Сетевое издание

Современные проблемы науки и образования

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

• Авторы
• Резюме
• Файлы
• Ключевые слова
• Литература

Донцов Д.В. 1

---

1 Ростовский государственный медицинский университет, Ростов-на-Дону

Применение комбинированной противовирусной терапии позволяет добиться устойчивого вирусологического ответа у больных хроническим гепатитом С, однако у некоторых пациентов на фоне лечения развиваются побочные эффекты. Особое место среди нежелательных проявлений специфической терапии хронического гепатита С занимают гематологические нарушения. Резкое снижение числа эритроцитов, нейтрофилов и тромбоцитов крови зачастую требует прекращения проводимой терапии. К сожалению, многие стороны патогенеза хронического гепатита С до настоящего времени остаются пока не расшифрованными, что может отрицательно сказаться на эффективности его диагностики, лечения и профилактики. В данной работе показаны некоторые патогенетические особенности хронического гепатита С, также в обзоре представлены клинико-лабораторные изменения системы крови в результате воздействия вируса гепатита С.

Статья в формате PDF

271 KB

тромбоцитопения

нейтропения

эритропения

хронический гепатит С

1. Авдеева М.Г., Городин В.Н., Редько Е.Н. и др. Вирусные гепатиты: стратегия и тактика терапии, организация медицинской помощи : пособие для врачей. – Краснодар, 2009. – 262 с.

2. Алмазов В.А., Гуревич В.С., Попов Ю.Г. Структура и функции рецепторов тромбоцитов человека // Гематол. и трансфузиол. – 1990. – № 10. – С. 25–29.

3. Апросина З.Г., Серов В.Г., Крель П.Е. и др. Внепеченочные проявления хронических вирусных заболеваний печени // Архив патологии. – 1999. – Т. 61. – № 5. – С. 51–55.

4. Арямкина О.Л., Бригиневич В.Е., Виноградова И.Б. и др. Внепеченочные проявления хронических вирусных гепатитов В и С // Рос. мед. журнал. – 2006. – № 1. – С. 6–8.

5. Балуда В.П., Балуда М.В., Деянов И.И. Физиология системы гемостаза. – М., 1995. – 244 с.

6. Баранова И.П., Афтаева Л.Н., Краснова Л.И. и др. Противовирусная эффективность различных форм интерферона в терапии хронического гепатита С // Инфекционные болезни. – 2010. – Т. 8. – № 2. – С. 13–16.

7. Гусев Д.А., Козлов К.В. Синдром «перегрузки железом» при хроническом гепатите С // Актуальные вопросы инфекционной патологии – 2005 : тез. докл. Всерос. научн. конф. молодых ученых с междунар. участием. – СПб., 2005. – С. 16.

8. Демидов А.А., Чамиашвили Г.Ш. Метаболическая активность нейтрофилов крови у больных циррозом печени // Успехи современного естествознания. – 2004. – № 4. – С. 100–107.

9. Жданов К.В., Гусев Д.А., Козлов К.В. Клинико-лабораторные и морфологические показатели метаболизма железа у больных хроническим вирусным гепатитом С // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2005. – Т. 17. – № 1. – П. 27. – С. 27.

10. Жмуромская Л.С. Клинико-лабораторные и иммунологические особенности острых гепатитов В, С и манифестной формы микст-гепатита В+С у инъекционных наркопотребителей : автореф. дис. … канд. мед. наук. – Минск, 2002. – 25 с.

11. Карпов С.Ю., Крель П.Е. Спектр, частота и прогностическая значимость системных проявлений при ХГС низкой активности // Тер. архив. – 2005. – № 2. – С. 59–65.

12. Козлов К.В. Патогенетическая характеристика метаболизма железа у больных хроническим гепатитом С : автореф. дис. … канд. мед. наук. – СПб., 2009. – 18 с.

13. Корой П.И. Механизмы нарушения и особенности регуляции функции тромбоцитов при хронических заболеваниях печени : автореф. дис. … канд. мед. наук. – Ставрополь, 2003. – 23 с.

