Вегетативные расстройства в результате воздействия факторов окружающей среды и эмоционального напряжения и наблюдающееся при этом увеличение активности симпатической нервной системы являются частой причиной развития сердечно-сосудистых заболеваний. Воздействие экстремальных факторов внешней среды на организм человека в результате военных действий между российскими федеральными войсками и вооружёнными формированиями Чеченской Республики Ичкерия в 1994-1996 годах и новой фазы контртеррористической операции на Северном Кавказе в 1999 году привело всех жителей этого региона к испытанию всего разнообразия стрессовых факторов и к посттравматическим стрессовым расстройствам. Однако используемые методы лечения стрессовых и психических расстройств у этой категории пациентов не всегда оказались эффективными при ИБС, что требует поиска новых средств и их более активного изучения [1; 2].
Основной часто встречающейся клинической формой ИБС является стенокардия как болевой клинический эквивалент ишемии миокарда. При наличии трёх признаков (загрудинный дискомфорт; провоцирование физическим или эмоциональным стрессом; его исчезновение в течение нескольких минут в покое или после приёма нитроглицерина) она считается типичной. Лечение, направленное на улучшение прогноза жизни и предупреждение возникновения инфаркта миокарда, должно включать бета-адреноблокаторы (БАБ), антиагреганты, статины, ингибиторы ангиотензин-превращающего фермента. Для улучшения качества жизни пациентов, уменьшения частоты и интенсивности приступов стенокардии и увеличения толерантности к физическим нагрузкам рекомендуются короткодействующие нитраты, БАБ или блокаторы кальциевых каналов фенилалкиламинового или бензотиазепинового ряда. При необходимости к ним могут быть присоединены длительно действующие нитраты, ивабрадин, никорандил, ранолазин или патогенетически обоснованный и недостаточно изученный миокардиальный цитопротектор триметазидин [3; 4].
Факторы риска, клинические проявления и исходы ИБС определяют состояние эндотелиальной функции сосудов и электрической нестабильности сердца. Медикаментозные средства в той или иной мере влияют на них [5]. А.С. Парфенов предложил для исследования функции эндотелия неинвазивный фотоплетизмографический метод (аппарат АнгиоСкан-01, Фитон) и пробу с реактивной гиперемией (окклюзионная проба) [6].
Необходимо учесть, что до настоящего времени недостаточно освещены в доступной литературе вопросы влияния экстремальных ситуаций у жителей районов вооружённого конфликта на течение ИБС, а также профилактики и лечения её осложнений у них. Целесообразен поиск разных сочетаний лекарственных средств для профилактики приступов стенокардии и инвазивных вмешательств на коронарных артериях, что экономически более выгодно для практического здравоохранения и пациентов. Научный и практический интерес представляет изучение влияния триметазидина и фабомотизола в составе комплексного лечения на эндотелиальную дисфункцию (ЭД) и вариабельность ритма сердца (ВРС) у пациентов со стенокардией в районе ранее состоявшегося вооружённого конфликта.
Цель исследования – оценить эффективность включения триметазидина и фабомотизола в стандартное лечение пациентов со стабильной стенокардией в районе состоявшегося вооружённого конфликта в улучшении функции эндотелия сосудов и показателей ВРС.
Материал и методы исследования
Этический комитет Дагестанского государственного медицинского университета одобрил Протокол данного исследования. Оно выполнено с соблюдением принципов Хельсинкской декларации и стандартов надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice). До включения в исследование было получено письменное информированное согласие у всех участников.
Нами проанализированы результаты динамического наблюдения 104 пациентов со стабильной стенокардией II-III функционального класса (ФК) обоего пола в Побединской участковой больнице ГБУ «Грозненская ЦРБ» в 2011-2018 гг. Типичную стабильную стенокардию диагностировали с учетом Национальных рекомендаций по диагностике и лечению стабильной стенокардии Всероссийского научного общества кардиологов (ВНОК, 2008) [3] и Европейского общества кардиологов [4] при наличии загрудинного дискомфорта во время физического или эмоционального стресса и его исчезновении в покое или после приёма нитроглицерина в течение нескольких минут. Для определения её тяжести (ФК) использовали классификацию Канадского сердечно-сосудистого общества (1974).
Критерии включения в исследование: пациенты со стабильной стенокардией II-III ФК в возрасте 40-60 лет; добровольное информированное согласие пациента; постоянное проживание в районе вооружённого конфликта в течение последних 10 лет.
Критерии невключения: отсутствие информированного согласия на участие в исследовании; пациенты с другими формами ИБС и с сопутствующими заболеваниями в стадии декомпенсации; участие в другом исследовании.
Критерии исключения из исследования: появление побочных действий лекарственных препаратов; невозможность выполнения предписанного плана лечения; решение прекратить дальнейшее участие в исследовании.
