Электронный научный журнал
Современные проблемы науки и образования
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,737

ОЦЕНКА ФАКТОРОВ АНГИОГЕНЕЗА У ПАЦИЕНТОВ C РАЗНЫМИ ФОРМАМИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА

Хаишева Л.А. 1 Шлык С.В. 1 Хоролец Е.В. 1 Бекетов П.А. 1 Девришбекова З.М. 1 Глова С.Е. 1
1 ГОУ ВПО «Ростовский государственный медицинский университет Минздравсоцразвития России»
Проведена оценка факторов ангиогенеза (VEGF и эндостатина) у здоровых добровольцев и пациентов со стабильной стенокардией или острым коронарным синдромом на фоне имеющейся гипертонической болезни. Пациенты с ИБС имеют повышенный уровень как ингибирующих, так и стимулирующих ангиогенез факторов, причем увеличение наблюдается за счет факторов, подавляющих ангиогенез. Максимальные нарушения выявляются при наличии острого коронарного синдрома. На уровень факторов ангиогенеза у пациентов с ИБС влияют пульсовое АД, гематокрит, липидный спектр крови. Взаимосвязи между эндостатином и эндотелиальным фактором роста прослеживаются только при наличии острой коронарной патологии. Предложена возможность оценки состояния декомпенсации коронарного русла путем исследования уровня факторов ангиогенеза и определения соотношения их разнонаправленного действия.
ишемическая болезнь сердца
острый коронарный синдром
факторы ангиогенеза
1. Министерство здравоохранения РФ. Диагностика и лечение хронической ишемической болезни сердца. Клинические рекомендации. – Москва, 2013. – 69с.
2. Рекомендации по ведению стабильной коронарной болезни сердца Европейского общества кардиологов, 2013 //Рос. кардиол. журн. – 2014. - №7. – С. 2–73
3. Парфёнова Е.В., Ткачук В.А. Терапевтический ангиогенез: достижения, проблемы, перспективы // Кардиологический вестник. – 2007. – № 2. – С. 5-15.
4. Шальнова С.А., Баланова Ю.А., Константинов В.В. и др. Артериальная гипертония: распространенность, осведомленность, прием антигипертензивных препаратов и эффективность лечения среди населения Российской Федерации. //Рос. кардиол. журн. – 2006. - №4. – С.45-50
5. Berry C., Balachandran K.P., L'Allier P.L. et al. Importance of collateral circulation in coronary heart disease. // Eur. Heart J. -2007 Feb. – Vol. 28, № 3. – P. 278-291.
6. Dole V.S., Bergmeier W., Patten I.S. et al. PSGL-1 regulates platelet P-selectin-mediated endothelial activation and shedding pf P-selectin from activated plateslets // Thromb. Haemost. – 2007. – Vol. 98. – P. 806-812.
7. Erbel R. Lebmann N., Moblenkamp S., et al. Subclinical coronary atherosclerosis predicts cardiovascular risk in different stages of hypertension: result of the beinz Nixdorf recall study.// Hypertension - 2012. – Vol. 59 (1). – P. 44-53.
8. Kucukardali Y, Aydogdu S, Ozmen N, et al. The relationship between severity of coronary artery disease and plasma level of vascular endothelial growth factor.// Cardiovasc Revasc Med. - 2008. - Apr-Jun; 9(2). – P. 66-70.
9. Rolande D.M., Fantini J.P., Cardinalli N.A. et al. Prognostic determinants of patients with chronic systolic heart failure secondary to systemic arterial hypertension. //Arq. Bars. Cardiol. - 2011. - pii S066-782X2011005000123.
10. Sandhofer A., Tatarczyk T., Kirchmair R., et al. Are plasma VEGF and its soluble receptor sFlt-1 atherogenic risk factors? Cross-sectional data from the SAPFflR study.// Atherosclerosis. - 2009. - Feb 3. - [Epub ahead of print].

В Российской Федерации как общий, так и стандартизованный показатели смертности от сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) остаются высокими. В первую очередь это связно с высокой распространенностью ИБС (7 млн. 411 тыс. на 2011 год по данным Росстата). Согласно российскому Регистру острого коронарного синдрома (ОКС) почти у половины больных с ишемической болезнью сердца (ИБС) первым проявлением заболевания является ОКС [1]. Артериальная гипертония (АГ) вносит свой вклад в прогрессирование ССЗ, от ОКС до кардиальной смерти [4]. Поэтому изучение новых патогенетических аспектов развития и прогрессирования АГ и ИБС является, несомненно, важнейшей задачей.

