Электронный научный журнал
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,813

ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ВОССТАНОВЛЕНИЯ ВЫСШИХ КОРКОВЫХ ФУНКЦИЙ

Ефимова М.Ю. 1, 2 Иванова Н.Е. 3 Алексеева Т.М. 1 Иванов А.Ю. 4 Терешин А.Е. 2 Поспелова М.Л. 1
1 ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава РФ
2 СПб ГБУЗ «Николаевская больница»
3 Российский научно-исследовательский институт имени профессора А.Л. Поленова - филиал ФГБУ «НМИЦ им. В.А. Алмазова» Минздрава РФ
4 ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный педиатрический медицинский университет» Минздрава РФ
Целью настоящего обзора было обобщение современных представлений о механизмах восстановления высших корковых функций при очаговом поражении головного мозга. Обеспечение нервной системой когнитивного функционирования человека рассматривается с позиции коннектома. Коннектом – математическая модель, отражающая структурные и функциональные связи между анатомически разными областями головного мозга. Исследование коннектома стало возможным благодаря развитию нейровизуализационных технологий, в первую очередь функциональной магнитно-резонансной томографии. Общий принцип организации коннектома детерминирован генетически, однако многообразие нейрональных сетей обеспечивается влиянием внешних стимулов, в том числе и повреждающих. Адаптация нервной ткани к условиям среды возможна благодаря нейропротекции, нейропластичности и нейрогенезу. Нейропластичность – свойство нервной системы изменять структурно-функциональную организацию за счет молекулярных, ультраструктурных, клеточных механизмов и межклеточных взаимодействий. Нейрогенез у взрослого человека происходит в гиппокампе и стенках боковых желудочков, однако мультипотентные клетки обнаружены и в других отделах головного мозга. Всестороннее исследование механизмов формирования когнитивных нарушений, а также анатомо-физиологических основ для их последующего восстановления дает возможность разработки подходов к когнитивной реабилитации пациентов с очаговой патологией головного мозга.
высшие корковые функции
коннектом
когнитивные нарушения
нейропластичность
синаптогенез
нейрогенез
1. Меринов А.А., Кочкаров А.А. Анализ сетевой структуры коннектомов человеческого мозга и их классификация // Современная наука. 2016. № 3. С. 9-16.
2. Bassett D.S., Bullmore E.T. Human brain networks in health and disease. Nature Methods. 2016. no 10 (6). Р. 524-539.
3. Романчук Н.П., Пятин В.Ф., Волобуев А.Н. Нейрофизиологические и биофизические принципы нейропластичности // Здоровье и образование в XXI веке. 2017. № 19 (2). С. 97-101.
4. Hilger K., Ekman M., Fiebach C.J., Basten U. Efficient hubs in the intelligent brain: Nodal efficiency of hub regions in the salience network is associated with general intelligence. Intelligence. 2017. no 60. Р. 10-25. 
5. Дамулин И.В. Системная психоневрология: основные факторы, влияющие на коннектом // Российский медицинский журнал. 2017. № 23 (5). С. 263-269.
6. Zhou X., Wu T., Yu  J., Lei X. Sleep deprivation makes  the young brain resemble the elderly brain: a large-scale brain networks study. Brain Connect. 2017. no 7 (1). Р. 58-68. 