В начале исследования рандомизация пациентов проведена методом случайных чисел. Составлены две группы из пациентов со стабильной стенокардией II-III ФК (табл. 1), адекватные для сравнения по возрастно-половым и антропометрическим признакам, уровню артериального давления (АД), тяжести стенокардии и сопутствующим заболеваниям (р >0,05).
Таблица 1
Характеристика исследованных больных
|
Показатель |
Группа |
р |
|
|
1-я (n=46) |
2-я (n=50) |
||
|
Средний возраст, лет |
57,1±6,7 |
59,3±8,5 |
0,72 |
|
Мужчины, n (%) |
36(78) |
45 (82) |
0,085 |
|
Курение, n (%) |
12 (26) |
17 (34) |
0,20 |
|
Стенокардия, n (%): II ФК III ФК |
31(67) 15 (33) |
35 (70) 15 (30) |
0,53 0,38 |
|
Артериальная гипертония, n (%) |
22 (48) |
26 (52) |
0,57 |
|
САД, мм рт. ст. |
132,5±14,6 |
134,1±13,9 |
0,46 |
|
ДАД, мм рт. ст. |
83,1±7,2 |
85,0±7,7 |
0,52 |
|
Сахарный диабет 2 типа, n (%) |
8 (17) |
7 (14) |
0,39 |
|
|
|
|
|
|
Масса тела, кг |
77,8±11,5 |
79,6±12,7 |
0,88 |
|
Гиперхолестеринемия, n (%) |
31(67) |
39 (72) |
0,47 |
|
Заболевания ЖКТ, n (%) |
16 (35) |
21 (42) |
0,49 |
|
ХОБЛ, n (%) |
5 (11) |
8 (16) |
0,51 |
Результаты (количественные) представлены в виде M±SD.
САД - систолическое АД, ДАД - диастолическое АД, ФК – функциональный класс, ЖКТ - желудочно-кишечный тракт, ХОБЛ - хроническая обструктивная болезнь лёгких.
Исходно (рисунок) в исследование были включены 104 пациента со стабильной стенокардией, однако из дальнейшего анализа в связи с несоблюдением протокола исследования были исключены 8 чел. (8,3%). В повторном визите через 6 мес. участвовали 46 пациентов 1-й (стандартное лечение) и 50 – 2-й (испытуемая) групп.
Блок-схема исследования
В 1-й группе (n=46) применяли стандартное лечение: изосорбида-5-мононитрат («Моносан», PRO.MED.CS Praha, Чешская Республика) 40 мг/сут. в течение 15-20 дней; метопролола сукцинат («Беталок ЗОК», Astra Zeneca, Швеция) 50 мг/сут.; ацетилсалициловая кислота («Аспирин кардио», Bayer, Швейцария) 100 мг/сут., симвастатин («Симвастол», Gedeon Richter, Венгрия) 40 мг/сут. и по показаниям – другие средства. Во 2-й группе (n=50) пациенты в комплексном лечении в дополнение получали триметазидин («Предуктал МВ», Servier, Франция) 70 мг/сут. и фабомотизол («Афобазол», «Фармстандарт», Россия) 30 мг/сут. У части пациентов при АД более 140/90 мм рт. ст. дозу метопролола сукцината титровали до 100 мг/сут.
Пациенты регистрировали частоту приступов стенокардии и количество принимаемых таблеток нитроглицерина в течение каждой недели. Их клиническое состояние оценивали при двух визитах (исходно и через 6 мес.), используя результаты общеврачебных физикальных и лабораторных (общие анализы крови, мочи, холестерин и его фракции, креатинин, сахар, трансаминазы) методов исследования, динамику еженедельной частоты приступов стенокардии, принятых таблеток нитроглицерина и результатов запланированных методов исследования. При этом проводили контроль приверженности назначенному лечению и регистрировали нежелательные явления в течение проводимого лечения. Для регистрации электрокардиограммы (ЭКГ) и ВРС использовали программы «Полиспектр-ритм» и «Полиспектр-анализ» компании «Нейро-Софт» (Иваново); функцию эндотелия оценивали пробой с реактивной гиперемией.
Временной анализ ВРС проводили по следующим расчетным показателям: стандартное отклонение от среднего значения интервала R-R (SDNN, миллисекунд - мс); среднеквадратичное различие между продолжительностью соседних R-R-интервалов (RMSSD, мс) для определения активности парасимпатического звена вегетативной нервной системы. Спектральный анализ ВРС проводили по показателям: колебания самых низких частот (VLF, мс2 – very low frequency); низкочастотные колебания (LF, мс2 – low frequency), характеризующие влияние симпато-адреналовой системы; высокочастотные колебания (HF, мс2 – high frequency), определяющие активность парасимпатического звена и LF/HF – для оценки баланса симпатических и парасимпатических влияний вегетативной нервной системы.