14. Корой П.И. Клинико-патогенетическое значение нарушений гемостатического гомеостаза при хронических заболеваниях печени : автореф. дис. … д-ра мед. наук. – Ставрополь, 2010. – 41 с.

15. Лазебник Л.Б., Потапова В.Б., Якимчук Г.Н. Морфологические изменения печени у больных хроническим гепатитом, обусловленным сочетанной вирусной инфекцией // Материалы IV Национального конгресса терапевтов. – М. : ООО «Издательский дом «Бионика», 2011. – С. 118.

16. Леонова Л.М. Особенности иммуногематологического статуса у больных хроническим вирусным гепатитом С : автореф. дис. … канд. мед. наук. – СПб., 2009. – 17 с.

17. Лукина Е.А., Сысоева Е.П., Луговская С.А. и др. Гематологические синдромы у больных хроническим гепатитом С // Терапевтический архив. – 2000. – № 7. – С. 60–62.

18. Лукина Е.А., Сысоева Е.П., Гущин А.Е. и др. Вирус гепатита С в клетках крови и костного мозга у больных с неясными гематологическими синдромами печени // Проблемы гематологии. – 2001. – № 1. – С. 52–53.

19. Майер К.-П. Гепатит и последствия гепатита : практ. рук. / пер. с нем. – 2-е изд. – М.: ГЭОТАР-МЕД, 2004. – 720 с.

20. Маммаев С.Н., Рамазанов Ш.Р., Буеверов А.О. и др. Динамика уровней цитокинов сыворотки крови при противовирусной терапии хронического гепатита С // Клинические перспективы гастроэнтерологии, гепатологии. – 2008. – № 2. – С. 28–31.

21. Маммаев С.Н., Рамазанов Ш.Р. Показатели метаболизма железа у больных ХГС // 12-я Российская конференция «Гепатология сегодня». Материалы конференции. – М., 2007. – С. 34.

22. Мангушева Я.Р., Фазылов В.Х. Влияние альфа-интерферонотерапии на фагоцитарные механизмы защиты при хроническом гепатите С // Инфекционные болезни. – 2009. – Т. 7. – № 1. – С. 26–32.

23. Мицура В.М. Значение показателей иммунного статуса в оценке эффективности комбинированной терапии хронического гепатита С : автореф. дис. … канд. мед. наук. – Минск, 2004. – 21 с.

24. Никитин В.Ю., Сухина И.А., Цыган В.Н. и др. Иммунологическая характеристика стадий хронического гепатита С и оценка факторов иммунной системы как прогностических критериев заболевания // Журнал инфектологии. – 2009. – Т. 1. – № 1. – С. 30–40.

25. Рамазанов Ш.Р. Показатели метаболизма железа и системы цитокинов у больных хроническим гепатитом С : автореф. дис. … канд. мед. наук. – Махачкала, 2009. – 20 с.

26. Романова Е.Б. Клинико-иммунологические и иммуногенетические аспекты фиброгенеза печени при хроническом гепатите С : автореф. дис. … д-ра мед. наук. – М., 2004. – 41 с.

27. Соринсон С.Н., Селиванов Н.А., Корочкина О.В. и др. Гепатит С: механизмы многолетней персистенции вируса и фазы течения инфекционного процесса // Клиническая медицина. – 1997. – № 10. – С. 27–30.

28. Тефанова В.Т., Приймяги Л.С., Талло Т.Г. Функциональная и метаболическая активность нейтрофилов периферической крови при острых вирусных гепатитах В и С // Ж. М. Э. И. – 2001. – № 1. – С. 43–47.

29. Шахгильдян И.В., Ясинский А.А. , Михайлов М.И. и др. Эпидемиологическая характеристика хронических вирусных гепатитов в Российской Федерации // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2008. – П. 32. – С. 108.

30. Щетников К.А., Морозова В.Т. Изменения лабораторных показателей системы гемостаза при вирусном гепатите // Клин. лаб. диагностика. – 1994. – № 2. – С. 54–55.

