Электронный научный журнал
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,813

ИССЛЕДОВАНИЕ УРОВНЯ ГОРМОНОВ В ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ И НЕПОВРЕЖДЕННОЙ ТКАНИ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ЭНДОМЕТРИЯ РЕПРОДУКТИВНОГО И МЕНОПАУЗАЛЬНОГО ВОЗРАСТА.

Франциянц Е.М. 1 Моисеенко Т.И. 1 Адамян М.Л. 1 Бандовкина В.А. 1 Меньшенина А.П. 1 Вереникина Е.В. 1 Шишкина О.Г. 1 Селезнева О.Г. 1
1 ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт» Минздрава России
У 22 больных раком тела матки (10 репродуктивных – I группа, 12 менопаузальных больных – II группа) в крови, в опухолевой и неповрежденной ткани матки определяли уровень эстрадиола, прогестерона, тестостерона, пролактина, ЛГ, ФСГ; в крови, кроме того, изучали ТТГ, Т4,Т3, кортизол. Установлено, что в крови обеих групп больных наблюдается снижение общего Т4 и прогестерона, а у менопаузальных больных – повышение общего и свободного Т3, ТТГ, кортизола, снижение ФСГ, ЛГ. В опухолевой ткани у больных I группы уровень всех исследуемых гормонов отличался от такового в неповрежденной ткани. Во II группе различалось лишь концентрации эстрадиола и прогестерона. Показано, что рак эндометрия у репродуктивных и менопаузальных пациенток развивается на фоне различающегося по ряду параметров гормонального профиля неповреждённой ткани, и, во-вторых, сама опухолевая ткань у того и другого контингента больных также имеет отличающийся гормональный статус.
рак эндометрия
гормоны в крови и в тканях
репродуктивные и менопаузальные больные
1. Адамян М.Л. Роль некоторых метаболических и морфологических изменений эндометрия в патогенезе рака тела матки: автореф. дис. … канд. мед. наук. – Ростов н/Д., 2011. – 27 c.
2. Архипова О.Е., Черногубова Е.А., Лихтанская Н.В., Тарасов В.А., Кит О.И., Матишов Д.Г. Анализ встречаемости онкологических заболеваний в Ростовской области. Пространственно-временная статистика // Фундаментальные исследования. – 2013. – № 7-3. – С. 504-510.
3. Берштейн Л.М. Рак эндометрия, эстрогены и метаболический синдром: сценарий усложняется // Вопросы онкологии. – 2014. – Т.60 (3). – С.254-262.
4. Бочкарева Н.В., Коломиец Л.А., Чернышова А.Л. Нужна ли метаболическая реабилитация больным с гиперпластическими процессами и раком эндометрия на фоне метаболического синдрома? // Сибирский онкологический журнал. – 2010. – Т.41. – № 5. – С.71-77.
5. Бочкарева Н.В., Кондакова И.В., Коломиец Л.А. Синтез высокомеченных тритием стероидов для оценки активности ароматазы и стероидсульфатазы в опухолях эндометрия // БЭБМ. – 2006. – № 10. – С.462-464.
6. Генри М., Кроненбер Г., Шломо Мелмед, Кеннет С., Полонски П., Рид Ларсен. Репродуктивная эндокринология. – М., 2011. – 416 с.
7. Давыдов М.И., Аксель Е.М. Заболеваемость злокачественными новообразованиями // Вестник РОНЦ им. Н.Н. Блохина РАМН. – 2010. – Т.21. – № 2 (приложение 1). – С.52-86.
8. Шишкина О.Г. Особенности развития и течения рака тела матки у больных молодого возраста: автореф. дис. … канд. мед. наук. – Ростов н/Д., 2012. – 26 с.

Заболеваемость раком тела матки (РТМ) занимает первое место среди опухолей гениталий [2]. Рак эндометрия (РЭ) по-прежнему наиболее часто встречается у женщин менопаузального возраста, однако тенденцией последних лет является омоложение контингента заболевших [7,8]. РТМ представляет собой гетерогенное новообразование, в патогенезе которого участвуют разнообразные факторы: нарушение репродуктивной функции, воспалительные заболевания, гиперпролиферативные процессы в миометрии (миома матки, аденомиоз) и эндометрии (гиперплазия, полипоз). К факторам риска развития РЭ относят молекулярно-генетические и метаболические нарушения, отклонения в функции щитовидной и адреналовых желез. Поскольку матка является гормонозависимым органом, девиация гормонов на различных этапах жизни женщины влияет не только на состояние эндокринного статуса в целом, но и увеличивает риск возникновения в ней злокачественных новообразований [1]. В патогенезе РТМ главенствующей признана теория гиперэстрогении на фоне дефицита прогестерона, однако по поводу роли эстрогенов в возникновении и развитии РЭ нет единого мнения. Дискутируется факт локального синтеза половых гормонов стероидов непосредственно в опухоли эндометрия на фоне патологической гормонемии. К малочисленным относятся публикации, касающиеся синхронного исследования гормонального профиля РЭ, перифокальной и неповрежденной ткани, а также системного статуса тиреоидных и глюкокортикоидных гормонов, ответственных за поддержание гомеостаза и состояния адаптационных систем и биорегуляторов на клеточном и тканевом уровне [3,4,6].

