Колоректальный рак (КРР) – одно из наиболее частых злокачественных заболеваний в Европе и одно из ведущих причин смерти от рака во всем мире [1]. В Ростовской области за 10 лет с 2001 по 2010 год заболеваемость КРР увеличилась на 20.2 % с 18.3 до 22.0 случаев на 100 тысяч населения [2, 3]. Спектр цитостатиков, активных при КРР, крайне ограничен и является неизменным в течение многих лет: это фторпиримидины, оксалиплатин и иринотекан. До начала эпохи таргетной терапии после назначения всех эффективных цитостатиков в комбинациях в течение первых 2 линий терапии метастатического КРР (мКРР), кроме повторного назначения применявшихся ранее препаратов, вариантов не было.
За последние годы лечение мКРР претерпело существенные изменения благодаря интенсивному развитию таргетной терапии. В настоящее время количество эффективных таргетных препаратов превышает количество активных цитостатиков: появились и вошли в клиническую практику такие препараты, как бевацизумаб, цетуксимаб, панитумумаб, афлиберцепт, регорафениб. Новые возможности терапии мКРР требуют планирования лечебной тактики изначально с учетом проведения в перспективе не менее 2 линий терапии и выбора оптимальной комбинации режима химиотерапии (ХТ) и таргетного препарата на каждом этапе лечения. Применение двойных комбинаций цитостатиков (FOLFOX, XELOX, FOLFIRI) с добавлением моноклональных антител – бевацизумаба, цетуксимаба, панитумумаба – позволило достичь медианы выживаемости до прогрессирования (PFS) при мКРР около 10 мес. в первой и около 7 мес. во второй линиях терапии [4-7].
Применение моноклональных антител к EGFR (epidermal growth factor receptor) значительно расширило терапевтические возможности в отношении мКРР [6, 8] при наличии дикого типа генов RAS. ГенRAS является одним из звеньев сигнального пути EGFR-RAS-BRAF-MEK-MAPK, регулирующего клеточную пролиферацию, ангиогенез, апоптоз и др. Наличие мутаций RAS обеспечивает постоянную активацию данного сигнального пути и нейтрализацию эффекта блокирующих EGFR таргетных препаратов [9], поэтому они назначаются только при отсутствии мутаций RAS. Из анти-EGFR моноклональных антител в настоящее время доступны два препарата: цетуксимаб и панитумума. Монотерапия анти-EGFR антителами показала себя эффективным вариантом в третьей и последующих линиях терапии у пациентов без мутации RAS и позволила достичь медианы продолжительности жизни 8–10 мес. [10,11].
Однако объединенный анализ исследований FIRE-3, CALGB/SWOG80405 и PEAK показал, что применение анти-EGFR антител в первой линии в сочетании с химиотерапией у пациентов с отсутствием мутаций в генах KRAS, NRAS и BRAF ассоциируется с лучшими показателями общей выживаемости [12], и именно этот вариант лечения рассматривается сейчас как стандартный. Наш собственный опыт показывает, что присоединение блокаторов EGFR к химиотерапии мКРР на 2–4 линиях терапии позволяет достичь показателей выживаемости, сравнимых с терапией 1 линии [13-15]. Что касается выбора препарата при сравнении панитумумаба и цетуксимаба, констатирована одинаковая эффективность и идентичный спектр токсичности двух препаратов [16, 17].
Другой вариант таргетной терапии для лечения мКРР – это антиангиогенная терапия, основанная на блокаде VEGF (vascular endothelial growth factor). Первым препаратом этой группы, вошедшим в клиническую практику, стал бевацизумаб, представляющий собой моноклональное антитело к рецепторам VEGF А. Блокируя VEGF A, бевацизумаб приводит к быстрому снижению плотности микрососудистого русла, нормализует структурно и функционально измененные сосуды, что улучшает проникновение химиотерапевтических препаратов в опухоль; ингибирует механизмы ее неоваскуляризации [18-20]. Препарат показал эффективность при мКРР в сочетании с химиотерапией как в 1, так и во 2 линиях терапии вне зависимости от статуса RAS [21-23]. Поэтому применение бевацизумаба в 1 и последующих линиях терапии мКРР при наличии мутации RAS в настоящее время является стандартным вариантом лечения.
В то же время, у пациентов с диким типом RAS анти-EGFR препараты целесообразно применять именно в 1 линии терапии мКРР [24], а не после блокаторов ангиогенеза, поскольку в этом случае снижается эффективность лечения [25]. Таким пациентам рекомендуется назначение антиангиогенных препаратов во 2 линии терапии.
