Сетевое издание

Современные проблемы науки и образования

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

• Авторы
• Резюме
• Файлы
• Ключевые слова
• Литература

Щеголев А.И. 1 Туманова У.Н. 1 Ляпин В.М. 1

---

1 ФГБУ «Национальный медицинский исследовательский центр акушерства, гинекологии и перинатологии имени академика В.И. Кулакова» Министерства здравоохранения Российской Федерации

Задержка роста плода (ЗРП) считается одной из причин мертворождения и высоким фактором риска неонатальной смерти. Развитие ЗРП обусловлено болезнями матери, патологией плода и плаценты. Проведен анализ данных литературы, посвященных микроскопическим изменениям структуры и васкуляризации ворсин плаценты при ЗРП. Показано, что во всех случаях задержки роста плода отмечаются нарушения строения и васкуляризации ворсин плаценты, что, несомненно, указывает на их роль в развитии данного осложнения. В наблюдениях задержки роста плода регистрируются более низкие значения длины, площади, периметра поверхности и объема ворсин. Приведены данные литературы об уменьшении длины, площади поверхности, площади сечения и объема капилляров, а также степени их васкуляризации. Имеющаяся в литературе неоднозначность выявленных изменений ворсин связана скорее всего с исследованием плацент на разных сроках гестации. Существенным фактором нарушения развития ворсин и звеном патогенеза задержки роста плода является изменение уровней проангиогенных и противоангиогенных факторов, главным образом сосудистого эндотелиального фактора роста и его рецепторов. Сделан вывод о необходимости полноценного морфологического исследования плаценты для выяснения причины развития ЗРП.

Статья в формате PDF

161 KB

задержка роста плода (зрп)

плацента

ворсины

васкуляризация

факторы роста.

1. American College of Obstetricians and Gynecologists. ACOG Practice bulletin no. 134: fetal growth restriction // Obstet. Gynecol. – 2013. – V.121. – P.1122–1133.

2. Sovio U., White I.R., Dacey A. et al. Screening for fetal growth restriction with universal third trimester ultrasonography in nulliparous women in the Pregnancy Outcome Prediction (POP) study: a prospective cohort study // Lancet. – 2015. – V. 386. – P. 2089–2097.

3. Lausman A., Kingdom J., Maternal Fetal Medicine Committee et al. Intrauterine growth re-striction: screening, diagnosis, and management // J. Obstet. Gynaecol. Can. – 2013. – V. 35. – P. 741–757.

4. Unterscheider J., Daly S., Geary M.P. et al. Optimizing the definition of intrauterine growth restriction: the multicenter prospective PORTO Study // Am. J. Obstet. Gynecol. – 2013. –V. 208. – P. 290–292.

5. Панина О.Б. Задержка роста плода // Акушерство: национальное руководство / Под ред. Г.М. Савельевой, Г.Т. Сухих, В.Н. Серова, В.Е. Радзинского. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2016. – С. 243–245.

6. Damodaram M., Story L., Kulinskaya E. et al. Early adverse perinatal complications in pre-term growth-restricted fetuses // Aust. N.Z. J. Obstet. Gynaecol. – 2011. – V. 51. – P. 204–209.

7. Flenady V., Wojcieszek A.M., Middleton P. et al. Stillbirths: recall to action in high-income countries // Lancet. – 2016. – V. 387. – P. 691–702.

8. Miller S.L., Huppi P.S., Mallard C. The consequences of fetal growth restriction on brain structure and neurodevelopmental outcome // J. Physiol. (Lond). – 2016. – V. 594. – P. 807–823.

9. Tang L., He G., Liu X., Xu W. Progress in the understanding of the etiology and predictabil-ity of fetal growth restriction // Reproduction. – 2017. – V. 153. – P. R227–R240.

10. Казанцева Е.В., Долгушина Н.В. Современные аспекты патогенеза, диагностики и тактики ведения беременных с синдромом задержки роста плода // Забайкальский медицинский вестник. – 2017. – № 2. – С. 170–177.

