Сетевое издание

Современные проблемы науки и образования

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

• Авторы
• Резюме
• Файлы
• Ключевые слова
• Литература

Франциянц Е.М. 1 Комарова Е.Ф. 1 Моисеенко Т.И. 1 Бандовкина В.А. 1 Никитина В.П. 1 Черярина Н.Д. 1 Спиридонова Д.А. 1 Меньшенина А.П. 1 Бойко К.П. 1

---

1 ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский онкологический институт»

Целью исследования явилось изучение содержания половых гормонов, стероидсвязывающего белка и пролактина в тканях шейки матки при эндофитной и экзофитной формах роста опухоли в ткани опухоли, ее перифокальной зоны (образцы на расстоянии 1 см от видимого края опухоли), визуально неизмененной ткани, полученных при оперативном лечении 46 больных раком шейки матки (эндофитной и экзофитной формы роста) T1б-2аN0M0.Сходство гормонального статуса опухолей шейки матки характеризуется выраженной андрогенизацией на фоне резкого снижения эстрогенов и прогестерона. Обнаружена разнонаправленная динамика ССГ в зависимости от варианта роста опухоли шейки матки. Основные перестройки гормоногенеза в тканях экзофитных образований происходят в самой опухоли, тогда как ткань перифокальной зоны и визуально-неизмененная ткань метаболически сходны со здоровой кожей. При эндофитном росте опухоли шейки матки в окружающих и опухолевых тканях происходят однотипные по направленности и выраженности изменения стероидных гормонов.

Статья в формате PDF

132 KB

эндофитные и экзофитные формы рака шейки матки.

пролактин

ССГ

половые гормоны

1. Ашрафян Л.А., Киселев В.И. Опухоли репродуктивных органов (этиология и патогенез). – М.: Димитрейд График Групп, 2008.

2. Киселев В. И., Муйжнек Е.Л. Роль метаболитов эстрогенов в канцерогенезе репродуктивных органов // Акушерство и гинекология. – 2006. – № 3. – С. 55-59.

3. Кит О.И., Франциянц Е.М., Геворкян Ю.А., Комарова Е.Ф., Малейко М.Л., Сальникова М.М. Состояние стероидного гомеостаза опухолевой ткани различных форм рака желудка // Паллиативная медицина и реабилитация. – 2011. – №4. – С. 35-38.

4. Франциянц Е.М., Моисеенко Т.И., Верескунова М.И., Адамян М.Л., Кечеджиева С.М. Содержание эстрогенов и их метаболитов в ткани опухолей органов репродуктивной системы у женщин // Известия ВУЗов. Северо-Кавказский регион. Естественные науки. Спецвыпуск. – 2010. – С. 62-66.

5. Ascencio-Cedillo R, López-Pulido EI, Muñoz-Valle JF et al Prolactin and Prolactin Receptor Expression in Cervical Intraepithelial Neoplasia and Cancer //Pathol Oncol Res.– 2015. – Vol. 21 (2). P. 241-246

6. Chung SH, Lambert PF. Prevention and treatment of cervical cancer in mice using estrogen receptor antagonists // Proc Natl Acad Sci U S A. 2009. – 106. – P. 19467–72.

7. Clevenger CV, Gadd SL, Zheng J. New mechanisms for PRLr action in breast cancer //Trends Endocrinol Metab. – 2009. – 20(5). – P.223-229.

8. Hellberg, Dan. Sex steroids and cervical cancer // Anticancer research. – 2012. – № 32(8). – P. 3045-54.

9. Lopez-Pulido EI, Muñoz-Valle JF, Del Toro-Arreola S et al High expression of prolactin receptor is associated with cell survival in cervical cancer cells //Cancer Cell Int. – 2013. – 22 (1). –Р.103.

10. López-Romero R , Garrido-Guerrero E, Rangel-López A, Manuel-Apolinar L, Piña-Sánchez P, Lazos-Ochoa M et al. The cervical malignant cells display a down regulation of ER-α but retain the ER-β expression // Int J Clin Exp Pathol. – 2013. – 15(8) – Р.1594-602.

11. Rinaldi S, Plummer M., Biessy C.et al. Endogenous Sex Steroids and Risk of Cervical Carcinoma: Results from the EPIC Study // Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. – 2011. – 20 (12). – Р. 2532-2540

Для инициации патологической атипичной метаплазии с переходом в дальнейшем в инвазивную карциному шейки необходимы половые гормоны, особенно эстрогены [6]. При этом важное значение играет нарушение метаболизма женских половых гормонов и, в частности, сдвиг соотношения между их отдельными фракциями. В этом аспекте известна негативная роль метаболита эстрона 16α-ОН и, особенно, его равновесие с 2α-ОН-эстроном [2].

