE effected by glatiramer acetate // J NeurolTransm. – 2009. – 116. – P. 1443-1449.

7. Belokopytov M., Ben-Shlomo G., Rosner M. Et al. Functional efficacy of glatiramer acetate for laser-induced retinal damages in rats // Laser Surg Med. – 2008. – 40. – P. 196-201.

8. Ford C. Sustained efficacy and tolerability of glatiramer acetate in relapsing-remitting multiple sclerosis patients over 10 years / C. Ford, K. Johnson, B. Brooks et al // Proceeding of 19 th Annual Meeting of the ECTRIMS. – 2003. – 485 p.

9. Rovaris M. Monitoring MS pathology using magnetic resonance imaging. Therapeutic strategies in MS: from neuroprotection to long term efficacy. – 2004. – P. 11-16.

Введение. Рассеянный склероз (РС) - хроническое прогрессирующее демиелинизирующее заболевание, поражающее преимущественно лиц трудоспособного возраста. Несмотря на то, что клинические проявления заболевания изучены достаточно хорошо, до сих пор имеется много противоречий, касающихся роли различных факторов в прогнозе заболевания. В то же время активное внедрение в практику препаратов из группы ПИТРС перевело рассеянный склероз из разряда неизлечимых заболеваний в категорию труднокурабельных [1]. Эффективность большинства из этих препаратов подтверждена результатами длительного постмаркетингового наблюдения [2]. В понимании патогенеза РС в последние 10 лет также произошли значительные изменения. Так, если ранее РС считался исключительно воспалительным, то в настоящее время не остается сомнений, что определенный вклад в прогрессирование заболевания вносит и нейродегенеративный компонент [3,4,7]. В то же время и эффективность препаратов группы ПИТРС может быть связана не только с воздействием на иммунные механизмы заболевания, но и с возможной мембранопротекцией, однако эти аспекты требуют дальнейшего изучения [5, 6, 7, 8, 9].

Цель исследования: изучить у больных рассеянным склерозом клинические предикторы неблагоприятного течения заболевания, оценить клинические проявления нейродегенерации при РС  и на основании двухлетнего наблюдения в  режиме мониторирования доказать клиническую  эффективность  глатирамера ацетата при рассеянном склерозе.

Материал и методы исследования: проведено проспективное исследование 492 больных РС: 195 мужчин и 297 женщин с достоверным диагнозом РС согласно критериям Мак Дональда (2005). Пациенты находились на стационарном лечении в Областной клинической больнице восстановительного лечения г. Тюмени, Областной клинической больнице № 1 г. Тюмени, Окружной клинической больнице г. Ханты-Мансийска, а также наблюдались амбулаторно  на кафедре неврологии с курсом РТ ФПК и ППС  ГБОУ ВПО ТюмГМАМинздравсоцразвития и кафедре неврологии Ханты-Мансийского мединститута с 2001 по 2009 гг. Средний возраст составил  41,1 ±0,43 (медиана   41 год,   Q1-Q3 интервал 19,00 - 52,00 лет). Все пациенты были разделены на 3 группы: 1) больные ремиттирующим рассеянным склерозом (РРС), характеризующимся наличием периодов обострений и ремиссий (252 пациента,  51,2 %); 2) больные вторично-прогрессирующим рассеянным склерозом (ВПРС), при котором симптомы неврологической дисфункции нарастают (189 пациентов, 38,4 %); 3) больные первично-прогрессирующим рассеянным склерозом (ППРС), отличительной чертой которого является  нарастание симптомов без явных обострений и ремиссий на этом фоне с самого начала болезни (51 пациент, 10,4 %). С учетом длительности болезни у больного рассчитывался показатель скорости прогрессирования (балл EDSS/длительность болезни), который выявил преобладание больных с медленным темпом прогрессирования (СП<0,3) - 48,4 %. Всем больным проведена оценка неврологического статуса с определением тяжести инвалидизации по шкале Куртцке, 81 больной протестирован с использованием нейропсихологических методик для оценки наличия и степени выраженности когнитивных нарушений. Нейропсихологическое исследование проведено с помощью методов, позволяющих объективизировать состояние когнитивных функций, уровень депрессии: шкалы депрессии Гамильтона, скрининг-теста MMSE, батареи тестов для оценки лобной дисфункции, теста пяти слов и теста рисования часов.