31. Ягода А.В., Шестопалова И.М. Простациклин и тромбоксан как альтернативные регуляторы кровообращения в печени у больных хроническим гепатитом и циррозом // Современные проблемы в гастроэнтерологии. – Курган, 1994. – С. 275–278.

32. Ягода А.В., Гейвандова Н.И., Хубиев Ш.М. и др. Фактор некроза опухоли альфа при хронических вирусных гепатитах: патогенетическая роль, пути фармакологической коррекции // Иммунология. – 2000. – № 2. – С. 36–38.

33. Ягода А.В., Корой П.В., Касторная Н.В. Функциональная активность тромбоцитов при хронических вирусных заболеваниях печени // Рос. журн. гастроэнтерологии, гепатологии, колопроктологии. – 2004. – Т. 14. – № 2. – С. 29–34.

34. Blackard J.T., Kemmer N., Sherman K.E. Extrahepatic replication of HCV: insights into clinical manifestations and biological consequences // Hepatology. – 2006. – Vol. 44. – P. 15–22.

35. Cheong H.R., Woo H.Y., Heo J. et al. Clinical efficacy and safety of the combination therapy of peginterferon alpha and ribavirin in cirrhotic patients with HCV infection // Korean J. Hepatol. – 2010. – Vol. 16. – № 1. – P. 38–48.

36. Goutagny N., Fatmi A., De Ledinghen V. et al. Evidence of viral replication in circulating dendritic cells during hepatitis C virus infection // J. Infect. Dis. – 2003. – Vol. 187. – P. 1951–1958.

Применение специфической противовирусной терапии позволяет добиться элиминации возбудителя у большинства больных ХГС и обеспечить тем самым предупреждение неблагоприятных исходов заболевания [6; 35]. Однако у некоторых пациентов на фоне лечения развиваются лекарственно-индуцированные эритро-, нейтро- и тромбоцитопения, требующие снижения терапевтической дозы противовирусных препаратов или же их полной отмены [1; 22]. Существующие схемы коррекции цитопенического синдрома характеризуются развитием у больных ХГС дополнительных побочных эффектов и значительными материальными затратами, что не рационально с позиций фармакоэкономики. Для разработки мер, направленных на как можно раннее предупреждение гематологических осложнений у больных ХГС, получающих специфическую антивирусную терапию, необходимо четкое представление о механизмах действия самого возбудителя на пролиферативную активность гемопоэтических клеток макроорганизма.

В обзоре представлены обобщенные научные данные последних лет, касающиеся роли клинико-лабораторных изменений системы крови и цитокинового дисбаланса в патогенезе ХГС.

Патогенез клинико-лабораторных изменений со стороны системы крови у больных хроническим гепатитом С

Вирус гепатита С (НСV), как известно, обладает гепатотропным действием, однако прогноз заболевания в ряде случаев определяется вовлечением в инфекционный процесс других органов и систем и развитием так называемых внепеченочных проявлений [4; 11].

Генерализованное поражение организма у пациентов, страдающих ХГС, происходит вследствие репликации возбудителя в клетках крови, костном мозге, селезенке, фолликулах лимфатических узлов, поджелудочной железе, почках, эпидермисе, эпителии протоков желез, эндотелии сосудов и т.д.; это создает дополнительный резервуар инфекции и способствует хронической персистенции НСV [1; 3; 19; 27; 34].

Благодаря способности вируса персистировать в эндотелиальных и ретикулярных клетках кроветворного микроокружения костного мозга у больных ХГС нередко наблюдается гипопластический тип пролиферативной активности стромальных клеток костного мозга, ведущий к дизрегуляции гемолимфопоэза, нарушению продукции цитокинов и формированию неполноценного иммунного ответа [20; 24; 34; 36].