11. Thunbo M.O., Sinding M., Korsager A.S. et al. Postpartum computed tomography angi-ography of the fetoplacental macrovasculature in normal pregnancies and in those complicated by fetal growth restriction // Acta Obstet. Gynecol. Scand. – 2018. – V. 97. – P. 322–329.

12. Щеголев А.И., Туманова У.Н. Патология плаценты при задержке роста плода // Международный журнал прикладных и фундаментальных исследований. – 2017. – № 12 (часть 2). – C. 297–301.

13. Макаров И.О., Юдина Е.В., Боровкова Е.И. Задержка роста плода. М.: МЕДпресс-информ, 2012. – 56 с.

14. Teasdale F. Idiopathic intrauterine growth retardation: Histomorphometry of the human placenta // Placenta. – 1984. – V.5. – P.83-92.

15. Almasry S.M., Elfayomy A.K. Morphometric analysis of terminal villi and gross mor-phological changes in the placentae of term idiopathic intrauterine growth restriction // Tissue and Cell. – 2012. – V. 44. – P. 214–219.

16. Ansari T., Fenlon S., Pasha S. et al. Morphometric assessment of the oxygen diffusion conductance in placentae from pregnancies complicated by intra-uterine growth restriction // Placenta. – 2003. – V. 24 – P.618–626.

17. Biswas S., Ghosh S.K., Chhabra S. Surface area of chorionic villi of placentas: An index of intrauterine growth restriction of fetuses // J. Obstet. Gynaecol. Res. – 2008. – V. 34. – P. 487–493.

18. Mayhew T.M., Wijesekara J., Baker P.N., Ong S.S. Morphometric evidence that villous development and fetoplacental angiogenesis are compromised by intrauterine growth re-striction but not by pre-eclampsia // Placenta. – 2004. – V. 25. – P. 829–833.

19. Egbor M., Ansari T., Morris N. et al. Pre-eclampsia and fetal growth restriction: How morphometrically different is the placenta? // Placenta. – 2006. – V. 27. – V. 727–734.

20. Daayana S1, Baker P, Crocker I. An image analysis technique for the investigation of variations in placental morphology in pregnancies complicated by preeclampsia with and without intrauterine growth restriction // J. Soc. Gynecol. Investig. – 2004. – V. 11. – P. 545–552.

21. Щеголев А.И., Дубова Е.А., Павлов К.А. и др. Морфометрическая характеристика терминальных ворсин плаценты при преэклампсии // Бюлл. экспер. биол. и мед. – 2012. – № 7. – C.104–107.

22. Щеголев А.И., Ляпин В.М., Туманова У.Н. и др. Гистологические изменения плаценты и васкуляризация ее ворсин при ранней и поздней преэклампсии // Архив патологии. – 2016. – № 1. – C. 13–18.

23. Baergen R.N. Manual of pathology of the human placenta. NY et al.: Springer. 2011. – 544 p.

24. Щеголев А.И. Современная морфологическая классификация повреждений плаценты // Акушерство и гинекология. – 2016. – № 4. – C. 14–23.

25. Brouillet S., Murthi P., Hoffmann P. et al. EG-VEGF controls placental growth and survival in normal and pathological pregnancies: case of fetal growth restriction (FGR) // Cell Mol. Life Sci. – 2013. – V. 70. – P. 511–525.

26. Павлов К.А., Дубова Е.А., Щеголев А.И. Фетоплацентарный ангиогенез при нормальной беременности: роль плацентарного фактора роста и ангиопоэтинов // Акушерство и гинекология. – 2010. – № 6. – C. 10–15.

27. Павлов К.А., Дубова Е.А., Щеголев А.И. Фетоплацентарный ангиогенез при нормальной беременности: роль сосудистого эндотелиального фактора роста // Акушерство и гинекология. – 2011. – № 3. – C. 11–16.

28. Lash G., MacPherson A., Liu D. et al. Abnormal fetal growth is not associated with altered chorionic villous expression of vascular endothelial growth factor mRNA // Mol. Hum. Re-prod. – 2001. – V. 7. – P. 1093–1098.

