Электронный научный журнал
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,682

КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ РАННИХ СРОКОВ ГЕСТАЦИИ У ЖЕНЩИН С ГЕНИТАЛЬНЫМ ЭНДОМЕТРИОЗОМ

Тезиков Ю.В. 1 Липатов И.С. 1 Мартынова Н.В. 1 Протасов А.Д. 1 Жернакова Е.В. 1
1 ФГБОУ ВО «Самарский государственный медицинский университет» Минздрава России
Проведенное исследование позволило на ранних сроках беременности у женщин с генитальным эндометриозом выделить три лабораторных синдрома: синдром эндотелиально-гемостазиологической дисфункции, системного воспалительного ответа, функциональной недостаточности эндометрия. Клиническое течение беременности ранних сроков при эндометриозе осложняют в 24,2% ранние репродуктивные потери (несостоявшийся и состоявшийся аборт), в 32,6% угроза прерывания беременности, в 13, 6% ретрохориальная гематома, в 15,9% ранний токсикоз средней и тяжелой степени. Выделенная на ранних сроках гестации эмбриоплацентарная дисфункция предопределяет осложненное течение поздних сроков: в 79,2% и 100% при наружном и внутреннем эндометриозе соответственно. Обоснована необходимость разработки программы превентивных мероприятий, включающих периконцепционное ведение и профилактику поздних гестационных и перинатальных осложнений у женщин с генитальным эндометриозом.
функциональная недостаточность эндометрия
системный воспалительный ответ
эндотелиально-гемостазиологическая дисфункция
ранние сроки беременности
эндометриоз
1. Агаркова И.А., Липатов И.С., Тезиков Ю.В. Несостоявшийся аборт: оценка этиопатогенетических особенностей и прогнозирование // Самарский медицинский журнал. – 2011. - № 5-6. – С. 30-37.
2. Боровкова Л.В., Панова Т.В., Сумина Т.В. Особенности клинического течения беременности, родов, состояния ФПК, морфологическая картина последа у женщин, пролеченных по поводу наружного генитального эндометриоза // Медицинский альманах. – 2010. - № 2. – С. 169-174.
3. Веропотвелян П.Н., Гужевская И.В., Веропотвелян Н.П. Эндометриоз у пациенток с отсроченной беременностью, страдающих бесплодием // Здоровье женщины. – 2012. - № 5 (71). – С. 155.
4. Газиева И.А., Чистякова Г.Н., Ремизова И.И. Предикторная значимость показателей функционального состояния эндотелия и регуляции ангиогенеза в первом триместре беременности в развитии плацентарной недостаточности и ранних репродуктивных потерь // Вопросы гинекологии, акушерства и перинатологии. – 2015. – Т. 14, № 2. – С. 14-23.
5. Денисова В.М., Ярмолинская М.И. Наружный генитальный эндометриоз и беременность: различные грани проблемы // Журнал акушерства и женских болезней. – 2015. – Т. 64, № 1. – С. 44-52.
6. Котельников Г.П. Доказательная медицина. Научно обоснованная медицинская практика : монография / Г.П. Котельников, А.С. Шпигель. – Изд. 2-е, перераб. и доп. – М. : ГЭОТАР-Медиа, 2012. – 242 с.
7. Липатов И.С., Тезиков Ю.В., Тютюнник В.Л., Кан Н.Е., Протасов А.Д., Мартынова Н.В., Жернакова Е.В., Букреева А.А. Профилактика потерь беременности ранних сроков // Акушерство и гинекология. – 2017. - № 1. – С. 24-32.
8. Мартынова Н.В., Липатов И.С., Тезиков Ю.В., Овчинникова М.А., Рябова С.А. Осложнения беременности и родов у женщин с генитальным эндометриозом // Современные проблемы науки и образования. – 2017. - № 1. - URL: https://www.science-education.ru/ru/article/view?id=26063.
9. Maternal circulating interferon-γ and interleukin-6 as biomarkers of Th1/Th2 immune status throughout pregnancy / Aris A. [et al.] // J. Obstet. Gynaecol. Res. — 2008. — Vol. 34, N. 1. — P. 7–11.
10. Purygin P.P., Potapova I.A., Belousova Z.P., Selezneva E.S., Vasin A.E., Lipatov I.S. Synthesis and antibacterial activity of 2-naphthalenesulfonic acid azolides // Pharmaceutical Chemistry Journal. – 2002. – Vol. 36, N. 1. – P. 1-7.