Сравнительно недавно для 2 линии терапии мКРР в клиническую практику вошел новый антиангиогенный препарат афлиберцепт. В отличие от бевацизумаба, афлиберцепт эффективно блокирует несколько ростовых факторов – все изоформы VEGF (А и В), а также плацентарный фактор роста (placenta growth factor, PIGF). В 2011 г. были представлены результаты рандомизированного исследования III фазы по оценке эффективности афлиберцепта в сравнении с плацебо во второй линии терапии больных мКРР в комбинации с FOLFIRI. Было показано, что добавление антиангиогенного препарата улучшает медиану продолжительности жизни (13,5 мес. против 12,1 мес.; р = 0,0032), медиану времени до прогрессирования (6,9 мес. против 4,7 мес.; р=0,00007) и увеличивает частоту достижения объективного эффекта (19,8 % против 11,1%; р=0,0001) [26]. Таким образом, афлиберцепт стал первым таргетным препаратом, который при использовании во 2-й линии терапии в комбинации с режимом FOLFIRI достоверно увеличил все показатели эффективности. При этом препарат был активен у всех пациентов с мКРР, независимо от того, получали ли они бевацизумаб в первой линии терапии [27].
Как видно из вышеизложенного, при современной тактике лечения мКРР пациенты за первые две линии противоопухолевой лекарственной терапии уже могут получить практически все имеющиеся активные препараты, что вновь делает вопрос проведения третьей и последующих линий терапии и других возможностей увеличения продолжительности жизни пациентов с мКРР актуальным.
Обсуждаются вопросы длительности анти-EGFR терапии и целесообразности ее продолжения при смене линии химиотерапии в связи с прогрессированием процесса. Представлены данные рандомизированного исследования 2 фазы CAPRI-GOIM об эффективности цетуксимаба в комбинации с FOLFOX в качестве второй линии терапии у больных метастатическим колоректальным раком с диким типом RAS, которые ранее получали цетуксимаб в комбинации с FOLFIRI в первой линии терапии. В группе пациентов с отсутствием мутаций в генах KRAS, NRAS, BRAF и PIK3CA, получавших ранее цетуксимаб, комбинация цетуксимаба и химиотерапии приводила к достоверно лучшим результатам выживаемости без прогрессирования [28]. Анализ собственного опыта продолженного применения блокаторов EGFRв процессе проведения 1–4 линий терапии показал достоверное увеличение медианы общей выживаемости с 13.4 до 25.8 месяцев (р=0.045) у тех пациентов, которым была продолжена терапия блокаторами EGFR в течение 2 последовательных линий терапии (с 1 по 4) со сменой линии цитостатиков при прогрессировании процесса [13,15] без увеличения дерматологической токсичности. Подобный подход нуждается в дальнейшем изучении, поскольку расширяет терапевтические возможности в плане увеличения показателей выживаемости при мКРР с диким типом RAS без привлечения дополнительных лекарственных агентов и увеличения токсичности проводимого лечения.
Антиангиогенная терапия является клинически значимой терапевтической опцией для лечения мКРР во 2 и последующих линиях вне зависимости от генетического статуса опухоли. Однако в ряде работ было отмечено, что при прогрессировании заболевания происходит увеличение уровней и других факторов роста, задействованных в ангиогенезе, и других ростовых факторов: увеличение уровня различных факторов роста, включая bFGF (фактор роста фибробластов), PGF (плацентарный фактор роста), HGF (фактор роста гепатоцитов) и PDGF (тромбоцитарный фактор роста) [29], что требует назначения препаратов более широкого спектра действия.
Регорафениб — пероральный мультикиназный ингибитор, блокирующий различные пути внутриклеточной передачи сигнала, препятствуя опухолевой прогрессии как напрямую через механизм онкогенеза (блокируя тирозинкиназы KIT, PDGFR, RET), так и опосредованно через микроокружение опухоли (PDGFR-b, FGFR) и неонангиогенез (VEGFR-1-3, TIE-2) [30, 31]. Эффективность препарата при мКРР была подтверждена в многоцентровом рандомизированном клиническом исследовании III фазы CORRECT [32]. В исследование были включены 760 пациентов, которые рандомизировались на терапию регорафенибом или плацебо в комбинации с наилучшим поддерживающим лечением. Около половины пациентов получили не менее четырех линий предшествующей терапии. В результате проведенной терапии регорафенибом относительный риск смерти от мКРР снизился на 23 % (р = 0,005): медиана общей выживаемости составила 6,4 против 5,0 мес. в группе плацебо. Терапия была эффективной во всех группах больных независимо от мутационного статуса опухоли, количества проведенных курсов предшествующей терапии (более или менее трех), включавшей в себя и антиангиогенную терапию.
Согласно результатам другого рандомизированного исследования III фазы CONCUR со схожим дизайном, риск прогрессии заболевания или смерти в группе регорафениба был на 51 % ниже группы плацебо (р < 0,0001). Контроль над заболеванием продолжительностью не менее 6 недель от момента рандомизации в группах регорафениба и плацебо был достигнут у 41 и 15 % больных соответственно. Применение регорафениба позволило достоверно улучшить общую выживаемость с 5,0 до 6,4 месяцев (р=0,0052) и выживаемость без прогрессирования (медианы, 1,9 и 1,7 месяцев, р=0,0057) [33].