Высокий уровень эстрадиола и низкое содержание прогестерона влияет на увеличение продолжительности жизни при раке шейки матки. Показана отрицательная корреляция уровня эндогенного прогестерона и экспрессии опухолевых маркеров при данной патологии  [8]. А обнаружение рецепторов стероидных гормонов в ткани  опухоли не оставляет сомнений в том, что гормоны репродуктивной системы играют определенную роль в развитии рака шейки матки [10].

Спорным остается вопрос о роли пролактина при раке шейки матки. Изменение экспрессии пролактина и его рецептора показано при различных злокачественных новообразованиях [7]. Высокая экспрессия пролактина (60-80 кДа) и рецептора (PRLR) была обнаружена одними исследователями в клеточных линиях опухолей шейки матки HeLa, SiHA и С33А  по сравнению с нормальными кератиноцитами [9].  По данным авторов соотношение экспрессии пролактина и его рецептора играет существенную роль в выживаемости клеточных линий рака шейки матки, а использование антагониста пролактина при раке шейки матки обеспечивает большую терапевтическую эффективность. Другими исследователями показано, что системный (в сыворотке крови) и локальный (в тканях) уровень пролактина не различался в интактной ткани, ткани предраковых заболеваний и рака шейки матки [5]. При этом экспрессия рецептора пролактина была значительно выше в ткани рака по сравнению с другими тканями, что указывает на возможную роль именно рецептора пролактина в прогрессировании рака шейки матки.

Клиническое течение эндофитных и экзофитных опухолей шейки матки различно, что, по-видимому, сопряжено, в том числе и с нарушением метаболизма половых гормонов. Однако, в доступной литературе  не освещен вопрос зависимости нарушений стероидогенеза от формы роста опухоли шейки матки.

 В связи с вышесказанным, целью настоящего исследования явилось изучение содержания половых гормонов, стероидсвязывающего белка и пролактина в тканях шейки матки при эндофитной и экзофитной формах роста опухоли. 

Материалы и методы

У 46 больных раком шейки матки (эндофитной и экзофитной формы роста) T1б-2аN0M0 стадии процесса репродуктивного возраста (37,2±2,8 лет) были изучены ткани опухоли, ее перифокальной зоны, визуально неизмененной ткани, полученные при оперативном лечении.  Тканью перифокальной зоны считали образцы на расстоянии 1 см от видимого края опухоли. В качестве контроля использовали интактную ткань шейки матки, полученную после экстирпации матки по поводу рака эндометрия T1N0M0. Все женщины находились во 2 фазе менструального цикла.

Стадирование рака шейки матки проводилась в соответствии с классификацией TNM и FIGO. Диагностика рака основывалась на результатах гистологического исследования в соответствии с отраслевыми стандартами и алгоритмами объемов диагностики и лечения злокачественных новообразований в онкологии. Критерием отбора больных являлся морфологически подтвержденный диагноз рака шейки матки. По гистологической структуре опухоли при обоих вариантах роста верифицированы как плоскоклеточный рак без ороговения.

В 10% цитозольных фракциях, приготовленных на 0,1 М калий-фосфатном буфере рН 7.4, содержащим 0,1% Твин-20 и 1% БСА методом твердофазного иммуноферментного анализа определяли: уровень эстрона (Е1) (DBC, Канада), эстрадиола (Е2) и свободного эстриола (Е3) (Хема, Россия), свободного (DBC, Канада)  и общего тестостерона (Т) (Хема, Россия), прогестерона (Р4) и пролактина (Прл) (Хема, Россия), сексстероидсвязывающего глобулина (ССГ) (Алкор-Био, Россия). Статистический анализ результатов проводили с помощью пакета  Statistica 10.0 Оценка достоверности произведена  с использованием t-критерия Стьюдента. Уровень Р<0,05  принимали как значимый. При этом соблюдались общие рекомендации для медицинских исследований.

Результаты исследования и их обсуждение

Результаты проведения сравнительного анализа гормонального статуса в ткани рака шейки матки в зависимости от варианта роста представлены в таблицах 1,2.

При эндофитном варианте роста опухоли содержание эстрона  во всех образцах достоверно не отличается от аналогичного показателя в интактной ткани, тогда как уровень эстрадиола был снижен в 3,6 раза, 4 раза и 2 раза соответственно в ткани опухоли, перифокальной зоны и визуально неизмененной ткани. Содержание эстриола снижено в среднем во всех исследованных тканях в 3,4 раза относительно контрольных показателей. Сумма эстрогенов значительно (в среднем в 3 раза) снижена относительно контроля во всех исследованных тканях за счет снижения эстрадиола и эстриола.

Таблица 1

Содержание гормонов, их метаболитов и стероидсвязывающего глобулина в тканях шейки матки при эндофитном варианте роста опухоли

Примечание. 1 - Достоверно по отношению к показателю в интактной ткани. Уровень показателей нормирован на грамм влажной ткани.

