В настоящее время хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) продолжает оставаться одной из ведущих причин инвалидизации и смерти пациентов во всем мире. По прогнозам экспертов ВОЗ, в 2020 году она займет 5-е место по ущербу наносимому заболеванием и выйдет на 7-е место в мире в качестве причины потери трудоспособности [1]. Значительный вклад в прогрессирование ХОБЛ вносит коморбидная патология: заболевания сердца, сахарный диабет, ожирение и другие [1-3]. Среди патологии ЛОР-органов наиболее частыми являются заболевания гортани, которые наблюдаются более чем у 80% пациентов ХОБЛ [4]. У коморбидных пациентов достоверно выше отмечаются уровни маркеров воспаления и изменения цитокинового профиля [2; 5]. Дефицит и недостаточность витамина D ассоциируются с развитием метаболического синдрома и увеличением риска сердечно-сосудистых заболеваний, одним из факторов развития которых является системное воспаление [6]. При дефиците витамина D снижается функция легких (ОФВ1, ФЖЕЛ), и, наоборот, высокие значения витамина D в сыворотке крови повышают у пациентов физическую выносливость и улучшают работу дыхательных мышц [7]. Выделение различных клинических фенотипов ХОБЛ может способствовать индивидуализации их лечения [8]. Применение витамина D в комплексном лечении больных ХОБЛ с коморбидной патологией в настоящее время является актуальным вопросом.
Цель исследования: выявить клинические особенности течения хронической обструктивной болезни легких у пациентов с раком гортани и их динамику при использовании витамина D в комплексной терапии.
Материалы и методы исследования
Исследование проводилось с 2017 по 2020 г. и было проспективным с формированием группы сравнения. Исследование проводилось в 2 этапа. На первом этапе изучали клинические особенности течения ХОБЛ у больных раком гортани. В основную группу вошли 59 пациентов с ХОБЛ и раком гортани. Группу сравнения составили 29 пациентов с изолированной ХОБЛ. Основная группа и группа сравнения соответствовали друг другу по тяжести ХОБЛ, возрасту и полу пациентов. Возраст пациентов основной группы колебался от 45 до 76 лет, средний возраст составил 62,8 ± 3,5 года. Возраст пациентов с изолированной ХОБЛ был от 31 до 69 лет, средний – 58,1 ± 3,9 года. Пациенты основной группы состояли на диспансерном учете в БУЗ ВО «ВОКОД». Пациенты группы сравнения по поводу ХОБЛ наблюдались по месту жительства. На втором этапе изучили клинические проявления ХОБЛ у пациентов с раком гортани в динамике через 1 год. Все пациенты были разделены на 2 группы. Основную группу составили 30 больных ХОБЛ и раком гортани, которые в комплексном лечении получали витамин D (колекальциферол) 500 МЕ в сутки. В группу сравнения вошли 29 пациентов, которые не принимали витамин D. Всем пациентам на первом этапе проводились общеклинические, лабораторные и инструментальные методы исследования. Общеклинические исследования включали общий анализ крови, мочи, биохимическое исследование крови, коагулограмму (фибриноген, протромбиновый индекс (ПТИ), частично активированное тромбиновое время (АЧТВ)). Инструментальные исследования включали проведение электрокардиографии, рентгенографии и/или компьютерной томографии органов грудной клетки, ларингоскопии с биопсией, фиброгастродуоденоскопии, спирографии, ультразвуковое исследование сердца. Определение метаболита витамина Д-25(ОН)D3 в сыворотке крови проводилось иммуноферментным методом с применением тест-системы Beckman Coulter согласно инструкции. Уровни провоспалительных (ИЛ-8, ФНО-α) и противовоспалительных (ИЛ-4) цитокинов изучались у всех пациентов. Результаты исследования цитокинового статуса были сравнены с аналогичными показателями в группе здоровых (n=27). Для оценки толерантности к физической нагрузке проводили тест с 6-минутной ходьбой (6-мх). Статистическую обработку данных проводили с помощью пакета прикладных программ Statistica 6.0 for Windows 2010, t-критерия Стьюдента для несвязанных совокупностей при сравнении средних величин. Изменения считали достоверными при р < 0,05.