При обоих визитах пациентов прибором «АнгиоСкан-01» фотоплетизмографическим методом пробой с реактивной гиперемией [6] по приросту диаметра плечевой артерии и увеличению амплитуды пульсовой волны оценивали функцию эндотелия сосудов. В плечевой артерии на 5 мин. манжетой перекрывали кровоток, поддерживая САД на уровне 300 мм рт. ст. Через пять минут давление в манжете стравливали и в течение двух минут на приборе регистрировали сигнал, который рассчитывал степень увеличения амплитуды пульсовых волн.
С помощью пакета программ STATISTICA 10.0 (StatSoft Statistica, США) проводили статистическую обработку результатов исследования. Нормальность распределения непрерывных численных параметров определяли по критерию Шапиро-Уилка. Количественные параметрические данные представлялись с использованием средних значений и стандартной ошибки среднего (M±m), качественные данные – через их частоты. T-критерий Стьюдента и парный t-критерий использовали для сравнения параметрических данных. Непараметрические данные сравнивали с применением U-критерия Манна-Уитни и Вилкоксона. Статистически значимыми считались различия при р <0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
Динамика средней недельной частоты приступов стабильной стенокардии напряжения II-III ФК в течение 6 мес. лечения приведена в таблице 2. Частота приступов стенокардии и приёма нитроглицерина у пациентов 2-й группы, принимавших триметазидин с фабомотизолом, статистически значимо снизились после лечения по сравнению с таковыми в 1-й группе.
Таблица 2
Частота приступов стенокардии и приёма таблеток нитроглицерина
|
Показатель (до и после лечения) |
1-я группа (n=46) |
2-я группа (n=50) |
р (между группами) |
|
Приступы стенокардии: до лечения после лечения |
5 (3; 6) 4 (3; 5) |
6 (3; 7) 3 (2; 4)* |
0,24 0,04 |
|
Приём нитроглицерина: до лечения после лечения |
4 (2; 5) 2 (1; 4) |
4 (2; 4) 1 (1; 3)* |
0,86 0,03 |
Данные представлены: Me (25%; 75%), *р <0,01 – сравнение с исходным визитом.
Через 6 мес. лечения (табл. 3) значения основных временных показателей SDNN в 1-й группе возрастали на 45,5% (р=0,004). Во 2-й группе эти изменения тоже были статистически значимыми (на 44,6% и р < 0,003 соответственно). Значительно снижались спектральные показатели ВРС (LF/HF) через 6 мес. лечения в обеих группах (Р <0,004 в 1-й группе и Р <0,002 – во 2-й группе). У более чем половины пациентов во 2-й группе исходно преобладала активность симпатической нервной системы, у которых наблюдались также низкие значения основного временного показателя SDNN и RMSSD с незначительным их нарастанием после лечения (p =0,002 и p =0,187 соответственно). Изменения показателей соотношения LF/HF при межгрупповых сравнениях были статистически значимыми.
Таблица 3
Динамика показателей ВРС в результате лечения (M±m)
|
Показатель |
1-я группа (n=46) |
2-я группа (n=50) |
P1-2 |
P3-4 |
||
|
Исходно (1) |
6 мес. (2) |
Исходно (3) |
6 мес. (4) |
|||
|
SDNN, мс |
25,7±6,1 |
37,4±8,0 |
26,2±8,5 |
38,4±7,7 |
0,004 |
0,003 |
|
RMSSD, мс |
17,1±9,8 |
19,0±8,4 |
17,6±8,7 |
20,8±7,9 |
0,413 |
0,187 |
|
HF, мс2 |
209±82 |
327±69 |
191±72 |
277±80 |
0,003 |
0,005 |
|
LF, мс2 |
533±137 |
566±112 |
592±147 |
625±169 |
0,004 |
0,007 |
|
VLF, мс2 |
873±41 |
1098±47 |
828±55 |
947±86 |
0,003 |
0,008 |
|
LF/HF |
2,5±1,5 |
1,7±0,3 |
3,1±0,8 |
2,3±0,7 |
0,004 |
0,002 |
р1-2 и р3-4 – сравнение внутригрупповых различий по критерию Вилкоксона.
Среднее значение прироста диаметра плечевой артерии исходно после 5-минутной окклюзии в 1-й группе составило 4,88±1,73%, во 2-й – 5,59±2,88% (табл. 4). Незначительное, статистически незначимое увеличение данных показателей в обеих группах (5,81±2,68% и 5,86±1,89% соответственно) отмечалось через 6 мес. лечения. Увеличение амплитуды пульсовых волн также наблюдалось в обеих группах (1,73±0,91 раза в 1-й группе и 1,84±0,94 раза во 2-й группе), что свидетельствует об улучшении функции эндотелия. При межгрупповом сравнении полученных в группах результатов статистически значимых различий не выявлено.