Роль патологических изменений системы крови в патогенезе ХГС давно интересует многих исследователей. Так, Е.А. Лукиной с соавт. [17; 18] было обнаружено, что у 45-62% больных ХГС в общем анализе крови на разных стадиях заболевания выявляются нормо- и гипохромная анемия, лейкопения, лимфоцитоз, абсолютная гранулоцитопения и тромбоцитопения, причем цитопенический синдром периферической крови сочетается с нормальным или повышенным содержанием клеток данного ростка в костном мозге. В результате авторы пришли к выводу, что персистенция HCV в клетках кроветворной системы способствует избыточному апоптозу гемопоэтических клеток костного мозга, гиперпродукции фактора некроза опухоли-α (ФНО-α), компенсаторному повышению активности моноцитов и макрофагов.

В исследовании Л.М. Леоновой [16], проведенном на 52 больных ХГС, показано, что у большинства пациентов в результате воздействия HCV снижается эластичность мембран и нарушается устойчивость эритроцитов, что приводит в конечном итоге к их гемолизу и впоследствии - развитию посттрансфузионных и гемолитических осложнений противовирусной терапии ХГС. Данные нарушения касались преимущественно лиц, инфицированных 1b-генотипом HCV.

Морфофункциональное состояние эритроцитов напрямую зависит от метаболизма сывороточного железа (Fe) - важного кофактора ферментов митохондриальной дыхательной цепи и цитратного цикла, играющего центральную роль в связывании и транспорте кислорода гемоглобином (Hb). С другой стороны, избыток Fe стимулирует процессы перекисного окисления липидного слоя мембран эритроцитов, что приводит к деформации клеток и образованию эритроцитарных конгломератов в расширенных синусоидах печеночных долек, это способствует нарушению тканевого обмена, воспалительно-деструктивным изменениям и прогрессированию хронических заболеваний печени, в том числе и ХГС [7; 9; 15; 20]. К.В. Козловым [12] и Ш.Р. Рамазановым [25] установлено, что у больных хронической HCV-инфекцией на ранних стадиях заболевания отмечается достоверное повышение показателей сывороточного Fe и ферритина, сочетающееся со снижением уровня гаптоглобина и церулоплазмина, что является компенсаторно-приспособительной реакцией организма человека на HCV. Выявленные нарушения коррелируют с уровнем вирусной нагрузки и активностью инфекционного процесса. В периферической крови у данной категории пациентов наблюдается увеличенное содержание эритроцитов, Hb, моноцитов, повышение активности аланинаминотрансферазы и щелочной фосфатазы. Нарушение метаболизма Fe у больных ХГС обусловлено разнонаправленными изменениями цитокинового статуса и играет важную роль в регуляции и развитии воспаления и фиброза печеночной ткани. Проводимая противовирусная терапия приводила к снижению показателей сывороточного Fe, трансферрина и ферритина, а более устойчивый вирусологический, биохимический и морфологический ответы отмечались у пациентов с изначально более высоким уровнем Fe и церулоплазмина.

Дальнейшее прогрессирование заболевания приводит к развитию у больных ХГС иммунодефицитного состояния, характеризующегося снижением количества и нарушением метаболической активности лимфоцитов и нейтрофилов, вследствие чего блокируется распознавание цитотоксическими Т-клетками инфицированных гепатоцитов и снижается активность ферментов, ингибирующих синтез вирусных протеинов [10; 17; 23; 24]. Наиболее выраженное нарушение фагоцитарной функции нейтрофилов у больных ХГС наблюдается на стадии цирроза печени, о чем косвенно свидетельствует угнетение метаболической активности таких внутриклеточных ферментов, как сукцинат-, лактат-, и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа [8], причем адгезивная способность нейтрофилов при этом может компенсаторно повыситься [28].

Данные о направленности изменений функционального состояния тромбоцитов в условиях хронической HCV-инфекции весьма противоречивы. Согласно некоторым авторам, репликация вируса в клетках костномозгового микроокружения, повышение циркулирующих иммунных комплексов и снижение количества гликопротеина Ib на мембранах может приводить к ослаблению адгезивно-агрегационных и ретрактильных свойств тромбоцитов [18]. С другой стороны, у больных ХГС происходит повышение чувствительности тромбоцитов к агрегирующим агентам с преобладанием функционально активных клеток в печеночно-воротной крови, что вызывает высвобождение аденозиндифосфата, усиление агрегации и нарушение микроциркуляции в печени [30]. 