Результаты исследования и их обсуждение. При обращении к врачу в онкологический диспансер пациенты, страдающие ХОБЛ и раком гортани, предъявляли жалобы: общая слабость – 59 (100,0%), осиплость голоса – 59 (100,0%), боли при глотании – 17 (28,8%), чувство инородного тела в горле – 6 (10,2%), кашель – 20 (33,9%), одышка – 59 (100,0%). У больных группы сравнения достоверно чаще были жалобы на кашель – 29 (100,0%). Пациентов с изолированной ХОБЛ также беспокоила одышка – 29 (100,0%) и общая слабость – 29 (100,0%). Для больных ХОБЛ и раком гортани большее количество жалоб было связано с заболеванием гортани (осиплость голоса, боли при глотании, чувство инородного тела). При сочетании ХОБЛ с заболеваниями ЛОР-органов более 50% больных активно предъявляют жалобы на состояние ЛОР-органов, наиболее часто их беспокоят нарушения голосовой функции [4].
Пациенты с ХОБЛ и раком гортани чаще проживали в сельской местности – 34 (57,6%), тогда как в областном центре – 25 (42,4%). Больные с изолированной ХОБЛ преимущественно были жителями города – 21 (72,4%), в районах области – 8 (27,6%). Среди пациентов основной группы работающих было 18 (30,5%) пациентов, неработающих – 41 (69,5%); среди пациентов группы сравнения – 9 (31,0%) и 20 (69,0%) соответственно. У пациентов основной группы онкологический диагноз был верифицирован в онкологическом диспансере путем проведения ларингоскопии с биопсией. Диагноз ХОБЛ был поставлен всем пациентам амбулаторно с учетом данных спирометрии. Пациенты, вошедшие в исследование, имели ХОБЛ средней степени тяжести. При сборе анамнеза было выявлено, что достоверно чаще курение табака отмечалось у пациентов основной группы – в 100,0% случаев, по отношению к больным группы сравнения – 55,2%. Стаж курения был различным в группах: от 10 до 19 лет - у 6 (10,2%) пациентов раком гортани и ХОБЛ, у 2 (6,1%) больных ХОБЛ; от 20 до 29 лет – 26 (44,0%) пациентов основной группы, 9 (31,0%) пациентов группы сравнения; от 30 до 39 лет – у 17 (28,8%) основной группы, у 3 (10,3%) больных группы сравнения; от 40 до 49 лет – у 6 (10,2%) больных ХОБЛ и раком гортани, у 2 (6,9%) пациентов с ХОБЛ; более 50 лет – у 4 (6,8%) пациентов основной группы и ни у одного пациента в группе сравнения (p < 0,01). Более 20 сигарет в сутки в течение 12 месяцев курили в основной группе 59 (100,0%) человек, в группе сравнения – 16 (55,2%) (p <0,01). Индекс курильщика (более 20 пачка/лет) был зарегистрирован у больных ХОБЛ и раком гортани – у 59 (100,0%) пациентов, у больных ХОБЛ – у 16 (55,2%) пациентов (p < 0,01). По данным литературы, у 57,6% пациентов ХОБЛ со стажем курения > 10 пачка/лет не наблюдается частых обострений заболевания [8]. От курения смогли отказаться 5 (8,5%) пациентов основной группы, 9 (31,0%) группы сравнения. Злоупотребление алкоголем в группе с ХОБЛ и раком гортани отмечалось у 41 (69,5%) пациента, в группе с изолированной ХОБЛ - у 15 (51,7%) пациентов.
