Несмотря на многочисленные исследования этиологии и патогенеза первичной открытоугольной глаукомы (ПОУГ), у большинства больных с длительным течением заболевания, даже на фоне нормализованного внутриглазного давления (ВГД), происходит прогрессивное ухудшение зрительных функций. К сожалению, процесс имеет однонаправленный отрицательный вектор развития. Все больше литературных данных накапливается о том, что нейродегенеративные изменения при ПОУГ происходят не только в сетчатке и диске зрительного нерва, но и на протяжении всего зрительного пути [1, 20, 21]. Открытым остается вопрос о механизмах нейродегенерации, при глаукомной оптической нейропатии [2, 3, 4, 5]. Теория А. П. Нестерова (2008) о влиянии аксоплазматического тока на нейродегенерацию аксонов зрительного нерва подтверждается тем, что изменения при глаукоме выходят далеко за рамки глазного яблока. Существует и определенное влияние экспрессии генов при глаукоме на функцию митохондрий и запуск апоптоза аксонов зрительного нерва.
В данном обзоре литературы представлены данные, свидетельствующие о том, что глаукома – это нейродегенеративное заболевание, при этом приведены несколько теорий развития нейродегенеративного процесса.
Глаукома как нейродегенеративное заболевание. В последние годы ПОУГ относят к нейродегенеративным заболеваниям [21]. Изменения в центральной части зрительного анализатора при офтальмогипертензии были продемонстрированы в эксперименте у обезьян [15]. При морфологических исследованиях головного мозга животных с экспериментальной глаукомой установлена значительная атрофия латеральных коленчатых тел (ЛКТ), причем выраженность атрофии напрямую зависит от длительности офтальмогипертензии и соответствует изменениям в диске зрительного нерва. Доказано, что дегенеративные нарушения в ЛКТ происходят сначала в магноцеллюлярном слое, а затем затрагивается и парвоцелюллярный слой. Уменьшение количества нейронов было зафиксировано на всем протяжении зрительного тракта вплоть до коры головного мозга. Кроме того, по уровню цитохромоксидазы было выявлено снижение метаболической активности этих клеток [43]. Авторы допускают, что потеря нервных клеток по ходу зрительного пути от ганглионарных клеток сетчатки до коры головного мозга может непосредственно способствовать прогрессированию глаукомы, снижать зрительные функции и уменьшать порог восприимчивости зрительного тракта к повторным альтерациям.
Особый интерес представляют два клинических наблюдения у больных ПОУГ, у которых после смерти, не связанной с патологией ЦНС, изучалось состояние центрального отдела зрительного анализатора. Один случай в Канаде [19], другой – в России [1]. В этих исследованиях показано, что в зрительном нерве макроскопически наблюдалась выраженная атрофия с потерей значительного количества аксонов. ЛКТ были уменьшены в размерах в связи с дегенерацией значительного количества нейронов. При микроскопическом исследовании установлено уменьшение радиуса нейронов и их ядер, комковатая, зернистая цитоплазма, а также большое количество пигмента липофусцина – одного из маркёров атрофии. В зрительной коре головного мозга данных пациентов выявлено видимое, даже не вооружённым глазом, уменьшение толщины клеточного слоя. Одной очень важной находкой являлось наличие амилоидных телец в зрительном нерве и амилоидных бляшек в IV–V слоях коры головного мозга.
В 2009 году при помощи МРТ диагностики F. G. Garaci с соавт. [12] показали достоверное уменьшение диаметра зрительного нерва и снижение плотности сигнала с области зрительной лучистости у пациентов с ПОУГ на различных стадиях заболевания. Зависимость изменений от стадии заболевания была очень высокой, коэффициент корреляции между группами составил в среднем г =0,8087, р<0,0001. Разрешение МРТ в 3 тесла позволило определить не только плотность и размер ЛКТ у больных с глаукомой, но и измерить их объем [10]. Средние объемы ЛКТ в контрольной группе пациентов составили 98,0 ± 27,2 мм3 (справа) и 93,7 ± 25,8 мм3 (слева), а у пациентов с глаукомой были значительно меньше, соответственно 85,2 ± 27,1 и 80,5 ± 23,6 мм3 (р<0,001). Изменение объема ЛКТ в группе пациентов с глаукомой коррелировало со стадией заболевания. Авторы предлагают использовать МРТ диагностику зрительного пути для выявления глаукомы, уточнения стадии заболевания и контроля за динамикой нейропротективной терапии [23].