На основании результатов данных этих двух регистрационных исследований регорафениб в 2012 году был зарегистрирован FDA, а в 2013 году – European Medicines Agency (EMA) для лечения пациентов с мКРР, рефрактерным к ранее проводимой терапии. Таким образом, внедрение в клиническую практику регорафениба сделало возможным проведение еще одной линии терапии у пациентов с исчерпанными возможностями стандартной терапии мКРР [34].
Опыт использования препарата регорафениба в терапии мКРР у российских пациентов пока не слишком обширен. Наиболее клинически значимый опыт был получен в рамках международного клинического исследования фазы IIIb CONSIGN [30, 35]. Основной целью этого исследования была оценка безопасности препарата. В общей сложности в исследовании приняли участие 2872 пациента с мКРР, в том числе – 45 пациентов из России, у которых были исчерпаны все современные возможности химио- и таргетной терапии. Медиана выживаемости без прогрессирования в исследовании составила 2,7 месяцев, в российской популяции этот показатель был несколько выше и составил 3,8 мес. Стабилизации заболевания удалось достичь в 66,6 % случаев. Медиана длительности приема регорафениба составила 5 мес. При оценке токсичности терапии любой степени тяжести чаще регистрировались ладонно-подошвенный синдром (55,5 %) и гипертензия (50 %). К отмене терапии и к снижению дозы регорафениба из-за развившейся выше названных признаков токсичности прибегали в 11 и 38 % случаев соответственно. Практически все побочные действия возникали в течение первых 4 недель терапии, поэтому было указано, что именно в эти сроки необходимо проводить их мониторинг особенно часто, что обеспечивает своевременную коррекцию лечения, в том числе и изменение дозы препарата, позволяющую пациенту не прерывать лечение.
Таким образом, согласно современным подходам к лечению мКРР, в 1 линии терапии должны использоваться максимально эффективные режимы лечения, позволяющие получить наибольшую клиническую пользу в плане непосредственного эффекта, увеличения выживаемости без прогрессирования и, соответственно, общей выживаемости: двухкомпонентные схемы цитостатиков (сочетание фторпиримидинов и оксалиплатина или иринотекана) в сочетании с моноклональными антителами – блокаторами EGFR или VEGF, в зависимости от генетического статуса опухоли. При этом перспективы проведения 2 линии терапии мКРР для сохранных пациентов также достаточно широки. При опухолях с диким типом RAS существует возможность смены как химиотерапевтического режима, так и таргетного препарата с анти-EGFR на анти-VEGF. Введение в клиническую практику антиангиогенного препарата афлиберцепта с возможностью применения для 2 линии терапии мКРР и эффективного после использования бевацизумаба, позволяет значимо улучшить результаты лечения пациентов и при наличии мутации RAS.
Тем не менее вопросы доступности таргетных препаратов по-прежнему актуальны. В таких случаях необходимо учитывать, что присоединение таргетной терапии во 2 и последующих линиях терапии мКРР может быть эффективно. Особенно это актуально для блокаторов EGFR при мКРР с диким типом RAS, поскольку данные препараты демонстрируют эффективность при назначении не только в комбинациях, но и в монорежиме, на любом этапе противоопухолевого лечения, а продолжение анти-EGFR терапии со сменой цитостатиков после прогрессирования способствует увеличению общей выживаемости.
И даже если за две линии терапии пациент с высокой долей вероятности получит почти весь спектр эффективных при мКРР противоопухолевых препаратов, для последующего лечения в настоящее время существует возможность применения мультикиназного ингибитора регорафениба. Данный препарат при химиорезистентном процессе, прогрессирующем на химиотерапии и таргетной терапии анти-EGFR и анти-VEGF моноклональными антителами может обеспечить адекватный контроль над опухолью сроком до 6 месяцев и характеризуется умеренными проявлениями токсичности. Его применение становится клинически значимой терапевтической опцией для предлеченных пациентов с мКРР, резистентных к другим видам противоопухолевой терапии, и найдет свое место в лечении данной патологии, возможно – и на более ранних этапах лечения.
Библиографическая ссылка
Кит О.И., Владимирова Л.Ю., Абрамова Н.А., Сторожакова А.Э., Попова И.Л., Тихановская Н.М., Агиева А.А., Рядинская Л.А., Никипелова Е.А., Ежова М.О. ВОЗМОЖНОСТИ ТАРГЕТНОЙ ТЕРАПИИ ПРЕДЛЕЧЕННЫХ БОЛЬНЫХ С МЕТАСТАТИЧЕСКИМ КОЛОРЕКТАЛЬНЫМ РАКОМ // Современные проблемы науки и образования. – 2017. – № 4. ;URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=26494 (дата обращения: 23.04.2024).