7. Mak L.E., Minuzzi L., MacQueen G., Hall G., Kennedy S.H., Milev R. The  default mode  network  in  healthy  individuals:  a  systematic review and meta-analysis. Brain Connect. 2017. no 7 (1). Р. 25-33. 
8. Калиниченко С.Г., Матвеева Н.Ю. Самоорганизация нейронных систем и модульная архитектоника головного мозга // Тихоокеанский медицинский журнал. 2010. № 4. С. 8-11.
9. Живолупов С.А. Нейропластитчность: патофизиологические аспекты и возможности терапевтической модуляции // Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. 2009. № 4 (109). С. 78-85.
10. Magavi S., Friedmann D., Banks G. Coincident Generation of Pyramidal Neurons and Protoplasmic Astrocytes in Neocortical Columns. J of Neurosci. 2012. no 32 (14). Р. 4762-4772.
11. Nudo R.J., Milliken G.W. Reorganization of movement representations in primary motor cortex following focal ischemic infarcts in adult squirrel monkeys. J. Neurophysiol. 1996. no 75. Р. 2144-2149.
12. Сотников О.С., Фрумкина Л.Е., Майоров В.Н., Парамонова Н.М., Лактионова А.А., Боголепов Н.Н. Реабилитация межнейронной синцитиальной связи в нервной системе // Тихоокеанский медицинский журнал. 2012. № 2. С. 75-83.
13. Strother M.K., Buckingham С., Faraco С.С., Arteaga D.F., Lu P., Xu Y., Donahue M.J. Crossed cerebellar diaschisis after stroke identified noninvasively with cerebral blood flow-weighted arterial spin labeling. MrI. Eu. J. Radiol. 2016. no 85 (1). Р. 136-142.
14. Полетаев А.Б. Антитела к антигенам нервной ткани и патология нервной системы // Вестник «МЕДСИ». 2011. № 13. С. 14-21.
15. Мавлиханова А.А., Павлов В.Н., Ян Б., Катаев В.А., Ван Н., Аглетдинов Э.Ф., Ху Д. Ганглиозиды и их значение в развитии и функционировании нервной системы // Медицинский вестник Башкоркостана. 2017. № 4 (70). С. 121-126.
16. Селянина Н.В., Каракулова Ю.В. Влияние мозгового нейротрофического фактора на реабилитационный потенциал после черепно-мозговой травмы // Медицинский альманах. 2017. № 5 (50). С. 76-79.
17. Arba F., Quinn T., Hankey G.J. Determinants of post-stroke cognitive impairment: analysis from VISTA. Acta Neurol Scand. 2017. no 135 (6). Р. 603-607.
18. Churilov L.P., Stroev Yu.I., Zaichik A.Sh. Autoimmunity versus Autoallergy in Autoimmune regulation and Disregulation / ed. by A. B. Poletaev. Physiologic Autoimmunity and Preventive Medicine // Bentham Sci. Publ.: Sharja a.e. 2013. Chapter 4. P. 72-166.
19. Умрюхин А.Е. Антитела в механизмах вегетативных и поведенческих функций организма // Фундаментальные исследования. 2013. № 3. С. 425-430.
20. Butti E., Cusimano M., Bacigaluppi M., Martino G. Neurogenic and non-neurogenic functions of endogenous neural stem cells. Front. Neurosci. 2014. № 8. С. 1-11.
21. Ernst A., Alkass K., Bernard S. Neurogenesis in the striatum of the adult human brain. Cell. 2014. no 156. Р. 1072-1083.
22. Вайншенкер Ю.И., Ивченко И.М., Коротков А.Д., Катаева Г.В., Медведев С.В. Полифункциональность нейронов: блокирование патологической экстремальной афферентации приводит к улучшению высших функций мозга (на примере больных в вегетативном состоянии) // Физиология человека. 2013. № 1 (39). С. 26-29.
23. Zerna C., Lindsay M.P., Fang J., Swartz R.H., Smith E.E. Outcomes in Hospitalized Ischemic Stroke Patients with Dementia on Admission: A Population-Based Cohort Study. Can. J. Neurol. Sci. 2018. no 3 (45). P. 290-294.