Содержание общего тестостерона при эндофитном варианте роста опухоли повышено по сравнению с интактной тканью в среднем в 1,8 раза, при этом показатели его свободной формы достоверно не отличаются от контрольных величин. В ткани эндофитных образований шейки матки происходит падение уровня ССГ, наиболее выраженное в опухоли - в 2,1 раза и в перифокальной зоне - в 1,4 раза при аналогичном контролю уровне этого гормона в визуально неизмененной ткани.

Уровень прогестерона снижен во всех образцах тканей при эндофитном росте опухоли в среднем в 1,8 раза. Содержание пролактина не изменяется в визуально неизмененных тканях, однако увеличено в ткани опухоли и соответствующей перифокальной зоне в 1,7 и 1,4 раза соответственно.

При экзофитном варианте роста опухоли шейки матки во всех исследованных тканях сумма эстрогенов снижена относительно контрольных значений, что связано с падением эстрадиола в среднем в 3 раза и эстриола - в 3,5 раза. Обращает на себя внимание однотипные по уровню изменения эстрадиола в опухолевой ткани, соответствующих тканей перифокальных и визуально неизмененных зон в отличие от аналогичных показателей в тканях эндофитных образований. 

Таблица 2

Содержание гормонов, их метаболитов и стероидсвязывающего глобулина в тканях шейки матки при экзофитном варианте роста опухоли

Примечание. 1 - Достоверно по отношению к показателю в интактной ткани. Уровень показателей нормирован на грамм влажной ткани.

Андрогеновый статус тканей при экзофитном варианте роста характеризуется повышением общей формы тестостерона в ткани опухоли и перифокальной зоны на фоне неизменного показателя в соответствующей визуально неизмененной ткани. Содержание свободного тестостерона не имело достоверных отличий в ткани экзофитных опухолей. При этом активность ССГ повышена лишь в ткани опухоли. При экзофитной форме роста, очевидно, происходит локальный синтез тестостерона в ткани опухоли, затрагивающий перифокальную зону, при этом, не меняя андрогеновый статус визуально неизмененной ткани. Также только в опухолевой ткани при экзофитном росте достоверно снижен уровень прогестерона в 1,4 раза и повышен уровень пролактина - в 2,2 раза относительно контроля (таблица 2). Значение остальных показателей достоверно не отличаются от уровня гормонов в интактной ткани шейки матки.

         Заключение

Признано, что гиперэстрогения является основной патогенетической причиной злокачественных опухолей репродуктивных органов. Это теория подтверждена многочисленными исследованиями [1]. Однако существуют данные, указывающие на участие андрогенов в опухолевой трансформации как гормонозависимых органов, так и негормонозависимых [3]. Повышенный уровень тестостерона на фоне дефицита прогестерона в ткани опухоли и перифокальной зоны обнаружен при раке эндометрия [4].  Наши результаты согласуются с данными литературы о существовании положительной корреляции между повышенным уровнем тестостерона в крови  пре- и постменопаузальных женщин и риском развития рака шейки матки. Авторы полагают, что тестостерон может быть этиологическим фактором инвазивной карциномы шейки матки [11].

Результаты проведенного исследования показали, что в самой злокачественной опухоли и прилежащих тканях нарушен гормоногенез, что выражается в резкой смене приоритетов в сторону выраженного превалировании андрогенов на фоне значительного снижения эстрогенов. В опухолях шейки матки наблюдается прогестероновый дефицит, что может отражатся на активности эстрадиола и тестостерона. Наряду с однонаправленными изменениями эстроген-андрогенного соотношения и отсутствия защитного антипролиферативного действия со стороны прогестерона, выявлены различия в динамике ССГ при различных вариантах роста опухоли шейки матки. В случае экзофитного роста снижение эстрогенов и повышение андрогенов влечет за собой парадоксальное повышение выработки ССГ и снижение его при эндофитном варианте рака шейки матки. Выявленные взаимоотношения стероидных гормонов и их связывающего глобулина могут свидетельствовать о потере со стороны гормона его специфической функции связывания и поддержании баланса активных и связанных форм половых гормонов.

Очевидные различия найдены в метаболическом состоянии окружающих опухоль тканях при различных формах роста рака шейки матки. При эндофитном росте опухоли в окружающих и опухолевых тканях происходят однотипные по направленности и выраженности изменения стероидных гормонов. Основные перестройки гормоногенеза в тканях экзофитных образований происходят в самой опухоли, тогда как ткань перифокальной зоны и визуально-неизмененная ткань метаболически сходны со здоровой кожей. Это может свидетельствовать о распространенности процесса малигнизации за пределы опухоли в случаях эндофитного роста и являться возможной причиной различий в клиническом течении рака шейки матки в зависимости от формы роста.

Каймакчи О.Ю., д.м.н., ассистент кафедры онкологии Ростовского государственного медицинского университета, г. Ростов-на-Дону;

Николаева Н.В., д.м.н., ассистент кафедры онкологии Ростовского государственного медицинского университета, г. Ростов-на-Дону.

Библиографическая ссылка