Целью работы была сравнительная оценка характера и степени выраженности изменений уровня в крови широкого спектра гормонов, отражающих функциональное состояние щитовидной железы, коры надпочечников, половых желёз и гипофиза наряду с исследованием особенностей гормонального профиля патологической и неповреждённой ткани у больных РЭ репродуктивного и менопаузального статуса.

Материалы и методы. Под наблюдением находились больные РЭ с I и II стадией заболевания репродуктивного (n 10; возрастная медиана 35,7 лет) и менопаузального (n 12; возрастная медиана 61 год) статуса. По гистоструктуре опухоли представляли умеренно дифференцированные (80 %) и высокодифференцированные (20 %) аденокарциномы.

До начала лечения в крови пациенток радиоиммунным методом с использованием стандартных тест-наборов фирмы Иммунотех (Чехия) определяли содержание общих и свободных форм трийодтиронина и тироксина (Т3, Т4), кортизола, эстрадиола, прогестерона, тестостерона, пролактина, ЛГ, ФСГ и ТТГ. У репродуктивных больных исследование уровня половых гормонов проводили во 2-й фазе менструального цикла. Контролем служила группа практически здоровых женщин (n 33) с аналогичным состоянием менструальной функции.

В 44 образцах опухолевой и неповреждённой (условно здоровой) ткани, полученных во время операции, методом иммуноферментного анализа с использованием наборов реагентов фирмы Хема (Германия) исследовали содержание эстрадиола, эстриола, прогестерона, тестостерона, пролактина, ЛГ, ФСГ и половые стероиды связывающего глобулина (ССГ).

Полученные результаты были обработаны статистически. Для оценки значимости различий между показателями в сравниваемых группах использовали t-критерий Стьюдента. Н0 гипотеза отвергалась при р<0,05.

Результаты и обсуждение. Функциональная активность щитовидной железы и у репродуктивных, и у менопаузальных пациенток была статистически достоверно в разной степени снижена – концентрация в крови общего Т4 у первых в среднем оказалась в 2 раза, а у вторых – в 1,5 раза ниже нормы (табл. 1). Однако содержание биологически доступной свободной формы гормона было нарушено только у женщин в менопаузе, у которых оно достоверно превышало как норму (в 1,5 раза), так и уровень свободного тироксина у репродуктивных больных (в 1,3 раза). Поскольку у здоровых людей содержание тиреоидных гормонов в крови не зависит от состояния половой функции, высокие значения концентрации свободного Т4 у менопаузальных пациенток можно считать одной из особенностей тиреоидного статуса при развитии РЭ в более позднем возрастном периоде.

У больных РЭ, находившихся в менопаузе, выявлено также и достоверно повышенное по сравнению со здоровыми женщинами содержание в крови общего Т3 в 1,6 раза в отличие от репродуктивных пациенток, у которых оно оставалось на уровне контроля. Известно, что циркулирующий Т3 имеет преимущественно (до 80 %) экстратиреоидное происхождение, поступая в кровь из многих тканей организма, в которых он образуется путём ферментативного монодейодирования Т4. Полученные данные свидетельствуют, вероятно, о более активном периферическом метаболизме Т4 у менопаузальных больных. При этом концентрация биологически активной формы Т3 достоверно превышала норму у пациенток обеих возрастных групп в 1,7 и в 1,8 раза соответственно. Поскольку развитие специфических эффектов тиреоидных гормонов обусловлено действием на клетки-мишени именно свободных форм, их существенное повышение в крови больных обеих категорий указывает на то, что опухолевому росту в эндометрии могут сопутствовать отклонения от нормы многих процессов, находящихся под регулирующим влиянием данной группы гормонов. В состоянии гипофизарной регуляции тиреоидной функции обнаружено различие между сравниваемыми больными – уровень тиреотропина не был изменён у фертильных женщин, но достоверно превышал норму у менопаузальных больных в 2,1 раза. Сочетание повышенного уровня ТТГ у менопаузальных женщин и его нормального уровня у репродуктивных больных со сниженной продукцией Т4 у пациенток обеих групп отражает нарушенное при РЭ взаимодействие в системе гипофиз – щитовидная железа.