Нарушение высших корковых функций – достаточно распространенный синдром у пациентов с очаговыми поражениями головного мозга (инсультом, черепно-мозговой травмой, нейроонкологической патологией), в значительной степени снижающий качество их жизни. До недавнего времени серьезным препятствием к разработке научно обоснованной системы когнитивной реабилитации был недостаток знаний о патофизиологических основах восстановления когнитивных функций.

Целью настоящего обзора было обобщение современных представлений о механизмах восстановления высших корковых функций при очаговых поражениях головного мозга с позиции коннектома.

Коннектомика – это новая сфера научного поиска, одной из основных задач которой служит воссоздание карты контактов нейронов головного мозга (коннектома). Коннектом является математической моделью, отражающей структурные и функциональные связи между анатомически разнящимися мозговыми регионами с опорой на мультимодальные нейровизуализационные методики [1]. Структурные связи визуализируются методом трактографии и не освещают концепции коннектома в полной мере. Функциональные связи определяются функциональной МРТ в покое или в момент реакции на внешние стимулы и отражают взаимное влияние различных церебральных областей [2].

Установлено, что развитие синаптических связей в головном мозге реализуется в ответ на возбуждающие стимулы разной интенсивности и модальности. Сила связей в пределах коннектома определяет когнитивный профиль индивида. Однако наряду с «сильными» связями существуют и «слабые» связи между отдаленными церебральными регионами, и их число коррелирует с уровнем интеллекта. В процессе формирования связей происходит естественное разделение нейронов на группы – модули, активируемые стимулами, которые генерируются конкретными обучающими выборками [3]. Модульная парадигма была выдвинута В. Маунткаслом для объяснения принципов динамической организации нейронной сети головного мозга. Модуль по сути является локальной нервной цепью, имеющей вход и выход и передающей информацию после преобразований, специфических для данного модуля. Внешние межмодульные связи избирательны, многочисленны и специфичны и представляют собой реципрокную сеть коммуникаций между структурами анатомически разных областей. Деятельность каждого модуля обусловлена соотношением тормозных и возбуждающих импульсов, активированных общим афферентным стимулом. В основу когнитивных процессов заложен повторный вход импульсов в одни и те же модули после их процессинга в других нейронных ансамблях, что позволяет сопоставлять имеющуюся информацию с преобразованиями, произошедшими в системе со временем. Данный механизм детально описан для гиппокампа, мозжечка и неокортекса.

Помимо этого, нейроны, входящие в модули, обладают способностью к генерации спонтанных аритмичных осцилляций, возможно, лежащих в основе интуитивного мышления [4]. Флюктуации покоя регистрируются в BOLD (Blood Oxygen Level Dependent)-режиме функциональной МРТ головного мозга. Активное состояние покоя определяет характер реагирования системы на внешние стимулы. Интенсивность осцилляций покоя коррелирует с результатами выполнения когнитивных тестов, достоверно снижается в пожилом возрасте, а также при депривации сна [5; 6]. По данным исследований, активация префронтальной коры во время оценки регулирующих функций также напрямую связана с исходным уровнем спонтанных осцилляций. При этом выявлены функциональные связи между активацией покоя префронтальной коры и немоторных областей мозжечка. Состояние покоя коннектома индивида определяет степень выраженности и направление нейропластических процессов, эффективность нейроцитопротекции и медиаторной терапии [7].

Самоорганизация нервной системы основана на внутренней способности нейронов и модулей проявлять те или иные свойства для облегчения интеграции [8]. При этом между популяциями нейронов в процессе самоорганизации может быть как сотрудничество, так и конкуренция. Конкуренция нейронов приводит к разнообразию их синаптических контактов. Обучившись, нервные клетки будут распознавать те или иные свойства образа независимо от локации этого образа в поле многомерных нейронных сетей. Это свойство определяет потенции коннектома к регенерации. Если обученный нейрон погибает, его место занимает другой, реагирующий максимально интенсивно и обученный заново. Предопределенность этого процесса опосредована геномом, к которому организм постоянно обращается, применяя те или иные нейронные программы. Формирование модулей находится под контролем гомеобоксных (селекторных) генов.

Геном человека – своего рода фундамент, биоинформационный план архитектоники нервной системы. Вместе с тем головной мозг удивительно пластичен и изменчив в рамках заданных геномом исходных параметров. Адаптация нервной ткани к условиям среды – базовый биологический процесс, включающий нейропротекцию, нейропластичность и нейрогенез. Под нейропротекцией понимают все приспособительные нейрональные механизмы, направленные против повреждающих факторов. Нейропластичность – свойство нервной системы изменять структурно-функциональную организацию – лежит в основе обучения, адаптации организма к меняющимся условиям среды, восстановления после повреждений, вызванных теми или иными патологическими состояниями [9]. Исследования в этой области проводятся у пациентов с очаговыми поражениями головного мозга методами диффузионно-взвешенной и функциональной МРТ, позитронно-эмиссионной томографии и транскраниальной магнитной стимуляции. Максимальный пластический потенциал зафиксирован в неокортексе, однако аналогичные процессы протекают в той или иной степени во всех церебральных областях. Феномен нейропластичности реализуется благодаря целому ряду процессов: изменениям количества нейронов и связей между ними, реакции нейроглии, ультраструктурным изменениям внутри нейронов, адаптации микроциркуляторного русла [10]. Важнейшая роль отводится синаптическим перестройкам, которые реализуются с помощью явления долговременной потенциации – длительного повышения электрической и белоксинтезирующей активности нейронов определенного модуля вследствие тетанизации его афферентного входа. Долговременная потенциация обеспечивает разрешение неврального шока после уменьшения отека, лежит в основе денервационной гиперчувствительности при повреждении терминали пресинаптического аксона и синаптической гиперэффективности при повреждении нескольких его ветвей. Регенеративный аксональный спраутинг – рост поврежденного аксона – возможен только в периферической нервной системе. В ткани головного мозга травма аксона носит необратимый характер из-за отсутствия фактора роста нервов (NGF), продуцируемого на периферии шванновскими клетками, ингибирующих влияний олигодендроглии и фагоцитарной активности микроглии. Тем не менее ряд исследований доказал наличие в коре головного мозга коллатерального аксонального спраутинга, который, по-видимому, играет важную роль в восстановлении высших корковых функций [11].

