Введение
По состоянию на сегодняшний день доказана возможность комбинирования лизиноприла практически со всеми другими антигипертензивными средствами: диуретиками, β-блокаторами, блокаторами Са2+каналов, блокаторами ангиотензиновых рецепторов и т.д. Во многих случаях это ведет к повышению эффективности проводимого лечения.
Комбинирование ингибитора ангиотензинпревращающего фермента и длительно действующих блокаторов Са2+каналов является очень удачным для снижения влияния факторов риска и выраженности повреждений органов [6; 7].
Амлодипин (3-этил-5-метил-2-[(2-аминоэтокси)метил]-4-(2-хлорфенил)-6-метил-1,4-дигидропиридин-3,5-дикарбоксилат) – блокатор кальциевых каналов дигидропиридинового типа, используемый для лечения артериальной гипертензии.
Лизиноприл (1-[N2-[(S)-1-Карбокси-3-фенилпропил]-L-лизил]-L-пролина дигидрат) – это ингибитор ангиотензинпревращающего фермента, который является лизиновым дериватом эналаприла и используется для лечения гипертонии, хронической сердечной недостаточности и инфаркта миокарда.
К преимуществам комбинации амлодипина с лизиноприлом относятся высокая сопоставимость фармакокинетических профилей препаратов, обеспечивающих 24-часовой период действия, отсутствие конкурентного метаболизма в печени, возможность дополнительного комбинирования с другими лекарственными средствами (статины, нитраты, антиагреганты и др.), гидрофильность с низкой накопительной способностью в жировой ткани и большим эффектом у тучных больных. Наличие метаболической инертности и выраженных органопротективных свойств позволяет применять амлодипин и лизиноприл у больных артериальной гипертензией с сопутствующим метаболическим синдромом, ишемической болезнью сердца и сердечной недостаточностью [5].
При разработке состава и технологии таблеток Де-Криз® ранее нами были проведены предварительные исследования по подбору вспомогательных веществ [4].
Материалы и методы
Для получения таблетированной лекарственной формы нами были проведены работы по изучению влияния влажности гранулята и давления прессования на характеристики таблеточной массы и готовых таблеток.
Определение насыпной плотности и сыпучести гранулятов проводили по общепринятым методикам [1; 2]. Влажность гранулятов определяли методом высушивания на анализаторе влажности HR-73 (фирмы «Меттлер Толедо»). Таблетки прессовали на лабораторном гидравлическом прессе с усилием прессования до 18 МПа.
Таблетки прессовали при следующих условиях: навеску гранулята с определенной влажностью массой 0,3 г помещали в матрицу таблеточного пресса диаметром 9 мм, выравнивали уровень и прессовали при давлении 3, 6, 9 и 12 МПа.
Качество таблеток по показателям распадаемость, прочность на сжатие и прочность на истирание проводили на приборах фирмы Erweka (Германия).
Результаты и их обсуждение
Оптимальная дозировка амлодипина и лизиноприла в таблетках, установленная в результате фармакологических исследований, составляет 5 мг + 10 мг и 10 мг + 20 мг, что предполагает введение в состав таблетки вспомогательных веществ (наполнителей). Изучение технологических свойств смеси субстанций амлодипина и лизиноприла (табл. 1) показало, что смесь субстанций амлодипина и лизиноприла обладает плохой сыпучестью, поэтому необходимо использование метода влажного гранулирования и введение в таблеточную массу связующих и антифрикционных веществ.
Таблица 1. Технологические свойства смеси субстанций амлодипина и лизиноприла
|
Характеристики, единицы измерения |
Результаты |
|
Остаточная влажность, % |
4,69±0,19 |
|
Сыпучесть без вибрации, г/с |
Отсутствует |
|
Сыпучесть с вибрацией, г/с |
1,718±0,248 |
|
Насыпная плотность, г/см3 |
0,302±0,011 |
|
Прочность на истирание, % |
99,37±0,86 |
|
Прочность на сжатие, Н |
120,1±8,3 |
|
Распадаемость, с |
148±16 |
Вспомогательные вещества в комплексе с амлодипином и лизиноприлом должны обеспечивать необходимые технологические показатели таблеточной массы (сыпучесть, насыпная плотность) и качества таблеток, в том числе распадаемость в течение установленного времени, достаточную механическую прочность.