116 больных РРС разделены на две группы: 50 пациентов наблюдались в период 2001-2003 гг. и не получали глатирамера ацетат в комплексе лечебных мероприятий, 66 -  в период с 2001 по 2009 гг.  и наблюдались на фоне применения глатирамера ацетата. Группы рандомизированы.

Для проведения статистической обработки фактического материала использовали статистический пакет SAS 8,0 (SAS Inc., США).

Результаты исследования:

На основе проведенного нами клинического анализа установлены  демографические закономерности (таблица 1).

Таблица 1

Демографические и клинические показатели больных РС в зависимости от варианта течения М±m,  Ме(Q1-Q3)

Примечание: Ме - медиана; (Q1-Q3) - квартили 1 и 3; * - статистически значимые различия с РРС; ** - статистически значимые различия ВПРС с ППРС.

Нами выяснено, что у пациентов с  более короткой первой ремиссией  в дальнейшем прослеживалась более высокая частота обострений (2,97±0,32 против 1,1±0,2, р<0,0001) и более высокая скорость прогрессирования (1,64±0,13 и 0,49±0,02 соответственно, р <0,0001). Скорость прогрессирования была наибольшей в группе больных ППРС, а наименьшей в группе РРС (различия между группами статистически достоверны, р=0,003). Установленная закономерность дает возможность  констатировать, что  первично прогрессирующий тип течения заболевания является более неблагоприятным в прогностическом отношении,  чем РРС и ВПРС. Нами установлено, что средняя продолжительность времени до наступления фазы вторичного прогрессирования в наших наблюдениях составила 9,98±1,23 лет (медиана 8,00; Q1-Q3 интервал 4,00-13,00 лет).  На основании проведенного корреляционного математического анализа связи между длительностью первой ремиссии у больных ВПРС и временем, когда была установлена фаза вторичного прогрессирования, установлена статистически значимая корреляционная связь (r=- 0,49; p<0,005), т.е. чем продолжительнее первая ремиссия, тем позднее наступает стадия вторичного прогрессирования заболевания. Проведенный нами анализ достижения событий по методу Каплана - Майера и расчет критерия Кокса дал возможность установить достоверную ассоциацию между частотой обострений и временем перехода заболевания во вторично-прогредиентный вариант течения (F=1,52; p=0,03), т.е., чем больше частота обострений, тем раньше наступает вторично-прогредиентный вариант течения заболевания.

Наличие неврологических нарушений и тяжесть их проявления у каждого больного оценивалась по двойной оценочной системе Куртцке. Нами установлено, что в группе больных РРС преобладают больные с легкой степенью тяжести (до 3 баллов) - 57,14 %, в группе ВПРС - со средней степенью тяжести (до 5 баллов) - 55,56 %, а среди больных ППРС большая часть имеет тяжелую степень инвалидизации (более 5 баллов) - 49,2 % по шкале Куртцке. Выявляется тесная корреляционная математическая связь выраженности пирамидных нарушений и дисфункции тазовых органов со скоростью прогрессирования рассеянного склероза (r=0,38; p=0,02/r=0,58; p=0.004).

Кроме того, на основании проведенного   анализа достижения событий Каплана - Майера и расчета критерия Кокса нами установлена статистически достоверная ассоциация  между тяжестью пирамидных нарушений и временем перехода заболевания во вторично-прогредиентный вариант течения (F=1,24; p=0,03). Установленная  закономерность дает возможность утверждать, что пирамидные нарушения и их усугубление в наибольшей степени (по сравнению с другой очаговой неврологической симптоматикой) ассоциированы с трансформацией ремиттирующего варианта течения рассеянного склероза во вторично-прогредиентный.

В ходе проведенного нейропсихологического исследования мы выявили, что когнитивные дисфункции у больных РС встречаются достоверно чаще по сравнению с группой здоровых людей (таблица 2).

Таблица 2

Состояние когнитивных функций при различных вариантах течения РС (MMSE) в сравнении с контрольной группой

Примечание: * - достоверность статистических различий между показателями в каждой из клинических групп больных рассеянным склерозом и контрольной группой р≤0,05; ** - достоверность статистических различий между РРС и ВПРСр≤0,05.