Анализ коморбидной патологии у пациентов основной группы выявил преобладание заболеваний желудочно-кишечного тракта, гипертонической болезни и ишемической болезни сердца: у 46 (78,0%), у 28 (47,5%) и 37 (62,7%) соответственно. Также были выявлены сахарный диабет - у 6 (10,2%), хроническая сердечная недостаточность – у 4 (6,8%), вегетососудистая дистония – у 2 (3,4%), хронический пиелонефрит – у 3 (5,1%), атеросклероз периферических артерий – у 1 (1,7%), цереброваскулярная болезнь – у 4 (6,8%). У пациентов группы сравнения коморбидная патология наблюдалась реже по отношению к пациентам основной группы: заболевания желудочно-кишечного тракта – у 11 (38,0%), ишемическая болезнь сердца – у 8 (27,6%), цереброваскулярная болезнь – у 1 (3,4%). Достоверно чаще встречалась у пациентов данной группы гипертоническая болезнь – у 20 (69,0%). Хроническая сердечная недостаточность наблюдалась у 2 (6,9%) больных с изолированной ХОБЛ.
Анализ ЭКГ выявил следующие нарушения ритма у больных ХОБЛ и раком гортани и пациентов с изолированной ХОБЛ: синусовая брадикардия – 2 (3,4%) и 2 (6,9%); синусовая тахикардия – 8 (13,6%) и 5 (17,2%); наджелудочковые экстрасистолы – 10 (16,9%) и 2 (6,9%) соответственно. По данным ЭКГ, нарушения проводимости у больных основной группы и группы сравнения соответственно были следующие: блокада левой и правой ножки пучка Гиса – 4 (6,8%) и 1 (3,4%); блокада левой ножки пучка Гиса – 2 (3,4%) и 4 (13,8%); блокада правой ножки пучка Гиса – 2 (3,4%) и 1 (3,4%); нарушения внутрижелудочковой проводимости – 4 (6,8%) и 2 (6,9%). При ХОБЛ наблюдается активация нейрогуморальной регуляции, что способствует нестабильности парасимпатической и симпатической систем, и может приводить к развитию у больных ХОБЛ различных нарушений ритма и проводимости, вплоть до внезапной смерти [1]. Также были зарегистрированы на ЭКГ у 6 (10,2%) пациентов с ХОБЛ и раком гортани и у 7 (24,1%) больных с ХОБЛ ишемические изменения миокарда левого желудочка. Достоверно чаще изменения реполяризации левого желудочка встречались на ЭКГ у пациентов основной группы по отношению к больным группы сравнения – 10 (17,0%) и 1 (1,9%) соответственно. При рентгенологическом исследовании органов грудной клетки у больных основной группы достоверно чаще определяли очаговый и диффузный пневмофиброз (табл. 1).
Таблица 1
Сравнительная характеристика рентгенологических симптомов у пациентов с ХОБЛ
|
Рентгенологические признаки |
Основная группа, n = 59 |
Группа сравнения, n = 29 |
||
|
Абс. |
Отн., % |
Абс. |
Отн., % |
|
|
Деформация легочного рисунка |
19 |
32,2 |
9 |
31,0 |
|
Усиление легочного рисунка |
19 |
32,2 |
10 |
34,5 |
|
Легочный рисунок не изменен |
21 |
35,6 |
10 |
34,5 |
|
Очаговый пневмофиброз |
26* |
44,1 |
6 |
20,7 |
|
Диффузный пневмосклероз |
17* |
28,8 |
4 |
13,8 |
|
Эмфизема |
2 |
3,4 |
1 |
3,4 |
|
Наличие кальцината |
5 |
8,5 |
0 |
0 |
Примечание: * - различия достоверны по отношению к группе сравнения, p < 0,05.