При разработке оптимального состава и технологии таблеток Де-Криз® использовали математическое планирование эксперимента методом латинского квадрата 3×3 с применением в качестве факторов следующих вспомогательных веществ: лактоза, поливинилпирролидон низкомолекулярный, оксипропилметилцеллюлоза, натрия кроскармеллоза, крахмал картофельный, вода очищенная. Параметрами оптимизации служили сыпучесть, механическая прочность на сжатие и истирание, распадаемость и насыпная плотность.
На следующем этапе исследования были приготовлены модельные смеси составов с использованием вышеприведенных вспомогательных веществ. Содержание амлодипина и лизиноприла составляло 10 мг и 20 мг на одну таблетку массой 400 мг соответственно.
Анализ технологических характеристик таблеточных смесей модельных составов и качества полученных таблеток (табл. 2) показал, что все составы имеют отличную сыпучесть, хорошую насыпную массу, удовлетворяют требованиям по распадаемости и механической прочности на истирание. Таблетки составов 4, 5 и 8 являются не прочными. Наилучшим соотношением сыпучести, насыпной плотности, механической прочности, распадаемости обладает смесь модельного состава № 1. Сыпучесть таблеточной смеси без вибрации составила 9,015±0,171 г/с, насыпная плотность без уплотнения – 0,595±0,006 г/см3, насыпная плотность с уплотнением – 0,645±0,011 г/см3. Механическая прочность на сжатие и распадаемость полученных таблеток составила 49,7±3,2 Н и 74,5±6,5 с соответственно.
Таблица 2. Технологические характеристики таблеточных смесей модельных составов таблеток Де-Криз®
|
Состав |
Сыпучесть, г/с |
Насыпная плотность, г/см3 |
Механическая прочность |
Распадаемость, с |
|||
|
без вибр. |
с вибр. |
без упл. |
с упл. |
сжатие, Н |
истирание, % |
||
|
1 |
9,015± 0,171 |
6,306± 0,246 |
0,595± 0,006 |
0,645± 0,011 |
49,7±3,2 |
99,57 |
74,5±6,5 |
|
2 |
8,864± 0,262 |
5,865± 0,238 |
0,600± 0,008 |
0,661± 0,008 |
54,3±5,0 |
99,41 |
87,2±38,6 |
|
3 |
8,577± 0,349 |
6,337± 0,126 |
0,556± 0,007 |
0,602± 0,008 |
58,4±1,9 |
99,77 |
155,5±18,9 |
|
4 |
8,864± 0,262 |
5,423± 0,244 |
0,600± 0,006 |
0,650± 0,014 |
34,0±1,5 |
99,34 |
65,3±23,8 |
|
5 |
5,036± 0,103 |
7,438± 0,294 |
0,586± 0,007 |
0,630± 0,008 |
30,2±2,2 |
99,64 |
69,2±17,5 |
|
6 |
8,089± 0,237 |
5,204± 0,219 |
0,573± 0,007 |
0,617± 0,008 |
42,3±1,8 |
99,34 |
63,3±29,8 |
|
7 |
8,613± 0,680 |
7,390± 0,292 |
0,590± 0,005 |
0,652± 0,007 |
43,7±3,8 |
99,57 |
139,2±31,9 |
|
8 |
8,948± 0,229 |
6,517± 0,253 |
0,609± 0,006 |
0,653± 0,013 |
32,7±2,5 |
99,44 |
43,3±9,9 |
|
9 |
8,965± 0,465 |
7,004± 0,241 |
0,586± 0,005 |
0,628± 0,004 |
43,8±3,0 |
99,37 |
68,5±41,1 |
Известно, что влажность оказывает непосредственное влияние на пластические свойства частиц – более влажные материалы, как правило, более пластичны. Присутствие свободной влаги на поверхности частиц способствует снижению трения при их сближении и одновременно между порошком и поверхностью матрицы. Это приводит к увеличению сыпучести порошков и снижению трения при выталкивании таблеток из матрицы. Одновременно поглощенная вода уменьшает поверхностную энергию кристаллов и увеличивает прилипание таблеток к поверхности матрицы и пуансонов и снижает их прочность [3].