Ангиогенез - перспективное направление исследований . Знание его механизмов даст возможность экзогенно стимулировать формирование новых сосудов, а следовательно и улучшить кровоснабжение миокарда [3]. Эндотелиальные клетки – основное место воздействия сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF vascular endothelial growth factor) [10]. VEGF - провоспалительным цитокин, повышающий активность эндотелия и играющий одну из главных ролей в патологическом ангиогенезе, с другой стороны, он способствует процессам стабильности эндотелия и физиологического неоангиогенеза. Кратковременные эпизоды ишемии миокарда стимулируют увеличение числа эндотелиальных клеток, которые необходимы для формирования новой сосудистой сети, что является основой ангиогенеза . Эндогенный ингибитор ангиогенеза - эндостатин [8]. В настоящее время недостаточно изучены фактор роста (VEGF) и эндостатин у пациентов с разными формами ИБС на фоне гипертонической болезни.

Цель исследования - изучить уровень ангиогенных факторов (эндостатин и VEGF) у относительно здоровых добровольцев и больных с разными формами ИБС и АГ.

Материалы и методы

Группа исследуемых пациентов составила 82 человека, это пациенты с ИБС или ОКС на фоне гипертонической болезни. Диагноз ИБС устанавливали по данным стресс-эхокардиографии при наличии положительной пробы с физической нагрузкой, признакам инфаркта миокарда в анамнезе, результатам коронарографии [2]. Под ОКС понимали любую группу клинических признаков или симптомов, позволяющих подозревать острый инфаркт миокарда (ИМ) или нестабильную стенокардию. Согласно целям и задачам исследования пациенты были разделены на 3 группы: 1 группа – пациенты с гипертонической болезнью сердца при отсутствии ИБС (28 человек), 2 группа – пациенты с АГ и стабильной стенокардией (22 человека), 3 группа – больные с АГ и ОКС (32 пациента). Группу контроля составили 34 практически здоровых добровольца (средний возраст 53,4±7,8 года).

Для исследования не привлекали пациентов с клинически значимым облитерирующим атеросклерозом нижних конечностей, симптоматическими формами артериальной гипертензии, при наличии онкологической патологии, любых видов сахарного диабета; поражением печени с повышением уровня билирубина в 2 раза выше нормы, а АЛТ или АСТ в 3 раза выше нормы, с ХБП при наличии клиренса креатинина менее 45 мл\мин, любыми другими хроническими заболеваниями в стадии субкомпенсации или декомпенсации.

Забор крови на анализы проводился в утренние часы до приема пищи и лекарственных препаратов. Определение уровня VEGF-А (фактор рост сосудистого эндотелия), а так же эндостатина выполнялось количественным иммуноферментным сэндвич-анализом, использовался набор реактивов Quantikine («R&D Systems», Великобритания). Определяемые концентрация и чувствительность для эндостатина 0-10 нг/мл и от 0,063 нг/мл, для VEGF 0-1500 пг/мл и от 5 пг/мл соответственно.

Для статистического анализа использовались программы Statistica 8.0 и MatLab. Все переменные тестировались на нормальность распределения, использовался критерий Шапиро-Уилка. При непараметрическом распределении достоверность различий между группами оценивали, используя критерий Вилкоксона-Манна-Уитни. С помощью критерия Крускалла-Уоллиса сравнивались группы. Данные представлены в виде М+m, где М – среднее значение показателя по группе, m – ошибка среднего. Различия средних величин и корреляционные связи считались достоверными при уровне значимости p<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Нами получено, что средние значения уровня VEGF были достоверно выше среди всех пациентов с ИБС и АГ по сравнению с относительно здоровыми добровольцами. Здоровые добровольцы в среднем по группе имели уровень VEGF 176,78±14,34 пг\мл, а у пациентов с ИБС и АГ он составил 196,04±17,17 пг\мл (значения колебались от 834,05 пг\мл до 22,04). Процессы, которые контролируют формирование новых сосудов или ремоделирование имеющихся, в нормальных условиях имеют определенные самоограничения, требуется контролированное и согласованное взаимодействие многих разнонаправленных клеточных типов, предотвращающих избыточный рост новых сосудов. [9].

Значения эндостатина так же были достоверно выше у больных с повышенным артериальным давлением (АД) и разными формами ИБС по сравнению с относительно здоровыми лицами: 313,73±13,34 и 97,42±7,25, при р<0,05 соответственно. Разброс данных уровня эндостатина у здоровых добровольцев был меньше (с 36,78 до 148,05 нг\мл), чем у пациентов с АГ (80,50 - 396,50 нг\мл).