29. Gourvas V., Dalpa E., Konstantinidou A. et al. Angiogenic factors in placentas from preg-nancies complicated by fetal growth restriction // Mol. Med. Rep. – 2012. – V. 6. – P. 23–27.

30. Jarvenpaa J., Vuoristo J.T., Savolainen E.R. et al: Altered expression of angiogenesis-related placental genes in pre-eclampsia associated with intrauterine growth restriction // Gynecol. Endocrinol. – 2007. – V. 23. – P. 351–355.

31. Kappou D., Sifakis S., Konstantinidou A. et al. Role of the angiopoietin/Tie system in pregnancy // Exp. Ther. Med. – 2015. – V. 9. – P. 1091–1096.

Задержка роста плода (ЗРП) означает отставание размеров и/или массы плода от нормативных показателей для данного срока гестации. Однако до настоящего времени отсутствуют единые общепринятые критерии ее диагностики. Согласно положениям Американского общества акушеров и гинекологов (American College of Obstetricians and Gyneoclogists, ACOG) и Королевского общества акушеров и гинекологов (Royal College of Obstetricians and Gynaecologists, RCOG) заключение о ЗРП делается в случаях, когда предполагаемая масса плода или окружность живота менее 10-го перцентиля [1, 2]. В Канаде диагноз ЗРП устанавливается, когда плод не соответствует нормативным показателям, а его предполагаемая масса ниже 10-го перцентиля вследствие патологических процессов [3].  

На основании многоцентрового проспективного анализа (так называемого PORTO исследования), основанного на данных УЗ исследований 1200 плодов в 7 акушерских учреждениях Ирландии в 2010–2012 годах, J. Unterscheider с соавт. [4] пришли к заключению, что рассчитанная масса плода менее 3-го перцентиля в сочетании с нарушением кровотока в пуповинной артерии ассоциируется с неблагоприятными перинатальными исходами. На этом основании авторы предложили такие показатели в качестве критериев ЗРП [4].    

Согласно Российскому национальному руководству по акушерству [5] внутриутробная диагностика ЗРП основана на данных фетометрии, когда предполагаемая масса плода ниже 5-го перцентиля для данного срока беременности, после же рождения диагноз ставится, если масса новорожденного ниже 10-го перцентиля для данного срока беременности.

ЗРП является одним из наиболее частых осложнений беременности, определяясь в 3–9% от общего их количества [6]. При этом ЗРП рассматривается в качестве наиболее значимого фактора для предотвращения мертворождений, при которых ее частота достигает 30% [7]. Новорожденные с признаками ЗРП обладают в 4 раза бóльшим риском развития перинатальной смерти [8].

В развитии ЗРП выделяют материнские, плодные и плацентарные факторы, а также их сочетания [9, 10]. К материнским факторам риска развития ЗРП относят гипертензивные расстройства у беременной, а также поздний материнский возраст, экстремальные значения индекса массы тела и этническую принадлежность. Со стороны плода такими факторами считаются врожденные нарушения обмена веществ, генетические и хромосомные аномалии, а также инфекционные поражения плода в результате вертикальной передачи от матери. В последнее время все чаще в качестве причин развития ЗРП фигурируют нарушения плаценты, включая так называемую плацентарную недостаточность. Основной причиной развития ЗРП считается недостаточное поступление питательных веществ и кислорода к плоду, обусловленное главным образом нарушениями строения и функционирования плаценты [11]. Ранее нами был проведен анализ макроскопических изменений плаценты и ее пуповины [12].

Цель данной работы: анализ данных литературы о микроскопических изменениях структуры и васкуляризации ворсин плаценты при ЗРП.

Результаты исследования

Приступая к характеристике структурных нарушений плаценты, следует указать, что одной из основных причин их развития являются нарушения кровотока по маточно-плацентарным и пуповинным сосудам. Известно, что нормальное развитие беременности сопровождается ремоделированием ветвей маточных артерий в специфические маточно-плацентарные сосуды, характеризующиеся низкой резистентностью.