Таблица 1

Содержание тиреоидных гормонов, тиреотропина и кортизола у больных раком эндометрия

Гормоны, ед

Больные

Здоровые

Репродуктивные

Менопаузальные

Тироксин общий, нмоль/л

62,25 ± 4,361,2

81,43 ± 4,311

124,67 ± 5,30

Тироксин свободный, пмоль/л

19,75 ± 1,112

25,83 ± 2,171

17,0 ± 1,39

Трийодтиронин общий, нмоль/л

2,08 ± 0,142

3,44 ± 0,261

2,11 ± 0,12

Трийодтиронин свободный, пмоль/л

6,69 ± 0,181

6,89 ± 0,221

3,90 ± 0,29

Тиреотропин, мМЕ/л

1,58 ± 0,212

3,77 ± 0,411

1,81 ± 0,19

Кортизол, нмоль/л

446,67 ± 24,061,2

750,0 ± 46,681

342,31 ± 17,36

Примечание: статистически достоверное отличие (р<0,05-0,001) от показателя у здоровых лиц – 1, от показателя у менопаузальных женщин – 2.

Развитие РЭ у всех обследованных больных шло на фоне повышенной стимуляции кортизолобразующей функции коры надпочечников, которая часто сопровождает злокачественный процесс любой локализации, являющийся в отношении организма хроническим эндогенным стресс-фактором. Наиболее выражена она была у пациенток в менопаузе – уровень циркулирующего гормона у них статистически достоверно превышал показатель в контроле в среднем в 2,2 раза, тогда как у репродуктивных больных превышение составляло только 1,3 раза.

Исследование уровня в крови половых гормонов показало, что злокачественный процесс в эндометрии ни у репродуктивных, ни у менопаузальных больных не сопряжён с состоянием абсолютной гиперэстрогенемии – содержание эстрадиола в обоих случаях не отличалось от уровня гормона у здоровых женщин с аналогичным статусом менструальной функции (табл. 2).

Таблица 2

Содержание половых и гипофизарных гормонов у больных раком эндометрия

Гормоны, ед

Репродуктивные женщины

(2-я фаза цикла)

Менопаузальные женщины

Больные

Здоровые

Больные

Здоровые

Эстрадиол, пмоль/л

445,0 ± 17,29

410,01 ± 38,90

250,28 ± 26,91

230,94 ± 14,0

Прогестерон, нмоль/л

0,68 ± 0,031

36,86 ± 2,30

1,49 ± 0,102

2,69 ± 0,40

Эстрадиол / прогестерон

657,53 ± 19,631

16,64 ± 2,24

158,86 ±17,462

67,13 ± 6,15

Тестостерон, нмоль/л

2,97 ± 0,231

0,75 ± 0,13

0,93 ± 0,35

(50% больных)

3,85 ± 0,542

(50% больных)

1,18 ± 0,22

Пролактин

323,0 ± 18,17

293,44 ± 26,86

81,25 ± 4,25Т2

(66,67% больных)

280,50 ± 26,30

(33,33% больных)

139,68 ± 29,57

ФСГ, МЕ/л

3,72 ± 0,64

(50% больных)

9,82 ± 1,371

(50% больных)

4,25 ± 0,54

18,52 ± 1,712

76,60 ± 7,58

ЛГ, МЕ/л

4,39 ± 0,56

4,91 ± 0,88

20,75 ± 3,612

35,69 ± 4,47

Примечание: статистически достоверное отличие (р<0,05-0,001) от показателя у здоровых репродуктивных женщин – 1, у здоровых менопаузальных женщин – 2. Т – достоверная тенденция к отличию (0,1>р>0,05).

Однако содержание прогестерона, являющегося антагонистом эстрадиола по его влиянию на пролиферативную активность эндометрия, было значительно (в 1,8 раза) снижено по сравнению с нормой у менопаузальных больных и резко (в 54,2 раза) – у репродуктивных пациенток. Снижение уровня прогестерона привело к увеличению индекса эстрадиол/прогестерон в 2,4 раза относительно контроля у женщин старшей возрастной группы и в 41,9 раза – у фертильных больных. Полученные данные свидетельствуют о том, что росту опухоли эндометрия во всех случаях сопутствовала относительная гиперэстрогенемия, имевшая разную степень выраженности в сравниваемых группах с её резким преобладанием на фоне сохранённой менструальной функции.