При этом процент пациентов без когнитивных нарушений по данным скрининг-теста MMSE закономерно уменьшается от 64,1 % при РРС, до 37,5 % и 24,1 % при ППРС и ВПРС. Деменция умеренной степени имелась лишь в группе больных ППРС. Выявленная статистически достоверная разница по результатам оценочной шкалы MMSE между больными РС и контрольной группой  подтверждает наличие клинически значимого дефекта  когнитивных функций у больных РС и обоснованность применения данного скрининг-теста для диагностики нарушения когнитивных дисфункций у больных РС. Достоверность статистических различий в общем балле по результатам оценочной шкалы MMSE между больными ВПРС и РРС р≤0,05 (р=0,001) дает возможность утверждать, что прогрессирование заболевания сопровождается нарастанием выраженности когнитивных расстройств. В процессе  корреляционного математического анализа определена отрицательная корреляционная связь между показателями общего балла по шкале MMSE и балла инвалидизации по шкале EDSS. Отсюда можно сделать вывод о том, что тяжесть когнитивных нарушений усугубляется при прогрессировании заболевания и достижении более высокого балла инвалидизации по шкале Куртцке.

Депрессивные нарушения выявлялись у 67,9 % обследованных, чаще у больных ВПРС (82,8 %). При ППРС и РРС частота депрессивных нарушений представлена реже и не имеет статистически достоверных различий (62,5 % и 59,1 % соответственно). В структуре депрессивных расстройств у больных вторично-прогредиентным РС преобладала легкая депрессия (69,0 %). У больных ремиттирующей формой РС и больных первично-прогредиентным РС легкая степень депрессии диагностировалась с одинаковой частотой (52,5 % и 50 % соответственно). Нами также установлена положительная корреляционная зависимость между степенью депрессии и степенью инвалидизации по шкале EDSS.  Отмеченные результаты свидетельствуют о том, что выраженность депрессивных симптомов усугубляется при активном течении РС.

Поскольку одной из задач настоящей работы являлось исследование клинической эффективности глатирамера ацетата,  больные РС, получавшие глатирамера ацетат в комплексе лечебных мероприятий, выделены в отдельную группу (группа наблюдения). Группа сравнения рандомизирована с основной группой наблюдения по основным клиническим параметрам (пол, возраст, стадия заболевания, степень инвалидизации по шкале EDSS и др.). Так, среднее число обострений на одного пациента составило  3,04±0,32 (от 2 до 5, медиана 2,8 лет) в основной группе и 3,17±0,28 (от 2 до 6, медиана 2,5 лет) в группе сравнения. Среднее значение степени инвалидизации по шкале инвалидизации Куртцке составило на момент первичного обследования в основной группе  - 3,17± 0,11 в группе сравнения 3,15±0,2 (статистически достоверной разницы по обоим показателям не установлено).

Базовое лечение больных основной группы и группы сравнения также не имело принципиальных различий. При этом в основной группе наряду с базовой терапией больные получали глатирамера ацетат, а в комплексе лечебных мероприятий в группе сравнения глатирамера ацетат отсутствовал.

Мы установили, что в группе больных РРС, получавших глатирамера ацетат в комплексе лечебных мероприятий, у 30,3 % пациентов экзацербаций РС не зафиксировано (в группе сравнения таких больных нет), у 60, 6 % зафиксировано по одной экзацербации  (в группе сравнения таких больных нет), у 9,1 % больных зарегистрировано 2 экзацербации заболевания в течение 2 лет (в группе сравнения - 14,0 %). В группе сравнения у 8 % больных отмечалось 4 экзацербации за 2-х-летний период наблюдения, в основной группе таких больных не было. В группе больных, получавших глатирамера ацетат, не наблюдалось  перехода РРС во вторично-прогредиентную форму (в группе сравнения трансформация во ВПРС - в 4 наблюдениях, что составляет 8,0 %). При этом среднегодовая частота обострений уменьшилась в основной группе с 1,07±0,03 до 0,39±0,01(p≤0,05), в то время как в группе сравнения данный показатель увеличился с 1,1±0,02 до 1,46±0,03 (n.s.).  

Наибольшая частота обострений за время лечения наблюдалась в первые 6 месяцев терапии глатирамера ацетатом, в последующем количество обострений значительно уменьшалось. При этом всего за двухлетний период наблюдения в группе больных  РРС, получавших глатирамера ацетат в комплексе лечебных мероприятий, было зарегистрировано 52 обострения, из которых 33 произошло в первые 6 месяцев лечения. В последующие 6 месяцев лечения отмечалось еще 5 обострений, а в течение второго года наблюдения на всех больных в данной группе пришлось всего 14 обострений.