При ультразвуковом исследовании сердца у пациентов основной группы средняя фракция выброса составила 62,0 ± 0,9%, что достоверно не отличалось от средних значений фракции выброса у пациентов группы сравнения – 61,8 ± 0,9%. У 40 (67,8%) больных ХОБЛ и раком гортани наблюдались ультразвуковые признаки уплотнения стенок аорты, у 28 (47,5%) - уплотнение створок митрального клапана, у 38 (64,4%) - уплотнение створок аортального клапана, у 12 (20,3%) - уплотнение створок трикуспидального клапана. В 26 (44,1%) случаях этой группы отмечались митральная регургитация, в 14 (23,7%) – трикуспидальная регургитация, в 2 (3,4%) – аортальная регургитация. Диастолическая дисфункция левого желудочка была отмечена у 35 (59,3%) больных, расширение левого предсердия – у 5 (8,5%), признаки открытого овального окна с малым сбросом – у 2 (3,4%) пациентов основной группы. Достоверно ультразвуковые признаки изменений сердца у пациентов ХОБЛ и раком гортани не отличались от изменений у больных с изолированной ХОБЛ. В группе сравнения наблюдались следующие изменения сердца при ультразвуковом исследовании: признаки уплотнения стенок аорты – у 20 (69,0%), у 14 (48,3%) - уплотнение створок митрального клапана, у 19 (65,5%) - уплотнение створок аортального клапана, у 6 (20,7%) - уплотнение створок трикуспидального клапана, у 12 (41,4%) - митральная регургитация, у 7 (24,13%) – трикуспидальная регургитация, у 1 (3,4%) – аортальная регургитация, диастолическая дисфункция левого желудочка - у 17 (58,2%), расширение левого предсердия – у 2 (6,9%). Уменьшение сердечного выброса у больных ХОБЛ способствует снижению кровотока к дыхательным мышцам и нарушению газообмена, так как является одним из факторов риска утомления дыхательной мускулатуры [1].
При оценке данных фиброгастродуоденоскопии у пациентов основной группы достоверно чаще были выявлены следующие изменения: гастрит – у 32 (54,2%), гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь – у 21 (35,6%), бульбит – у 18 (30,5%), дуоденит – у 18 (30,5%) пациентов. В группе сравнения: гастрит – у 10 (34,5%), гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь – у 13 (44,8%), бульбит – у 15 (51,7%), дуоденит – у 13 (44,8%) больных.
У пациентов основной группы по отношению к группе сравнения чаще при исследовании общего анализа крови выявлялась нормохромная анемия: 18,6% и 10,3% соответственно. При сравнении показателей общего анализа крови основной группы и группы сравнения: уровень гемоглобина составил 121,81 ± 2,11 г/л и 131,28 ± 2,96 г/л (p = 0,01); количество эритроцитов - 3,96 ± 0,11×10¹² г/л и 4,4 ± 0,12 ×10¹² г/л (p < 0,01); количество лейкоцитов - 9,97 ± 0,46×109 /л и 8,52 ± 0,54×109 /л (p = 0,04); СОЭ - 17,92 ± 1,15 мм/ч и 10,83 ± 0,97 мм/ч (p < 0,01) соответственно. Исследования общего анализа мочи между наблюдаемыми группами пациентов не выявили достоверных изменений.
Уровень С-реактивного белка у пациентов с ХОБЛ II стадии и раком гортани составил 5,3 ± 0,1 мг/л, что достоверно выше по сравнению с уровнем данного маркера воспаления у больных с изолированной ХОБЛ – 2,3 ± 0,1 мг/л (p < 0,01). У больных ХОБЛ отмечается повышение маркеров системного воспаления (С-реактивный белок) и дисбаланс цитокинового статуса (ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8, ИЛ-10, ФНО-α) [2]. При наличии коморбидной патологии (ожирение, сахарный диабет, хронические заболевания ЛОР-органов) системное воспаление выражено достоверно больше [2-4]. Потенциальными механизмами, связывающими ХОБЛ с сопутствующими заболеваниями и внелегочными проявлениями, являются системное воспаление и гипоксия [6].
При исследовании коагулограммы не было выявлено достоверных различий между основной группой и группой сравнения: фибриноген - 12,25 ± 0,29 мкмоль/л и 12,16 ± 0,25 мкмоль/л (p=0,81); ПТИ - 130,45 ± 2,1% и 128,65 ± 4,3% (р=0,7); АЧТВ – 29,5 ± 0,45 сек. и 28,9 ± 1,3 сек. (р= 0,66) соответственно. При определении частоты встречаемости лабораторного симптома гиперкоагуляции было выявлено, что он наблюдался у 71,2% пациентов с ХОБЛ и раком гортани, у больных с изолированной ХОБЛ – в 51,7% случаев.