О механизмах дегенерации нервной ткани. В последнее время многие авторы сходятся на том, что дегенерация нейроэлементов зрительного пути может происходить с помощью процесса вторичной транссинаптической нейродегенерации. Иными словами, происходит непосредственный переход дегенеративного процесса с изменёнием клеток на интактные. По мнению N. Gupta et al. (2008), процесс транссинаптической дегенерации объединяет первичную глаукому с другими нейродегенеративными заболеваниями, при этом ключевым элементом их развития является аксонопатия [19]. В литературе всё чаще встречаются работы, свидетельствующие о наличии тесных связей первичной глаукомы с такими нейродегенеративными заболеваниями как болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона [1, 4, 8, 21, 29]. Несомненно, между ними есть много общего: рост численности заболеваемости с возрастом, избранное поражение определенного вида нейронов, один и тот же механизм гибели нервной клетки.
Углубленное изучение данного вопроса привело к пересмотру классической теории гибели нейронов, согласно которой дегенерация дендритов и аксонов происходит после повреждения тела клетки. Дистальные отростки нейронов и их синапсы являются наиболее уязвимым местом при развитии дегенеративного процесса, что также относится и к ПОУГ. Нарушения аксонального транспорта и сопровождающие их дегенеративные изменения прогрессируют в проксимальном направлении и распространяются от латеральных коленчатых тел к сетчатке. Косвенным подтверждением этого факта является находка β-амилоидных телец в глаукомном зрительном нерве, в то время как в корковом отделе были обнаружены их скопления, оценённые как β-амилоидные бляшки [1].
Митохондрии и апоптоз при глаукоме. Множество ключевых явлений в апоптозе фокусируется на митохондриях, включая высвобождение активаторов каспазы (таких как цитохром С), изменения транспорта электронов, потеря митохондриального трансмембранного потенциала, влияние на уменьшение окислительных процессов в клетке и участие в синтезе про- и антиапоптического семейства белков Bcl-2 [26]. При нейродегенеративных заболеваниях митохондрии «контролируют» процесс гибели нервных клеток [9, 13, 16, 35]. На сегодняшний день накоплены доказательства того, что апоптоз является важным механизмом необратимых изменений ганглионарных клеток сетчатки при глаукоме [27, 35]. Сигналы от поврежденных участков клетки сходятся на митохондриях, вызывая повышение проницаемости обеих мембран, снижение мембранного потенциала и высвобождение белков апоптоза – AIF (апоптоз-индуцирующего фактора), SMAC (second mitochondria-derived activator of caspases) и некоторых прокаспаз – из межмембранного пространства. Наряду со специфическими апоптозными белками, в цитоплазму выходит цитохром С, который связывается с Apaf-1 (apoptotic protease activating factor-1) и формирует так называемый апоптозный комплекс, инициирующий активацию каспазного каскада.
Влияние мутаций генов при глаукоме на функцию митохондрий. Белковым продуктом гена MYOC является секреторный белок миоцилин. Его экспрессия выявлена в трабекулярной сети угла передней камеры, цилиарном теле, склере, хориоидеи, роговице и радужке, шлеммовом канале, постламинарных аксонах зрительного нерва. Так как миоцилин также экспрессируется в ганглиозных клетках сетчатки, астроцитах, мутации в гене могут непосредственно приводить к их апоптозу. Показано, что измененный миоцилин является причиной деполяризации митохондриальных мембран, что делает их более уязвимыми к факторам окислительного стресса и запускает гибель клеток путем апоптоза [39, 40].
OPA1 является ядерным геном, кодирующим белок внутренней мембраны митохондрий, необходимый для поддержания структуры и функции митохондриальной сети нервов (митохондриального хондриома). Известно, что митохондриальный хондриом высокоспецифичных клеток человека, к которым относятся периферические нервы, черепно-мозговые нервы и сетчатка, представлен гигантской разветвленной сетью, отдельные компоненты которой взаимодействуют друг с другом. Митохондриальный хондриом – динамическая система, в которой постоянно происходят процессы слияния и фрагментации отдельных компонентов, путем взаимодействия белков наружной и внутренней мембран митохондрий. Мутации в гене ОРА 1 ответственны за возникновение нескольких заболеваний органа зрения, основным из которых является аутосомно-доминантная атрофия зрительных нервов и первичная открытоугольная глаукома [11, 28, 33].