В связи с тем, что уменьшение частоты обострений может быть не только свидетельством эффективности препарата, но и отражением естественного течения заболевания, мы изучили влияние глатирамера ацетата на  выраженность неврологического дефицита и замедление прогрессирования патологического процесса.

Среди наблюдаемых нами больных, получавших глатирамера ацетат, мы не выявили перехода РРС во вторично-прогредиентную форму (в группе сравнения трансформация во ВПРС - в 4 наблюдениях, что составляет 8,0 %).

Кроме того, мы проанализировали динамику балла инвалидизации по шкале EDSS в группе наблюдения и группе сравнения. Степень инвалидизации у всех пациентов РРС в группе наблюдения после двухлетнего лечения глатирамера ацетатом  составила  3,29± 0,08 балла, то есть статистически достоверной разницы по  сравнению со степенью инвалидизации по Куртцке до лечения (3,17±0,11) не установлено. В группе сравнения показатель степени инвалидизации по шкале Куртцке  за двухлетний период наблюдения увеличился с 3,15±0,2 до 5,1±0,01 (p≤0,05).

Кроме того,   у 11 больных (16,7 %), получавших глатирамера ацетат  в комплексе лечебных мероприятий,  имело место уменьшение инвалидизации, у 38 (57,6 %) - степень инвалидизации не изменилась, у  17 (25,8 %) больных степень инвалидизации возросла. В группе сравнения нарастание инвалидизации за двухлетний период наблюдения отмечалось  у  33 (66,0 %) больных, что в 2 раза больше, чем в группе больных, получавших глатирамера ацетат на протяжении всего периода наблюдения.

Таким образом, у подавляющего числа больных, получавших глатирамера ацетат в комплексе лечения (74,3 %), нарастания инвалидизации за двухлетний период наблюдения не произошло, что является наиболее значимым свидетельством клинической эффективности препарата.                                                                         

Среди побочных эффектов, зарегистрированных у больных на фоне лечения глатирамера ацетатом, чаще всего (60,6 %) выявлялись местные кожные реакции в виде гиперемии и уплотнения в месте инъекции, которые,  как правило, регрессировали самостоятельно.

Выводы

1. Клиническими предикторами неблагоприятного течения рассеянного склероза и его  раннего перехода в стадию вторичного прогрессирования являются: короткая первая ремиссия (F=1,15; p=0,04),  большая частота обострений (F=1,52; p=0,03); при этом, чем короче первая ремиссия, тем большая частота обострения (p<0,0001), тем выше скорость прогрессирования (p<0,0001).

2. Степень инвалидизации и скорость прогрессирования в наибольшей степени определяются поражением пирамидных путей (F=1,24; p=0,03), и нарушением функции тазовых органов (p<0,05), в то же время выраженность мозжечковой симптоматики ассоциирована с тяжестью инвалидизации по шкале EDSS, но не ассоциирована со скоростью прогрессирования (p-n.s.). Усугубление выраженности депрессивных проявлений сопряжено с нарастанием инвалидизации по шкале EDSS (p<0,001) и переходом заболевания в стадию вторичного прогрессирования (p<0,008). Тяжесть когнитивных нарушений также нарастает по мере утяжеления степени инвалидизации по шкале EDSS (p<0,001).

3. На фоне применение глатирамера ацетата отмечается достоверное снижение частоты обострений и степени инвалидизации, что является свидетельством клинической эффективности препарата и делает целесообразным применение галтирамера ацетата в комплексе лечебных мероприятий у больных ремиттирующей формой рассеянного склероза.

Рецензенты:

Левитина Е. В, д.м.н., профессор, зав. кафедрой нервных болезней с курсами детской невролгии и нейрохирургии ГБОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия», Минздравсоцразвития России, г. Тюмень.

Рейхерт Л. И., д.м.н., профессор, зав. кафедрой невролгии с курсом РТ ФПКи ППС ГБОУ ВПО «Тюменская государственная медицинская академия», Минздравсоцразвития России,   г. Тюмень.

Библиографическая ссылка