В многочисленных же исследованиях ЗРП при помощи допплерометрии установлены нарушения маточно-плацентарного и плодного кровотоков. В наблюдениях ЗРП отмечается снижение диастолической скорости кровотока в пуповинных артериях, что выражается в повышении индекса сосудистого сопротивления относительно нормативных показателей [13]. Помимо изменений макрогемодинамики по маточно-плацентарным и пуповинным сосудам отмечаются и микрососудистые нарушения в плаценте, выражающиеся в структурных изменениях ворсин и их капилляров.

Еще в 1984 году F. Teasdali с соавт. [14] было показано уменьшение общего количества ворсин плаценты в наблюдениях ЗРП по сравнению с показателями контрольной группы. В 2012 году S.M. Almasry с соавт. [15] установили уменьшение количества терминальных ворсин в 2,4 раза. При морфометрическом анализе препаратов плаценты с ЗРП отмечаются и более низкие значения площади сечения терминальных и промежуточных ворсин [15–17]. Кроме того, в большинстве имеющихся работ выявлены также более низкие значения длины, поверхности, площади сечения и объема ворсин в группах с ЗРП по сравнению с контрольными показателями [18–20]. Однако степень отклонения изученных параметров от значений контрольной группы отличается в различных исследованиях (табл. 1).

Основными причинами подобных различий, видимо, являются разнородность изученных плацент, обусловленная разными сроками гестации и различными критериями диагностики ЗРП, а также развитие компенсаторных процессов.

Таблица 1

Морфометрические характеристики ворсин плаценты при задержке роста плода (M±m)

Примечания: п.з. – поле зрения, SD – стандартное отклонение.

Наиболее выраженные отклонения установлены M. Egbor с соавт. [19], показавшими снижение объема стволовых, промежуточных и терминальных ворсин хориона в наблюдениях ЗРП на 32,4%, 27,3% и 25,3% по сравнению с показателями контрольной группы (табл. 1). Примечательно, что при ЗРП плацента характеризуется не только меньшими размерами ворсин, но и более низкими значениями удельной площади ядер и цитоплазмы синцитиотрофобласта [20]. Подобные изменения встречаются и при преэклампсии, указывая на развитие гипоксии и нарушение процессов обмена между ворсинами и материнской кровью межворсинкового пространства [21]. Наряду с этим обращают на себя внимание данные о ворсинах хориона при ЗРП, представленные в работе T.M. Mayhew с соавт. [15]: уменьшение общей длины и объема периферических ворсин при одновременном увеличении площади и периметра их сечения на препаратах.

Важным морфологическим показателем состояния плаценты, отражающим выраженность обменных процессов между плодом и матерью, считается васкуляризация ворсин [22]. В основе ее оценки лежат главным образом показатели количества и размеров капилляров терминальных ворсин.

По данным S.M. Almasry с соавт. [15], наблюдения ЗРП характеризуются уменьшением на 35,8% количества капилляров в терминальных ворсинах по сравнению с нормальными показателями (p=0,001). При этом средняя площадь сечения капилляров ворсин при ЗРП практически не отличалась от значений контрольной группы (табл. 2). В исследовании T.M. Mayhew с соавт. [18] площадь и периметр сечения капилляров ворсин хориона имели меньшие значения в наблюдениях ЗРП, а их длина, объем и площадь поверхности, наоборот, в контрольной группе.

Тем не менее большинство исследователей плацент указывают на более низкие значения общей площади сечения, объема капилляров и индекса васкуляризации ворсин при ЗРП по сравнению с показателями в контрольных группах (табл. 2). M. Egbor с соавт. [19] было показано, что степень отклонения от контрольных значений объема капилляров в терминальных ворсинах (13,9%) практически совпадает с таковой в промежуточных ворсинах (13,3%), что, видимо, свидетельствует о едином механизме и системном поражении ворсин хориона в наблюдениях ЗРП.