У пациентов с ХОБЛ и раком гортани достоверно чаще определяли высокую активность провоспалительных цитокинов в сыворотке крови (ФНО-α, ИЛ-8) по отношению к больным с изолированной ХОБЛ и группе здоровых (p < 0,01). Установлена взаимосвязь между тяжестью клинических проявлений ХОБЛ и дисбалансом цитокинового статуса, наблюдается увеличение провоспалительных цитокинов и снижение противовоспалительных цитокинов, дисбаланс сохраняется и в период ремиссии заболевания [5]. У больных основной группы наблюдали достоверное снижение активности ИЛ-4, что говорит о наличии более выраженного дисбаланса в системе про- и противовоспалительных цитокинов у пациентов с ХОБЛ и раком гортани (табл. 2).
Таблица 2
Показатели цитокинового статуса у больных ХОБЛ
|
Цитокины |
Основная группа, n = 59 |
Группа сравнения, n = 29 |
Группа здоровых, n = 25 |
|
ИЛ-4, пг/мл |
0,99 ± 0,05*^ |
1,85 ± 0,07^ |
2,28 ± 0,54 |
|
ИЛ-8, пг/мл |
15,89 ± 2,3*^ |
5,5 ± 1,75^ |
2,3 ± 0,15 |
|
ФНО-α, пг/мл |
1,5 ± 0,03*^ |
1,1 ± 0,05*^ |
0,45 ± 0,03 |
Примечание: * - статистически значимые различия с группой здоровых; ^ - статистически значимые различия между основной группой и группой сравнения.
При определении уровня витамина D выраженная недостаточность и дефицит достоверно чаще выявлялись в группе пациентов с ХОБЛ и раком гортани, чем в группе с изолированной ХОБЛ: выраженный дефицит – у 41 (69,5%) и 18 (62%), недостаточность – у 12 (20,3%) и 5 (17,2%), нормальный уровень – у 6 (10,2%) и 5 (17,2%) соответственно. Средний уровень витамина D в основной группе был достоверно ниже, чем в группе сравнения: 30,86 ± 1,39 нг/мл и 37,3 ± 2,82 нг/мл соответственно (p = 0,04).
На втором этапе исследования через 1 год оценили эффективность применения витамина D в комплексной терапии у больных ХОБЛ и раком гортани. Ни у кого из больных, принимавших витамин D (колекальциферол) в течение 12 месяцев дозе 500 МЕ в сутки, нежелательных эффектов применения препарата не наблюдалось. У пациентов с ХОБЛ и раком гортани, принимавших витамин D, по отношению к группе больных ХОБЛ и раком гортани, не принимавших витамин D, наблюдалось меньшее количество обострений ХОБЛ: 1,5 ± 0,5 и 2,0 ± 0,5 раза в год соответственно. У пациентов основной группы не было достоверных отличий от группы сравнения по частоте встречаемости основных жалоб. Клинически это отразилось в достоверном уменьшении степени одышки, улучшении показателей функции внешнего дыхания и в увеличении толерантности к физической нагрузке. Рентгенологический и ультразвуковой осмотр через 1 год пациентов исследуемых групп не выявил достоверных изменений по сравнению с предыдущим периодом обследования. Результаты исследования уровня цитокинов у больных ХОБЛ и раком гортани через 1 год представлены в таблице 3.
Таблица 3
Уровни цитокинов через 1 год у больных ХОБЛ и раком гортани
|
Показатели |
На первом этапе исследования, n = 59 |
Через 12 месяцев |
|
|
Основная группа, n = 30 |
Группа сравнения, n = 29 |
||
|
ИЛ-4, пг/мл |
0,99 ± 0,05 |
1,92 ± 0,04*^ |
1,81 ± 0,03*^ |
|
ИЛ-8, пг/мл |
15,89 ± 2,3 |
6,4 ± 0,37*^ |
7,3 ± 0,25*^ |
|
ФНО-α, пг/мл |
1,5 ± 0,03 |
0,93 ± 0,04*^ |
1,16 ± 0,07*^ |
Примечания: * - статистически значимые различия у пациентов через 12 месяцев наблюдения и при наблюдении на 1 этапе, p < 0,05; ^ - статистически значимые различия между основной группой и группой сравнения, p < 0,05.