Таблица 4
Окклюзионная проба (M±m)
|
Показатель |
1-я группа (n=46) |
2-я группа (n=50) |
||||
|
Исходно |
6 мес. |
р |
Исходно |
6 мес. |
р |
|
|
Прирост диаметра плечевой артерии, % |
4,88±1,73 |
5,81±2,68 |
0,187 |
5,59±2,88 |
5,86±1,89 |
0,349 |
|
Увеличение амплитуды пульсовой волны, раз |
1,59±0,58 |
1,73±0,91 |
0,226 |
1,64±0,48 |
1,84±0,94 |
0,369 |
С помощью фермента эндотелиальной NO-синтазы (еNOS) происходит активации синтеза оксида азота (NO) из L-аргинина, чему способствуют механорецепторы эндотелиальных клеток. Действуя на гладкие мышцы стенок артерий, оксид азота снижает их тонус и увеличивает амплитуды сигнала. Увеличение амплитуды пульсовых волн в два раза и более по данным прибора свидетельствует о сохранённой функции эндотелия. Нормой считаются увеличение прироста амплитуды сигнала после окклюзии в 1,5-2 раза и равный или превышающий 10% прирост диаметра плечевой артерии после окклюзии при проведении ультразвукового исследования (эндотелиальные клетки в состоянии вырабатывать оксид азота) [5].
У наших пациентов исходно имела место ЭД – снижение постокклюзионного прироста диаметра плечевой артерии и уменьшение степени изменения амплитуды пульсовых волн до 1,64±0,48 раза по данным прибора. Это обусловлено недостаточной выработкой оксида азота эндотелиальными клетками вследствие их повреждения в результате действия эндотелиальной NO-синтазы, что является признаком ЭД. У пациентов высокого риска ЭД может служить независимым предиктором развития сердечно-сосудистых катастроф [7; 8].
Триметазидин уменьшает выраженность болевого синдрома и повышает переносимость физической нагрузки в результате улучшения резерва коронарного кровотока и энергетического статуса миокардиоцитов с увеличением синтеза аденозинтрифосфата (АТФ) на 33%, повышения соотношения фосфокреатин/АТФ, улучшения функционирования трансмембранных ионных каналов миокардиоцитов. Следовательно, он уменьшает дисбаланс между потреблением и доставкой энергии и обеспечивает полноценный и стойкий антиангинальный эффект. При этом препарат не оказывает ещё каких-либо гемодинамических эффектов, вследствие чего он может быть использован для контроля стенокардии у лиц с низкими уровнями АД и у мужчин с эректильной дисфункцией, принимающих ингибиторы фосфодиэстеразы-5 [9]. В самом начале ишемических изменений в миокарде триметазидин способен предупредить боль и нарушения сократимости миокарда [10].
Для профилактики развития и устранения тревожно-депрессивного синдрома пациентам 2-й группы из района вооружённого конфликта нами был назначен вместе с триметазидином фабомотизол. Чувствительность рецепторного аппарата к гамма-аминомасляной кислоте (ГАМК) при патологической тревоге в центральной нервной системе резко снижается. Фабомотизол восстанавливает их чувствительность и естественные механизмы защиты нервной системы от стресса. Снижения физической активности и работоспособности пациентов, свойственных бензодиазепинам, при его назначении не наблюдается [11].
В нашем исследовании cнижение тонуса симпатической нервной системы и повышение парасимпатической продемонстрировано улучшением показателей ВРС (LF/HF) в обеих группах, что соответствует данным других исследователей [12].
Заключение
Использование триметазидина и фабомотизола в сочетании со стандартным лечением у пациентов со стенокардией II-III ФК уменьшает частоту приступов стабильной стенокардии и приёма таблеток нитроглицерина в большей степени, чем стандартная терапия без них. Триметазидин с фабомотизолом статистически незначимо улучшают показатели ВРС, снижая при этом активность симпатической нервной системы, и улучшают функцию эндотелия сосудов (р >0,05).
Библиографическая ссылка
Шахбиева З.Ю., Исламова У.А., Абдуллаева А.А., Махачева А.М., Абдуллаев А.А. ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ СОСУДОВ И ВАРИАБЕЛЬНОСТЬ РИТМА СЕРДЦА У ПАЦИЕНТОВ СО СТЕНОКАРДИЕЙ В РАЙОНЕ СОСТОЯВШЕГОСЯ ВООРУЖЁННОГО КОНФЛИКТА // Современные проблемы науки и образования. – 2019. – № 5. ;URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=29180 (дата обращения: 20.04.2024).