Определённое различие между больными репродуктивного и менопаузального статуса выявлено и в уровне тестостерона – в первом случае его концентрация в крови была значительно (в среднем почти в 4 раза) повышена у всех обследованных, в то же время в менопаузальном периоде повышенное (в 3,3 раза) содержание гормона отмечалось лишь у 50 % больных. Одна из причин его повышения может быть связана с обнаруженной у больных усиленной продукцией кортизола, основным механизмом которой является увеличение синтеза гипофизом АКТГ. Последний, помимо кортизола, стимулирует также образование надпочечниками и тестостерона. Сдвиги в содержании в крови пролактина были обнаружены при РЭ только у менопаузальных женщин, при этом они имели противоположную направленность – статистически достоверную тенденцию к снижению концентрации гормона (в 1,7 раза) у большинства больных данной категории (66,67 %) и достоверное её увеличение в 2 раза в остальных случаях.

В секреции гипофизом ФСГ и ЛГ при РЭ также выявлены различия в зависимости от состояния у больных половой функции. Для менопаузальных пациенток было характерно сниженное содержание и ЛГ (в 1,7 раза по сравнению с нормой) и особенно ФСГ (в 4 раза), у репродуктивных же больных уровень ЛГ во всех случаях оставался нормальным, тогда как концентрация ФСГ у 50 % обследованных достоверно превышала норму в 2,3 раза. Сравнение данных по ФСГ- и ЛГ-секретирующей активности гипофиза с содержанием у больных сравниваемых возрастных групп эстрадиола подтверждает обнаруженный и для системы гипофиз – щитовидная железа различный характер нарушений регулирующей функции во взаимодействии центрального и периферического звеньев нейроэндокринной системы у менопаузальных и репродуктивных женщин.

Таким образом, анализируя полученные результаты, можно заключить, что РЭ сопряжён с многочисленными отклонениями в различных звеньях нейроэндокринной системы. При этом установлено, что развитие злокачественного процесса у репродуктивных и менопаузальных больных происходит на существенно различающемся системном гормональном фоне. У фертильных пациенток, в отличие от находящихся в менопаузе, не было обнаружено отклонений от нормы в содержании в крови общего Т3, свободного Т4, ТТГ, ЛГ, пролактина, наблюдалась противоположно направленная динамика уровня ФСГ. Общим в нарушении гормонального статуса для всех обследованных больных было снижение Т4-продуцирующей активности щитовидной железы, повышение уровня свободного Т3, усиленная функция коры надпочечников с её более значительной стимуляцией у пациенток в менопаузе, отсутствие абсолютной и наличие относительной гиперэстрогенемии, особенно резко выраженной у репродуктивных больных, повышение концентрации циркулирующего тестостерона.

Известно, что помимо гормонов, поступающих в матку с кровью, сам эндометрий способен к локальному синтезу многих биоактивных соединений, в частности, эстрадиола, сульфатэстрона, пролактина и андрогенов [5]. Исследование гормонального профиля ткани РЭ у сравниваемых категорий пациенток позволило установить ряд особенностей в насыщенности опухоли половыми гормонами, обусловленных состоянием менструальной функции. Оценивая статус эстрогенов в ткани опухоли, прежде всего, необходимо отметить, что в то время, как в крови репродуктивных больных уровень эстрадиола, естественно, превышал уровень циркулирующего гормона у менопаузальных пациенток (в 1,8 раза, табл. 2), его содержание в ткани опухоли, напротив, было статистически достоверно выше у менопаузальных женщин в 1,5 раза на фоне более низкого у них тканевого уровня ССГ (табл. 3). В менопаузе ткань опухоли по сравнению с таковой у репродуктивных больных характеризовалась также достоверно более высоким содержанием тестостерона (в 1,3 раза), тенденцией к незначительному повышению уровня ФСГ, но более низким содержанием эстриола и прогестерона (соответственно в 1,2 и в 1,3 раза), на фоне отсутствия значимых различий между уровнями пролактина и ЛГ.

Для более чёткого представления о характере изменений гормонального профиля опухоли у больных на фоне фертильности или менопаузы было необходимо оценить также особенности содержания гормонов в образцах неповреждённой ткани. Было установлено, что у менопаузальных больных образцы условно здоровой ткани, по сравнению с опухолевой тканью, содержали, в противоположность обнаруженному у фертильных женщин, статистически достоверно меньше эстрадиола – в то время как коэффициент соотношения концентрации гормона в патологической ткани менопаузальных больных к его уровню в опухоли репродуктивных женщин составил в среднем 1,48, аналогичное соотношение содержания эстрадиола в образцах условно здоровой ткани составило только 0,78. Выраженной особенностью гормонального профиля образцов неповреждённой ткани, обусловленной разным возрастным периодом заболевания, было резко сниженное у менопаузальных пациенток содержание прогестерона (в 19,1 раза), тогда как в опухолевой ткани различие в его уровне между сравниваемыми категориями больных было незначительным. Отличия в степени насыщенности условно здоровой ткани биоактивными соединениями у фертильных и менопаузальных женщин обнаружены и в отношении других исследованных гормонов – у первых она содержала более высокие концентрации пролактина и ЛГ и более низкие – тестостерона и ССГ. Не выявлено различий между больными в содержании в образцах здоровой ткани эстриола и ФСГ.