Эндометриоз является хроническим гормонально зависимым заболеванием, сопровождающимся персистирующим перифокальным воспалением с аутоиммунным компонентом [4; 8]. Циклическая альтерация в очагах эндометриоза, местные системные гормональные и иммунные изменения, дисбаланс факторов роста, про- и антиапоптотических процессов, нарушение функции печени при эндометриозе способствуют формированию догестационной эндотелиальной дисфункции, активации системы гемостаза, изменению рецепторного статуса эндометрия, формированию структурно-функциональных нарушений в эмбрио(фето)плацентарном комплексе, осложненному течению ранних и поздних сроков беременности [1; 3; 5].    

У беременных с генитальным эндометриозом (ГЭ) изучение клинико-патогенетических особенностей ранних сроков беременности приобретает важное значение, так как данный период предопределяет гестационные и перинатальные исходы.

Цель настоящего исследования выявить связь между эндотелиально-гемостазиологическими изменениями, воспалительным ответом, функциональной недостаточностью эндометрия на ранних сроках беременности и гестационными осложнениями у беременных с генитальным эндометриозом.  

Материал и методы исследования

Обследованные 132 беременные с ГЭ были разделены на две группы сравнения: I группу составили 68 женщин с наружным ГЭ, II группу – 64 женщины с внутренним ГЭ. III (контрольную) группу составили 35 здоровых беременных женщин с физиологическим течением гестации и благоприятным перинатальным исходом. Средний возраст обследованных женщин составил 26,3±2,3 года, статистических отличий по возрасту в сравниваемых группах не выявлено (p>0,05). Индекс массы тела в указанных группах статистически не отличался и составил менее 25.

Первичное и вторичное бесплодие составило 40% и 60% соответственно. У 70% женщин I группы до наступления беременности проводилось лечение эндометриоза, включающее на первом этапе хирургическую коррекцию, на втором этапе – гормональное лечение. У всех женщин II группы лечение эндометриоза проводилось с применением гормональных, метаболических, иммуномодулирующих, антиоксидантных средств.  

Всем беременным в сроке 7-12 нед. гестации проведено определение в крови содержания маркеров воспалительной реакции – ИЛ1β, ИЛ6, ФНОα, ИФНγ, С-реактивного белка (СРБ), ИЛ4 и ИЛ10 (противовоспалительные цитокины); маркеров функциональной активности эндометрия – альфа-2-микроглобулина фертильности (АМГФ, гликоделин), лептин (синтезируется адипозоцитами, плацентой, желудком, мышцами и влияет на секреторную трансформацию эндометрия, функциональное состояние плодовой и материнской частей плаценты, энергетический баланс репродуктиной системы); маркеров сосудисто-эндотелиальных и гемостазиологических нарушений – фактора роста плаценты (ФРП), лимфоцитов с фенотипом CD95+ (Л CD95+), общего IgЕ (маркер эндотелиальной дисфункции, фактор регуляции сосудисто-эндотелиальной проницаемости, универсальный эффектор иммунного ответа), фибронектина (ФН), Д-димера, растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК). Онкомаркер СА 125, повышение которого характерно для эндометриоза, определялся в сыворотке крови методом ИФА с применением набора реагентов «СА 125-ИФА» (ООО «Хема-Медика», Москва). Обследование проводилось до клинической реализации неразвивающейся беременности и состоявшегося аборта. Уровни ИЛ1β, ИЛ6, ФНОα, ИФНγ, ИЛ4, ИЛ10, СРБ, лептина, общего IgE, ФРП, АМГФ в сыворотке крови, плазменную концентрацию ФН определяли методом ИФА с применением наборов реагентов (ООО «Протеиновый контур»; «Вектор-Бест»; DSL (USA); «Диатех-Э»; «P/D systems»; «Pharmacia diagnostika»; «АМГФ–Фертитест», ИФА-ФН (ЗАО «НВО-Иммунотех»)). Иммунофенотипирование Л СD95+ осуществляли методом иммунофлюоресценции. Уровень Д-димера определяли методом ELISA (ЗАО «Биохиммак»), РФМК - с применением РФМК-теста (ООО «Технология-Стандарт») [9].