Помимо химических синапсов, в ткани головного мозга при некоторых патологических состояниях описаны другие формы связи между нейронами. Электрические контакты мембраны формируют комплекс пор, проницаемый как для ионов и небольших молекул, так и для олигопептидов – своеобразный синцитий из слившихся нейронов. Этот феномен описан в мозжечке и неокортексе при ишемическом повреждении, нейроСПИДе, лейкоэнцефалите, токсическом поражении головного мозга [12]. Его роль в реализации нейропластичности нуждается в выяснении.

Синаптогенез и спраутинг сопровождаются структурными изменениями астроглии, увеличением площади контактов между астроцитами и синапсами, изменением метаболической активности глиальных клеток. Помимо аксональных перестроек, повреждающий агент провоцирует и активацию латентных нейрональных сетей. Этот феномен играет важную роль при выполнении многоэтапных нейрохирургических операций по удалению больших объемов патологических образований: последовательная активация латентных нейрональных сетей позволяет максимально сохранить высшие корковые функции [11]. В дальнейшем утраченные функции могут взять на себя ранее не задействованные области пораженного полушария, гомологичные области интактного полушария, а также нейроны, расположенные перифокально патологическому очагу.

Частичный регресс когнитивных нарушений в течение первых недель после остро развившегося патологического состояния (инсульт, черепно-мозговая травма) связан с уменьшением выраженности диашиза [10]. Исследование когнитивных нарушений и нейровизуализационной картины при поражении гемисферы мозжечка выявило функциональное подавление теменной, лобной и височной коры, что может быть объяснено феноменом диашиза [13]. Этим же можно объяснить когнитивное снижение с уменьшением кровотока в теменной и височной коре при мостовом кровоизлиянии, апраксическую аграфию с гипоперфузией префронтальных областей при таламическом инсульте и ряд других структурно-функциональных несоответствий. Явление диашиза наиболее подробно описано при инсульте и нейроонкологической патологии. Различают функциональный диашиз, проявляющийся при физиологической активации; динамический диашиз с нарушением функции областей, дистантных от патологического очага; коннекционный вследствие утраты афферентации конкретного нейронального узла и коннектомный, затрагивающий наивысший уровень интеграции. Считается, что при полушарном поражении диашиз играет положительную роль в восстановлении утраченных функций. Эта концепция была применена в разработке метода транскраниальной магнитной стимуляции интактного полушария у пациентов с полушарными поражениями [13].

Нейропластичность регулируется целым рядом биологически активных веществ. Согласно концепции «единой регуляторной метасистемы» эндокринная, иммунная и нервная системы функционально взаимосвязаны, и при повреждении в одной из них остальные также претерпевают изменения [14]. Активация ГАМК-А-рецепторов головного мозга приводит к снижению интенсивности пластических процессов, а активация NMDA-рецепторов глутамата, рецепторов норадреналина, дофамина и серотонина способствует регенерации нервной ткани, консолидации следа памяти и обучению. В масштабных исследованиях по лечению деменции была доказана эффективность антиглутаматергического препарата мемантина и ингибиторов ацетилхолинэстеразы (галантамин, ривастигмин, донепезил) [15]. Микроглия и астроциты экспрессируют при повреждении факторы роста BDNF и нейротрофин-3. В наблюдениях с черепно-мозговыми травмами было показано, что восстановление аффективных и когнитивных функций зависит от концентрации мозгового нейротрофического фактора; низкий уровень нейротрофина имел место при выраженном когнитивном дефиците, в первую очередь при нарушении функций планирования и контроля [16].

Важную роль в регуляции нейрогенеза, синаптогенеза, нейротрансмиссии принадлежит ганглиозидам. По некоторым данным, их метаболизм изменяется при очаговой патологии головного мозга воспалительной, опухолевой, инфекционной этиологии [17]. В опытах экзогенно применяемые ганглиозиды способствовали аксональному росту, реализовывали нейропротективный и антиапоптотический эффекты. Выявлено, что взаимодействие между ганглиозидами, ионами кальция и мембранными ионными каналами играет ключевую роль в хранении и передаче информации, связанной с памятью, которая формирует базис для когнитивной трансформации следующего порядка [17]. Ведутся исследования по использованию ганглиозидов в качестве медикаментозных препаратов для коррекции острых и хронических когнитивных нарушений.