Таким образом, влажность порошков является важным фактором для прессования таблеток, оптимизация которого позволяет увеличить производительность оборудования, повысить качество готовой продукции и снизить ее стоимость. В связи с этим нами изучено влияние относительной влажности и давления прессования на показатели качества таблеток и технологические свойства гранулятов. Нами были приготовлены модельные смеси выбранного состава с различной относительной влажностью и напрессованы таблетки при разном давлении. Полученные результаты представлены на рисунках 1-3 и в таблице 3.
Таблица 3. Технологические характеристики таблеток модельных смесей состава № 1 при различном давлении прессования
|
Давление прессования, МПа |
Механическая прочность |
Распадаемость, с |
|
|
на сжатие, Н |
на истирание, % |
||
|
3,0 |
44,5±1,3 |
99,47 |
67,2±8,7 |
|
6,0 |
85,9±3,3 |
99,69 |
116,3±8,7 |
|
9,0 |
135,5±3,5 |
99,72 |
203,8±27,0 |
|
12,0 |
166,8±7,5 |
99,91 |
325,0±27,7 |
Рис. 1. Влияние относительной влажности модельных составов таблеток на насыпную
плотность
Рис. 2. Влияние относительной влажности модельных составов таблеток на сыпучесть
Рис. 3. Влияние относительной влажности и давления прессования модельных составов
таблеток на механическую прочность на сжатие
Анализ данных зависимости технологических показателей гранулятов модельных смесей состава № 1 от влажности показал, что оптимальная влажность гранулята таблеточной смеси составляет 2%. При этом сыпучесть таблеточной смеси без вибрации составляет 9,373±0,314 г/с, а насыпная плотность без уплотнения - 0,770±0,012 г/см3.
Характеристики таблеток при различном давлении прессования показывают, что давление прессования в выбранных интервалах не оказывает существенного влияния на технологические показатели таблеток. Увеличение механической прочности на сжатие при увеличении давления прессования увеличивает и время распадаемости таблеток, но по показателю «Распадаемость» таблетки укладываются в допустимые пределы ГФ ХI.
Выводы
На основании метода латинского квадрата подобран оптимальный состав и разработана технология таблеток Де-Криз®, получаемых методом влажного гранулирования. Таблетки обладали хорошим внешним видом и имели удовлетворительные показатели качества и были рекомендованы к дальнейшему изучению для получения таблеток Де-Криз® 5 мг + 10 мг и 10 мг + 20 мг.
Рецензенты:
Алексеева И.В., д.фарм.н., доцент, проректор по учебно-воспитательной работе, профессор кафедры фармацевтической технологии ГБОУ ВПО «Пермская государственная фармацевтическая академия», г. Пермь.
Гейн Л.Ф., д.фарм.н., профессор, заведующий кафедрой бионеорганической химии ГБОУ ВПО «Пермская государственная медицинская академия им. ак. Е.А. Вагнера», г.Пермь.
Библиографическая ссылка
Иванцов Е.Н., Чугунова М.П., Вдовина Г.П. ИССЛЕДОВАНИЯ В ОБЛАСТИ РАЗРАБОТКИ ТЕХНОЛОГИИ ТАБЛЕТОК ДЕ-КРИЗ® // Современные проблемы науки и образования. – 2013. – № 5. ;URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=10587 (дата обращения: 18.04.2024).