Результаты подвергали статистической обработке с использованием параметрических (среднее арифметических величин (М) и их среднее квадратическое отклонение (М±δ), критерий Фишера–Стьюдента (t)) и непараметрических (медиана (Ме) и межквартильный интервал (LQ – нижний (25-й) квартиль, HQ – верхний (75-й) квартиль), U-критерий Манна-Уитни, коэффициент ранговой корреляции Спирмена (k)) критериев. Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы принимали равным 0,05 [6].

Полученные результаты и их обсуждение

Анализ результатов лабораторного обследования выявил схожую тенденцию изменений изученных маркеров в I и II группах сравнения. Так, при внутреннем ГЭ отклонения имеют более выраженный характер. Анализ уровней провоспалительных цитокинов, СРБ показал достоверную разницу (p<0,05) в их содержании при наружном и внутреннем ГЭ: во II группе средние значения ИЛ1β, ИЛ6, ФНОα, ИФНγ, СРБ увеличены по сравнению с I группой в 1,3, 1,5, 1,5, 1,6 и 1,2 раза соответственно (таблица 1).

Таблица 1

Результаты лабораторного тестирования беременных групп сравнения (Мe, LQ-HQ)

Группы              

сравнения

Маркеры

I группа

(n=68)

II группа

(n=64)

III контрольная группа (n=35)

ФРП (пкг/мл)

83* (78–89)

74* (67–82)

109 (98–118)

Л CD95+ (%)

41* (36–47)

43* (38–49)

29 (24–34)

Общ IgE (пкг/мл)

295* (272–316)

311* (288–334)

218 (192–237)

ФН (мкг/мл)

397*,** (376–419)

442* (423–466)

328 (296–349)

РФМК (мг/%)

1,6* (1,4–1,9)

1,8* (1,6–2,1)

1,1 (0,8–1,3)

Д-димер (мкг/мл)

0,8* (0,6–1,1)

0,9* (0,6–1,3)

0,3 (0,1–0,5)

ИЛ1β (пкг/мл)

383*,** (352–401)

492* (364–439)

319 (293–345)

ИЛ6 (пкг/мл)

22 *,** (16-27)

34 * (28–41)

9 (5–12)

ФНОα (пкг/мл)

87 *,** (69–103)

129* (112–143)

29 (21–37)

ИФНγ (пкг/мл)

21 *,** (17–26)

33 * (25–40)

10 (6–15)

ИЛ4 (пкг/мл)

45 *,** (38–51)

42 * (34–49)

59 (53–68)

ИЛ10 (пкг/мл)

15 *,** (12–18)

12 * (8–15)

23 (19–28)

СРБ (мкг/мл)

89*,** (81–97)

102 * (93–113)

65 (59–74)

АМГФ (нг/мл)

603 *,** (565–648)

512* (471–554)

938 (825–1051)

Лептин (нг/мл)

17*,** (14–22)

23* (18–29)

9 (7–11)

СА 125 (Ед/мл)

83* (69-101)

89* (73-106)

32 (21-43)

* - различия статически значимы по сравнению с III группой (p<0,05);

** - различия статистически значимы по сравнению со II группой (p<0,05)

Отмечено, что содержание противовоспалительных цитокинов достоверно снижено (p<0,05) по сравнению с физиологической беременностью (ИЛ4 в 1,4 раза при внутреннем ГЭ и 1,3 раза при наружных формах; ИЛ10 - в 1,9 и 1,5 раза соответственно). Выявленные закономерности свидетельствуют о преобладании Th1 иммунного ответа матери, что, с учетом повышения концентрации СРБ, укладывается при ГЭ в синдром системного воспалительного ответа (ССВО), характерный для 36,8% (25 наблюдений) женщин с наружным ГЭ, 43,8% (28 наблюдений) с внутренним ГЭ и 100% беременных с ранними репродуктивными потерями (32 наблюдения несостоявшегося и состоявшегося аборта).

Количественное содержание показателей эндотелиальной дисфункции у беременных с внутренним и наружным ГЭ статистически не отличалось. Уровень ФРП во II группе лишь в 1,1 раза ниже по сравнению с беременными I группы (Р=0,06), что можно объяснить наличием изменений сосудистого эндотелия как до беременности в обеих группах, так и их усилением вследствие действия гестационных факторов «физиологического повреждения» (имплантация, гемохориальный тип плацентации), отсутствия местных условий для формирования полноценного маточно-плацентарного кровотока, нарушения регулирующего действия гормональных и иммунных факторов [9].