Одной из причин дисфункции тромбоцитов у больных ХГС может быть нарушение внутриклеточной передачи сигнала, в частности активация системы контроля над уровнем кальция (Са). Это подтверждается повышением у пациентов активности циклических монофосфатов, блокирующих рецепторзависимые кальциевые каналы, что способствует изгнанию Са во внеклеточную среду и ингибированию тромбоцитарной активности [2]. Причиной образования «неполноценных» тромбоцитов с нарушенными свойствами может быть также их первичное образование из мегакариоцитов вследствие репликации HCV в клетках костномозгового окружения или в результате нарушения синтеза тромбопоэтина [33]. Другим фактором является активирующее систему гемостаза влияние ИЛ-1, -6, -10, ФНО-α, что сопровождается повышением количества тромбоксана А2 и цистеиниловых лейкотриенов с развитием агрегации, реакции высвобождения содержимого гранул тромбоцитов и длительно текущего процесса внутрисосудистого свертывания крови [5; 32]. Определенный вклад в нарушение функционирования тромбоцитов при развитии хронического воспалительного процесса печени вносит и снижение концентрации основного поставщика АТФ - гликогена [33].

Так или иначе, убедительных данных о специфическом влиянии HCV на тромбоцитарное звено системы крови нет, а выраженные нарушения гемостаза у больных ХГС отмечаются, как правило, в терминальную стадию заболевания и могут быть обусловлены поражением печеночной ткани [14; 31; 33]. Данный факт представляется вполне логичным, поскольку печень, как известно, является центральным звеном в поддержании гемостатического баланса. Так, согласно П.В. Корой [13], генотип HCV и уровень вирусной нагрузки не оказывают существенного влияния на выраженность и направленность нарушений гемостаза, которые коррелируют, тем не менее, с уровнем ИГА и ИФ печеночной ткани. Цитолиз и прогрессирующий печеночный фиброз вызывают повышение активности кровяных пластин и выброс компонентов гранул, приводящее к накоплению в крови тромбоцитов, не способных к адекватному выполнению функции вследствие дисбаланса внутриклеточных структур и изменения адгезии, агрегации и реакции высвобождения.

Дисбаланс продукции тромбина, тромбоцитарного и трансформирующего факторов роста, в свою очередь, стимулирует развитие фиброза печеночной ткани, вследствие чего расстройство адгезивно-агрегационных свойств тромбоцитов у больных ХГС тесно сопряжено с выраженностью цитолитического и мезенхимально-воспалительного синдромов и максимально выражено на стадии цирроза печени с гепатоцеллюлярной недостаточностью и декомпенсацией портального кровотока [14; 31; 33].

Заключение

Таким образом, ХГС представляет собой инфекционный процесс системного характера, а иммуногематологические нарушения, развивающиеся у больных хронической HCV-инфекцией, играют важную роль в патогенезе заболевания и свидетельствуют, как правило, о неблагоприятном течении инфекционного процесса. Выраженные изменения со стороны системы крови и иммунокомпетентных органов, вполне возможно, могут иметь базовое значение и в развитии гематологических осложнений специфической противовирусной терапии ХГС. Данное обстоятельство могло бы быть использовано клиницистами в качестве одного из критериев прогноза такого рода нежелательных эффектов антивирусной терапии, но убедительных данных в пользу высказанного предположения в современной научной литературе пока нет. Дальнейшие исследования, выполнение которых планируется на базе кафедры инфекционных болезней Ростовского государственного медицинского университета, будут посвящены детальному изучению этой проблемы.

Рецензенты:

Яговкин Э.А., д.м.н., старший научный сотрудник, заместитель директора Ростовского научно-исследовательского института микробиологии и паразитологии минздравсоцразвития РФ, г. Ростов-на-Дону.

Ермолова Н.В., д.м.н., старший научный сотрудник ФГУ «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии» Минздравсоцразвития, г. Ростов-на-Дону.

Библиографическая ссылка