Для выяснения роли плаценты в развитии ЗРП следует вспомнить, что нормальное созревание ворсинкового дерева сопровождается увеличением объема его капилляров при относительном уменьшении диаметра капилляров и общего объема ворсин. При морфологическом же изучении плацент беременных, имевших признаки ЗРП и снижения диастолической скорости или реверсивного кровотока в пуповинных артериях, отмечались признаки ускоренного созревания терминальных ворсин. Соответственно важным фактором патогенеза ЗРП является нарушение ангиогенеза ворсин хориона. В свою очередь процессы ангиогенеза зависят от уровня оксигенации крови, то есть от выраженности гипоксии.

Согласно данным литературы [23] выделяют три вида гипоксии плода: предплацентарную, маточно-плацентарную и постплацентарную. Для предплацентарной гипоксии характерна гипоксемия материнской крови, встречающаяся при анемии у беременной или при проживании в высокогорных районах. При маточно-плацентарной гипоксии материнская кровь нормоксична, но имеются нарушения кровотока в межворсинковом пространстве. При постплацентарной гипоксии нарушена перфузия кислорода в сосуды плода, вследствие чего может отмечаться так называемый парадокс развития гипоксии плода при гипероксии материнской крови [18]. Для наблюдений ЗРП характерно наличие как одного вида гипоксии, так и их комбинаций, что отражается на разнообразии морфологических изменений плаценты [24].

Дополнительным фактором является развитие компенсаторных процессов в системе «мать – плацента – плод», в том числе обусловленных изменениями экспрессии проангиогенных и противоангиогенных факторов [25–27]. В наблюдениях ЗРП с сохранным диастолическим кровотоком в пуповинной артерии уровень экспрессии сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) в трофобласте соответствовал контрольному уровню [28]. В случаях же отсутствия диастолического кровотока отмечалась повышенная экспрессия ангиогенных факторов роста. Биохимическими и гистологическими методами было показано нарушение уровня циркулирующего в крови и выявляемого в ворсинах хориона VEGF в наблюдениях ЗРП по сравнению с контрольными значениями [29]. По данным экспериментальных исследований на беременных мышах ингибирование VEGF приводило к развитию ЗРП, а ингибирование плацентарного фактора роста (PlGF) – нет.  

Наряду с этим ЗРП сопровождается изменениями и противоангиогенных факторов роста. Так, в плацентах при ЗРП наблюдалось увеличение уровня растворимой формы рецептора 1 сосудистого эндотелиального фактора (sVEGFR-1), который путем связывания с VEGF и PlGF снижает их концентрацию в циркулирующей крови [30]. А выявленное в структурах плаценты при ЗРП значительное снижение уровня ангиопоэтина-2, известного как ингибитор ангиопоэтина-1, приводит к нарушениям ангиогенеза промежуточных и терминальных ворсин [31].

Таблица 2

Морфометрические характеристики васкуляризации ворсин плаценты при задержке роста плода (M±m)

Вышеописанные нарушения структуры и васкуляризации ворсин, несомненно, сказываются на функционировании и макроскопических параметрах плаценты. Именно в результате нарушений циркуляции крови, перфузии кислорода и обмена веществ в структурах плаценты наблюдаются недостаточное развитие и рост самой плаценты и плода. В качестве наиболее общепринятого показателя нарушения развития плаценты выступают более низкие по сравнению с нормативными значения массы плаценты и плацентарно-плодное соотношение [12]. Нарушение развития плода характеризуется задержкой его роста (ЗРП).

Таким образом, согласно проведенному анализу данных литературы во всех случаях задержки роста плода отмечаются нарушения строения и васкуляризации ворсин плаценты, что, несомненно, указывает на их роль в развитии данного осложнения. В наблюдениях задержки роста плода регистрируются более низкие значения длины, площади, периметра поверхности и объема ворсин, а также степени их васкуляризации. Имеющаяся неоднозначность выявленных изменений ворсин хориона связана скорее всего с исследованием плацент на разных сроках гестации. Существенным фактором нарушения развития ворсин и звеном патогенеза задержки роста плода является изменение уровней ангиогенных факторов. Для полноценного анализа причины развития ЗРП и проведения клинико-морфологических сопоставлений необходимо проведение комплексного макроскопического и микроскопического исследования плаценты.

Библиографическая ссылка