Реакция нервной ткани на гибель нейронов в патологическом очаге определяется активностью микроглии как компонента забарьерной иммунной системы, поведением фагоцитов и характером иммунного ответа. Получена информация об избирательной проницаемости гемато-энцефалического барьера для антител к структурам нервной системы и цитокинов при разных патологических состояниях [18]. В наблюдениях с острыми нарушениями мозгового кровообращения был описан генерализованный системный иммунный ответ, спровоцированный первичным повреждением головного мозга. Выявлено, что динамика концентрации антител к мембраноспецифическому белку S-100 в раннем восстановительном периоде инсульта коррелировала с эффективностью реабилитационных мероприятий, направленных в том числе и на когнитивную сферу. В случаях отсутствия активации аутоиммунных процессов прогноз был неблагоприятным: пациент погибал или выписывался из стационара с выраженными двигательными или когнитивными нарушениями. Повышенная продукция аутоантител к нейрональным структурам (МВР, GFAP, S-100 и т.д.) после повреждения мозговой ткани, вероятно, способствует очищению нервной системы от продуктов тканевой деструкции. Экспериментальные данные свидетельствуют о вовлеченности иммунных процессов в механизмы памяти, активно исследуется инверсная иммунорегуляция поведения [19].

Нейрогенез – многоэтапный процесс, начинающийся с деления клеток-предшественниц, дифференцировки и миграции новых клеток и приводящий к формированию зрелого нейрона, интегрированного в нейрональную сеть. В головном мозге нейрогенез осуществляется в нейрогенных нишах, построенных из нейронов разной степени зрелости и астроглии, поддерживающей оптимальную для нейроногенеза микросреду. Матрицей служат клетки эндотелия, выполняющие сигнальную функцию и способствующие выходу растворимых факторов нейро- и ангиогенеза [20]. Также важную роль играет расположение ниши рядом с базальными ганглиями, которые содержат ГАМКергические нейроны, способные модулировать корково-подкорковые взаимосвязи. Во взрослом возрасте у человека функционируют две нейрогенные ниши: первая находится в субвентрикулярной зоне боковых желудочков, вторая – в зернистом слое зубчатой извилины гиппокампа. Митогенным сигналом для невральных стволовых клеток служит АТФ в сочетании с комплексом факторов роста. Так как концентрация АТФ повышается при повреждении нервной ткани, ее эффект определяет репаративный потенциал нейрогенных ниш. Описано усиление нейрогенеза в остром периоде инсульта и черепно-мозговой травмы [21]. Нейрогенез, происходящий в гиппокампе, важен для формирования и поддержания памяти; повышение его интенсивности коррелирует с улучшением выполнения когнитивных тестов [20]. В то же время аберрантный нейроногенез может усугублять течение заболевания, провоцируя, например, симптоматическую эпилепсию.

Помимо описанных нейрогенных ниш, обоснована возможность запуска нейрогенеза в тех регионах головного мозга, в которых он обычно не происходит. В разных мозговых областях обнаружены мультипотентные клетки-предшественники, способные дифференцироваться в зрелые нейроны. Доказана способность клеток-предшественников мигрировать на большие расстояния [22]. Все это делает нейронную заместительную терапию методом эндогенной индукции предшественников вероятной в ближайшем будущем. Экзогенное введение клеток-предшественников с помощью внутривенной, интрацеребральной, периневральной их доставки к очагу поражения для коррекции когнитивных нарушений также активно применяется в исследованиях подходов к терапии различных патологических состояний, среди которых инсульт, черепно-мозговая травма, нейродегенеративные заболевания [23].

Заключение. Таким образом, к настоящему времени отечественными и зарубежными исследователями накоплен обширный материал о патофизиологии нарушений высших корковых функций. Всестороннее исследование механизмов формирования когнитивных нарушений, а также анатомо-физиологических основ для их последующего восстановления дает возможность разработки подходов к когнитивной реабилитации пациентов с очаговой патологией головного мозга.


Библиографическая ссылка

Ефимова М.Ю., Иванова Н.Е., Алексеева Т.М., Иванов А.Ю., Терешин А.Е., Поспелова М.Л. ПАТОФИЗИОЛОГИЧЕСКИЕ ОСНОВЫ ВОССТАНОВЛЕНИЯ ВЫСШИХ КОРКОВЫХ ФУНКЦИЙ // Современные проблемы науки и образования. – 2019. – № 3.;
URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=28809 (дата обращения: 05.06.2020).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074