Достоверное повышение общего IgE (в 1,4 раза при внутреннем ГЭ и в 1,35 раза при наружном ГЭ) по сравнению с физиологической гестацией подтверждает общую тенденцию нарастания альтерации сосудистого эндотелия у беременных с ГЭ, в том числе вследствие поликлональной В-клеточной активации с повышенной выработкой иммуноглобулинов класса реагинов (общий IgE), иммунопатологического действия комплексов IgE-АГ с локализацией в сосудистой стенке эмбрио(фето)плацентарного комплекса [7].

Оценка индуцированного трофобластом и децидуальной оболочкой апоптоза иммуноцитов показала увеличение лимфоцитов с фенотипом СD95+ в 1,5 раза у беременных с внутренним и в 1,4 раза с наружным ГЭ по сравнению с физиологической беременностью (p1-3=0,02, p2-3=0,01). Более значительную индукцию готовности к апоптозу иммунокомпетентных клеток при внутреннем ГЭ по сравнению с наружными формами можно объяснить более выраженной степенью повреждения трофобласта, который теряет защитные свойства, в частности способность индуцировать апоптоз активированных лимфоцитов с целью их селекции; при наружном ГЭ защитные механизмы цито- и синцитиотрофобласта ранней плаценты более сохранны и нарастают только в клинических ситуациях, сопровождающихся ранними репродуктивными потерями.

У беременных II группы отмечено выраженное (p<0,05) повышение содержания ФН, РФМК, Д-димера, что, наряду с другими нарушениями гомеостаза, объясняет статистически значимое повышение в данной группе частоты угрозы прерывания беременности с ретрохориальной гематомой, несостоявшегося аборта. Согласно полученным данным, выявленные закономерности при внутреннем ГЭ по маркерам сосудисто-эндотелиальных и гемостазиологических нарушений укладываются в синдром эндотелиально-гемостазиологической дисфункции (СЭГД), характерный в 100% наблюдений при ГЭ.

У беременных групп сравнения выявлено более значительное снижение АМГФ при внутреннем ГЭ по сравнению с наружными формами заболевания (p=0,019) – на 45% и 36% соответственно от уровня гликоделина при физиологической беременности. Схожие изменения выявлены в I триместре гестации у женщин с ГЭ по содержанию лептина. Концентрация пептидного гормона в I, II группах по сравнению с физиологической гестацией имеет статистические отличия (p1-3=0,035, p2-3=0,028): повышение лептина при наружном ГЭ отмечено в 1,9 раза, при внутреннем ГЭ - в 2,6 раза. Изменение содержания лептина при ГЭ, на наш взгляд, связано с усилением компенсаторно-приспособительных реакций, мобилизацией энергетического баланса, стимуляцией роста ворсин хориона и ангиогенеза ранней плаценты, протективным действием на децидуальную оболочку. Резкое снижение лептина зафиксировано при неразвивающейся беременности, что свидетельствует о декомпенсации в эмбрио(фето)плацентарной системе. Данные изменения характеризуют синдром функциональной недостаточности эндометрия (ФНЭ), выявленный в разной степени у всех женщин с ГЭ.

Количественная объективизация онкомаркера репродуктивной системы СА 125, достоверно превышающего референсные значения у 90% больных ГЭ [5], показала его превышение в I триместре при внутреннем ГЭ в 2,8 раза, при наружном ГЭ в 2,6 раза по сравнению с физиологической гестацией. Данное повышение в пределах 69-106 Ед/мл (LQ-HQ) не характерно для онкопроцесса, а свидетельствует о нарушениях течения ранних сроков гестации, обусловленных изменениями репродуктивной системы при ГЭ.    