Таблица 3

Содержание половых гормонов и ССГ в опухолевой и неповреждённой ткани у больных раком эндометрия

Гормоны, ед

Ткань опухоли

Неповреждённая ткань

Репродуктивные больные

Менопаузальные больные

Репродуктивные больные

Менопаузальные больные

Эстрадиол, пмоль/г

6,27 ± 0,641,2

9,28 ± 0,362

8,80 ± 0,451

6,90 ± 0,50

Эстриол, пмоль/г

179,93 ± 4,221,2

153,55 ± 4,84

147,75 ± 0,65

155,92 ± 3,27

Прогестерон, пмоль/г

7,73 ± 0,321,2

6,0 ± 0,372

3,25 ± 0,591

0,17 ± 0,07

Тестостерон, пмоль/г

160,23 ± 4,541,2

201,97 ± 8,12

105,55 ± 0,341

180,42 ± 20,72

Пролактин, нг/г

316,13 ± 56,412

292,02 ± 24,38

452,75 ± 3,871

328,03 ± 25,06

ЛГ, МЕ/г тк.

48,0 ± 4,02

41,33 ± 0,88

69,50 ± 0,411

46,25 ± 3,70

ФСГ, МЕ/г

40,67 ± 0,67Т1,2

46,40 ± 2,97

42,50 ± 0,41

44,75 ± 5,02

ССГ, пмоль/г

280,97 ± 50,821,2

140,88 ± 28,14

128,20 ± 2,931

159,12 ± 10,46

Примечание: статистически достоверное отличие (р<0,05-0,001) от показателя у менопаузальных больных – 1, от показателя в неповреждённой ткани у больных с аналогичной менструальной функцией – 2.

Выводы. Обобщая результаты изучения уровня гормонов в патологической и неповреждённой ткани у сравниваемого контингента больных, можно заключить, что, во-первых, рак эндометрия у репродуктивных и менопаузальных пациенток развивается на фоне различающегося по ряду параметров гормонального профиля неповреждённой ткани, и, во-вторых, сама опухолевая ткань у того и другого контингента больных также имеет отличающийся гормональный статус. При этом важно отметить, что ткань РЭ у менопаузальных женщин имеет меньшее число отличий от соответствующей неповреждённой ткани (только по уровню эстрадиола и прогестерона), по сравнению с репродуктивными пациентками, у которых эти различия касаются всех исследованных гормонов и ССГ.

В целом результаты проведённого исследования позволяют сделать вывод о том, что развитие РЭ I и II стадии происходит у больных в зависимости от возрастного периода возникновения злокачественного процесса на разном системном и локальном гормональном фоне и с различающимся гормональным профилем патологической ткани. Это может быть одной из причин различного клинического течения заболевания у репродуктивных и менопаузальных женщин. В отношении выявленных у больных РЭ нарушений тиреоидного и глюкокортикоидного гомеостаза и уровня половых гормонов в крови целесообразно проследить дальнейшую динамику рассмотренных показателей у пролеченных пациенток в ходе их дальнейшего наблюдения для определения характера и длительности периода функционального восстановления рассмотренных звеньев нейроэндокринной системы, что может иметь важное значение в развитии рецидива заболевания.


Библиографическая ссылка

Франциянц Е.М., Моисеенко Т.И., Адамян М.Л., Бандовкина В.А., Меньшенина А.П., Вереникина Е.В., Шишкина О.Г., Селезнева О.Г. ИССЛЕДОВАНИЕ УРОВНЯ ГОРМОНОВ В ПАТОЛОГИЧЕСКОЙ И НЕПОВРЕЖДЕННОЙ ТКАНИ У БОЛЬНЫХ РАКОМ ЭНДОМЕТРИЯ РЕПРОДУКТИВНОГО И МЕНОПАУЗАЛЬНОГО ВОЗРАСТА. // Современные проблемы науки и образования. – 2016. – № 6.;
URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=26017 (дата обращения: 13.08.2020).


Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.074