Среди группы пациентов с АГ была проведена оценка корреляций факторов ангиогенеза. Нами выявлено, что эндостатин и VEGF имеют приближенные к средней силе разнонаправленные достоверные связи со значением пульсового АД. При этом уровень VEGF имеет положительную связь (r=0,2901, р<0,05), а эндостатин – отрицательную связь (r =‑0,2983). ( рис 1а).

Как известно, уровень гематокрита имеет прогностическое и диагностическое значение у пациентов с сердечно-сосудистой патологией. При корреляционном анализе была получена обратная достоверная связь средней силы между уровнем гематокрита и значениями эндостатина, а также установлена связь средней силы между СОЭ и уровнем VEGF ( рис 1 б).

а б

Рис. 1. а) диаграмма рассеяния связи между ПАД, VEGF и эндостатином

б) корреляционные взаимосвязи между уровнем эндостатина и значениями гематокрита среди обследованных пациентов

По данным литературы, у пациентов с коронарной патологией отмечается повышение уровня гематокрита [5]. При этом снижение объема циркулирующей плазмы можно объяснить альфа-вазоконстрикцией, что в дальнейшем приводит к пропотеванию части плазмы в интерстициальное пространство из сосудистого русла. Ряд авторов отмечают связь между повышением вязкости крови и АД [9]. Имеющееся нарушение функции эндотелия приводит к травматизации атеросклеротической бляшки, способствуя развитию регологических нарушений и создавая благоприятные условия к тромбообразованию и нарушению нормальных механизмов ангиогенеза [7].

Результаты исследований уровня факторов ангиогенеза у пациентов с разными формами ИБС представлен в таблице 1. Как показывает анализ таблицы, пациенты с АГ значительно моложе больных с разными формами ИБС. Возраст и АГ являются факторами риска сердечно-сосудистых заболеваний, следовательно, чем старше пациент, чем больше у него факторов риска, тем большую вероятность он имеет для развития ОКС. [6].

Среди пациентов, имеющих ИБС с АГ, особенно которые в анамнезе имели ОИМ, уровень VEGF и эндостатина был более высоким, чем у пациентов с АГ (таблица 1).

Таблица 1

Уровень факторов ангиогенеза у пациентов с разными формами ИБС (стабильная стенокардия или острый инфаркт миокарда), а так же у пациентов с артериальной гипертонией.

Показатели

 

Группы

Пациенты с АГ

(n=28)

Пациенты со стабильной стенокардией и АГ (n=22)

Пациенты с ОИМ и АГ (n=32)

Р

Возраст, годы

55,0±1,8

64,68±2,6

66,48±1,84

0,01

Эндостатин, нг/мл

287,05±23,06

239,20±21,77^

385,22±16,25&^

0,00001

VEGF, пг/мл

142,15±16,89

192,98±30,78

242,15±33,30&

0,1184

Примечание. Наличие достоверного (p <0,05) различия (тест Манн-Уитни) * – по сравнению с группой АГ без ИБС, ^ – по сравнению с группой без ОИМ в анамнезе

Р – наличие достоверности для тренда (тест Краскелла-Уоллиса)

Во время патологического ангиогенеза, провоцируемого ишемией миокарда или дестабилизацией атеросклеротической бляшки, наблюдается повышение экспрессии VEGF. Таким образом, повышение VEGF может служить маркером нарушений в коронарном русле [9]. Как показывают результаты нашего исследования, у всех обследованных пациентов наблюдается изменение соотношения между уровнем ингибирующих и стимулирующих ангиогенез факторов, оно сдвинуто в сторону увеличения ингибиции (от 0,494 при АГ до 0,82 при АГ и ИБС, и 0,628 при АГ и ОИМ в анамнезе).

Проведение корреляционного анализа (рисунок 2) позволило выявить статистически значимую обратную зависимость между уровнем эндостатина и VEGF (r= -0,336, р <0,03), однако данная связь прослеживается только среди пациентов с острым инфарктом миокарда, среди других обследованных она не прослеживается. Вероятно, развитие сердечно-сосудистой патологии запускает процессы, сопровождающиеся нарушением соотношения между ингибирующими и стимулирующими ангиогенез факторами, а при острой сердечной катастрофе (инфаркт миокарда или острый коронарный синдром) данные процессы взаимосвязаны и достигают максимальных проявлений.