У всех больных ХОБЛ и раком гортани через 1 год отмечалось достоверное изменение цитокинового статуса (p < 0,01). Витамин D обладает иммуномодулирующими свойствами, что обеспечивает защитный эффект при системном воспалении [6]. Через 12 месяцев уровень С-реактивного белка достоверно снизился у пациентов, принимавших витамин D, по сравнению с данными до лечения и составил 3,47± 0,77 мг/л (p = 0,02) в основной группе и 5,1± 0,15 мг/л в группе сравнения. У пациентов основной группы по отношению к группе сравнения после применения препаратов витамина D отмечалось достоверное увеличение концентрации ИЛ-4 (p = 0,03) и уменьшение значений ИЛ-8 (p = 0,048), ФНО-α (p < 0,01) и С-реактивного белка (р=0,02).
У пациентов с ХОБЛ и раком гортани после приема витамина D наблюдали уменьшение проявлений лабораторного симптома гиперкоагуляции: фибриноген - 11,56 ± 0,25; ПТИ - 118,68 ± 4,25%; АЧТВ – 28,6 ± 3,03 сек. У пациентов группы сравнения через год наблюдалось увеличение частоты встречаемости дефицита витамина D, тогда как в основной группе достоверно чаще наблюдали физиологическую норму. Средние показатели через 12 месяцев витамина D составили: 45,86 ± 3,35 нг/мл в основной группе и 35,86 ± 3,08 нг/мл в группе сравнения (p = 0,03).
У больных основной группы через 12 месяцев по отношению к группе сравнения были выявлены отличия по следующим спирометрическим показателям: ЖЕЛ - 69,4 и 65,7; ОФВ1 - 54,7 и 52,1; МОС 25 - 49,3 и 43,9% от должного соответственно.
Через 12 месяцев у 6 больных основной группы выявлено увеличение преодолеваемой дистанции по сравнению с первоначальными значениями у больных ХОБЛ и раком гортани: 244,43 ± 11,25 м и 176,07 ±10,21 м соответственно (р < 0,01). У витамина D отмечено свойство изменять сократительную способность гладкой мускулатуры и реактивности бронхов при ХОБЛ. Высокие значения витамина D повышали физическую выносливость пациентов и уменьшали симптомы ХОБЛ [7].
Выводы. Для больных ХОБЛ и раком гортани характерны: высокая частота встречаемости курения и коморбидных заболеваний (ишемическая болезнь сердца, гипертоническая болезнь и патология желудочно-кишечного тракта), большее количество жалоб, связанных со специфическим процессом, и достоверно чаще выявление пневмофиброза при рентгенологическом исследовании по сравнению с изолированным течением ХОБЛ.
У пациентов с ХОБЛ и раком гортани наблюдались достоверно более выраженные дисбаланс цитокинового статуса, частота встречаемости недостаточности и дефицита витамина D, нормохромной анемии и лабораторного синдрома гиперкоагуляции и значимо высокие уровни С-реактивного белка, чем у пациентов с ХОБЛ.
Применение витамина D (колекальциферола) в дозе 500 МЕ в сутки в течение 1 года в комплексном лечении ХОБЛ и рака гортани не выявило нежелательных влияний препарата, способствовало повышению толерантности к физической нагрузке, улучшению спирометрических показателей, снижению маркеров воспаления, уменьшению дисбаланса в системе цитокинов и повышению частоты встречаемости физиологической нормы витамина D.
Библиографическая ссылка
Недомолкин С.В., Великая О.В., Недомолкина С.А. ДИНАМИКА КЛИНИЧЕСКИХ ПРОЯВЛЕНИЙ И ЦИТОКИНОВОГО СТАТУСА ПРИ ЛЕЧЕНИИ БОЛЬНЫХ ХРОНИЧЕСКОЙ ОБСТРУКТИВНОЙ БОЛЕЗНЬЮ ЛЕГКИХ И РАКОМ ГОРТАНИ С ПРИМЕНЕНИЕМ ВИТАМИНА D // Современные проблемы науки и образования. – 2020. – № 6. ;URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=30413 (дата обращения: 20.04.2024).