Следовательно, характер изменений гомеостаза при ГЭ свидетельствует о наличии механизмов повреждения плодного яйца на ранних сроках гестации. Лабораторный мониторинг синдромов ССВО, СЭГД и ФНЭ позволяет рассматривать их в качестве индикаторов клинико-патогенетических вариантов эмбриоплацентарной дисфункции–недостаточности, отражающей распад функциональной системы «мать-ранняя плацента-эмбрион(плод)», резкое нарушение васкуло- и ангиогенеза, дисметаболические, дисгормональные процессы, энергетический дисбаланс в репродуктивной системе [2; 10]. Выявленные патологические изменения объясняют высокую частоту невынашивания беременности, раннего токсикоза среднетяжелой степени при ГЭ. Следует отметить статистически значимое повышение частоты несостоявшегося аборта и угрозы прерывания беременности с ретрохориальной гематомой у беременных с внутренним эндометриозом и высокую частоту ранних репродуктивных потерь в обеих группах сравнения (22,1% и 26,6% - соответственно I и II группам) - таблица 2.

Таблица 2

Осложнения беременности ранних сроков у женщин с наружным и внутренним генитальным эндометриозом (% (абс. число))

Патология

I группа

(n=68)

II группа

(n=64)

Всего I и II группы (n=132)

Ранний токсикоз среднетяжелой степени

 

14,7 (10)

 

17,2 (11)

 

15,9 (21)

Несостоявшийся аборт

 

8,8* (6)

 

14,1 (9)

 

11,4 (15)

Состоявшийся

аборт

 

11,8 (8)

 

9,4 (6)

 

10,6 (14)

Угроза прерывания беременности

 

32,4 (22)

 

32,8 (21)

 

32,6 (43)

Угроза с ретрохо-риальной гематомой

 

8,8* (6)

 

17,2 (11)

 

13,6 (18)

Всего угрозы преры-вания беременности

 

41,2* (28)

 

51,6 (33)

 

46,2 (61)

Всего ранних репро-дуктивных потерь

 

22,1 (15)

 

26,6 (17)

 

24,2 (32)

* - различия статистически значимы по сравнению со II группой (p<0,05).

Выявленные клинико-патогенетические изменения в I триместре беременности при ГЭ убедительно объясняют высокую частоту гестационных и перинатальных осложнений в поздние сроки гестации (79,2% и 100% осложненного течения беременности в I и II группах соответственно) – таблица 3.

Таблица 3

Осложнения беременности на поздних сроках у женщин с наружным и внутренним генитальным эндометриозом (% (абс. число))

Осложнения

I группа

(n=53)

II группа

(n=47)

Всего I и II группы (n=100)

Плацентарная недостаточность

 

52,8* (28)

 

78,7 (37)

 

65 (65)

Задержка роста

плода

 

32,1* (17)

 

51,1 (24)

 

41 (41)

Хроническая гипоксия плода

 

41,5* (22)

 

61,7 (29)

 

51 (51)

Преэклампися всего

- умеренная

- тяжелая

11,3 (6)

7,5 (4)

3,8 (2)

14,9 (7)

10,6 (5)

4,3 (2)

13 (13)

9 (9)

4 (4)

Преждевременные роды

 

20,8* (11)

 

31,9 (15)

 

26 (26)

Предлежание плаценты

 

18,9* (10)

 

25,5 (12)

 

22 (22)

Преждевр. отслойка норм. расп. плаценты

 

5,7* (3)

 

10,6 (5)

 

8 (8)

Всего осложнений беременности

 

79,2* (42)

 

100 (47)

 

89 (89)

Неосложненная беременность

 

20,8* (11)

 

0 (0)

 

11 (11)

* - различия статистически значимы по сравнению со II группой (p<0,05).

Количественный анализ показал, что на 1 беременную I и II групп приходится соответственно 1,1 и 1,6 гестационного осложнения.

Заключение

Выявленные клинико-патогенетические особенности течения ранних сроков беременности у женщин с ГЭ позволяют сделать заключение о необходимости разработки комплексной программы превентивных мероприятий, включающей догестационную подготовку, ведение ранних сроков беременности, профилактику поздних гестационных и перинатальных осложнений.  


Библиографическая ссылка

Тезиков Ю.В., Липатов И.С., Мартынова Н.В., Протасов А.Д., Жернакова Е.В. КЛИНИКО-ПАТОГЕНЕТИЧЕСКИЕ ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ РАННИХ СРОКОВ ГЕСТАЦИИ У ЖЕНЩИН С ГЕНИТАЛЬНЫМ ЭНДОМЕТРИОЗОМ // Современные проблемы науки и образования. – 2017. – № 2.;
URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=26297 (дата обращения: 21.11.2018).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.252