В таблице 2 представлены корреляционные взаимосвязи уровней ангиогенных факторов у обследованных пациентов. Необходимо отметить положительные корреляции уровня VEGF с пульсовым АД у пациентов с АГ и при наличии АГ и острого ИМ. И обратные достоверные связи эндостатина с уровнем ПАД – у пациентов с АГ и больных с ОИМ. Отсутствие корреляций у пациентов с ИБС между ангиогенными факторами и ПАД, вероятно, можно объяснить стабильностью процесса, развивающегося в коронарном русле, который проявляется при наличии у пациента острого ИМ.

Рис. 2 Корреляционные взаимосвязи уровней ангиогенеза у обследованных пациентов с разными формами ИБС.

Таблица 2

Корреляционные взаимосвязи между уровнем ангиогенных факторов и клинико-лабораторными показателями у обследованных пациентов

Показатель

VEGF, пг\мл

Эндостатин, нг\мл

АГ

ИБС

ОИМ

АГ

ИБС

ОИМ

ПАД,

мм рт ст

r

0,1156

0,3471

0,3641*

-0,2966

-0,2583

-0,1134

p

0,004

0,1454

0,0522

0,0447

0,2857

0,0281

HCT, %

r

-0,0311

-0,1515

-0,0306

-0,2491

-0,4459*

-0,6084*

p

0,9237

0,5358

0,87803

0,4350

0,0488

0,0068

ХС ЛПВП, ммоль\л

r

0,0689

-0,1910

0,4986

0,1046

-0,6813*

-0,4204

p

0,8602

0,4628

0,0990

0,7888

0,0026

0,0173

VEGF, пг\мл

r

 

 

 

-0,3125

-0,1396

-0,3367*

p

 

 

 

0,1125

0,5571

0,0479

                 

* корреляция по Спирмену, р<0,05.

Выявлены обратные взаимосвязи между значениями гемотакрита и эндостатина, которые прослеживаются у всех пациентов с ИБС и нарастают при прогрессировании острой коронарной патологии.

Получение обратной взаимосвязи между эндостатином и ЛПВП у пациентов с ИБС не противоречит данным литературы, показывающим, что гиперхолестеремия подавляет стимулирующее действие VEGF и увеличивает экспрессию эндостатина, замедляя артериогенез по данным ангиографии [3,10]. Таким образом, повышенный уровень эндостатина, вероятно, связан с неблагоприятным прогнозом для пациентов с ИБС, так как его высокие значения подавляют формирование коллатерального русла.

VEGF, действуя на сосудистый эндотелий, обеспечивает его стабильность, а так же способствует пролиферации, миграции и формированию тубул эндотелиальных клеток [7,8].

Полученные данные свидетельствуют, что не только у пациентов с ИБС, но и при АГ соотношение между процессами индукции и торможения ангиогенеза нарушены, ингибирующие влияния преобладают, особенно при сохраняющейся дислипидемии.

Выводы

  1. При наличии сердечно-сосудистой патологии выявляется повышенный уровень как индукторов, так и ингибиторов ангиогенеза. У пациентов с острым инфарктом миокарда регистрируются максимально высокие значения факторов ангиогенеза, причем ингибиторы ангиогенеза преобладают.
  2. На уровень факторов ангиогенеза у пациентов с ИБС влияют пульсовое АД, гематокрит, показатели липидного спектра крови. Взаимосвязи между эндостатином и эндотелиальным фактором роста прослеживаются только при наличии острой коронарной патологии, что может служить маркером декомпенсации сосудистого русла и имеет не только диагностическое, но и прогностическое значение на практике.

Рецензенты:

Гридасова Р.А., д.м.н., главный внештатный кардиолог Управления здравоохранения г. Ростова на Дону, заведующая кардиологическим отделением № 1 МБУЗ «ГБСМП г. Ростова на Дону»;

Джериева И.С., д.м.н., профессор кафедры внутренних болезней № 3 с курсом общей физиотерапии Ростовского государственного медицинского университета, г. Ростов-на-Дону.


Библиографическая ссылка

Хаишева Л.А., Шлык С.В., Хоролец Е.В., Бекетов П.А., Девришбекова З.М., Глова С.Е. ОЦЕНКА ФАКТОРОВ АНГИОГЕНЕЗА У ПАЦИЕНТОВ C РАЗНЫМИ ФОРМАМИ ИШЕМИЧЕСКОЙ БОЛЕЗНИ СЕРДЦА // Современные проблемы науки и образования. – 2014. – № 6.;
URL: http://science-education.ru/ru/article/view?id=15861 (дата обращения: 24.08.2019).

Предлагаем вашему вниманию журналы, издающиеся в издательстве «Академия Естествознания»
(Высокий импакт-фактор РИНЦ, тематика журналов охватывает все научные направления)

«Фундаментальные исследования» список ВАК ИФ РИНЦ = 1.252