Сигнальный путь апоптоза. Наряду с митохондриальным путем активации апоптоза существует и сигнальный путь: TNF-a и Fas-опосредованный механизм [32]. На поверхности клеток имеются специальные рецепторы для TNF-a – TNF-RI и TNF-RII, Fas-лиганда – рецептор Fas/APO-1 (CO95). Связывание TNF-a и Fas-лигандов с рецепторами апоптоза активирует интрацеллюлярные «домены смерти» (DED-death effector domain): DED, DED1 и DED2 и ряд посредников, включая церамиды, ras, SAPK/JNK, протеиновые тирозинкиназы, катепсин D и протеазы ICE/CED-3 семейства. На взаимодействие TNF-a и Fas-лигандов с TNF-R и Fas/APO-1 (CD95) и проведение апоптотического сигнала оказывают влияние Bс1 и Вах-белки. Факторы Bс1 семейства: Bc1-2, Bc1-xL и Bc1-xS блокируют выход цитохрома С из митохондрий и таким образом предотвращают превращение прокаспазы-9 в активную форму, отменяя апоптотический сигнал. В свою очередь, Вах-белки способствуют выходу цитохрома С из митохондрий и образованию активной каспазы-9, которая инициирует продолжение и активацию апоптотического каскада, начавшегося с присоединения TNF-a или Fas-лигандов к TNF-R и Fas/APO-1 [25, 34]. Современные исследования подтверждают, что возникновение и развитие ПОУГ ассоциируются с нарушением механизмов FAS-опосредованного апоптоза, при этом выявляется корреляция с некоторыми клиническими признаками стадии ПОУГ [6, 17].
Значение β-амилоида. В последние годы исследователи уделяют большое внимание роли β-амилоида (БА) в развитии глаукомной нейрооптикопатии [41, 42]. Так, при моделировании офтальмогипертензии у мышей было выявлено повышенное количество белка – предшественника БА у более взрослых мышей по сравнению с молодыми и интактными животными [14]. Другими авторами также было выявлено присутствие БА у мышей с экспериментальной глаукомой, уровень его носил дозозависимый эффект [30]. Введение веществ, блокирующих БА (ингибитора β-секретазы, антитела к анти-β-амилоиду, антиагрегант БА «Конго красный»), оказывало нейропротективный эффект при экспериментальной глаукоме [18]. На культуре выделенных ганглионарных клеток сетчатки мышей было продемонстрировано нейротоксическое действие предшественника БА в присутствии индуктора синтеза БА. Дегенерация нейронов сетчатки была пропорциональна времени воздействия БА и его концентрации. При добавлении в культуру клеток ингибитора синтеза БА гибель клеток прекращалась [36].
Сывороточный амилоид при помощи ПЦР-рекции был также обнаружен у пациентов с глаукомой в трабекулярной зоне, а его уровень в сыворотке крови был выше, чем у пациентов без глаукомы [38]. Существует мнение, что прогрессирование глаукомы напрямую связано с уровнем БА и тау-белка в спинномозговой жидкости у пациентов ПОУГ [31]. В настоящее время активно рассматривается возможность апробации препаратов, применяемых в лечении нейродегенеративных расстройств при болезни Альцгеймера, в терапии глаукомной нейрооптикопатии [7, 24].
NMDA-рецепторы. Снижение продукции АТФ при митохондриальной дисфункции является пусковым механизмом в развитии нейродегенерации, происходящей по механизму «метаболической» эксайтотоксичности. Основой патологии при эксайтотоксичности является нарушение кальциевого гомеостаза и активация N-Метил-D-аспартата (NMDA) рецепторов. Косвенные доказательства того, что явление эксайтотоксичности присутствует и при глаукоме, является положительное нейропротективное действие антагонистов медиаторов NMDA-рецепторов. В эксперименте на животных при длительном повышении ВГД отмечено замедление гибели аксонов зрительного нерва при введении мемантина [22]. У обезьян длительно сохранялись зрительные функции, а при регистрации электроретинограммы были выявлены лишь незначительные изменения [22]. Считается, что антагонисты NMDA-рецепторов снижают эксайтотоксичность путем стабилизации клеточных мембран, которая была дестабилизирована митохондриальной дисфункцией и снижением продукции АТФ [37].
Механизм гибели клетки при нейродегенеративных заболеваниях. Большая часть нейродегенеративных заболеваний является полиэтиологическими, и в настоящее время выделить пусковой механизм развития для каждого из них достаточно сложно. Тем не менее, существуют убедительные доказательства того, что центральная роль в процессах апоптоза нервной клетки принадлежит митохондриям [16]. При различных состояниях (старение организма, «окислительный стресс», накопление мутантной митохондриальной ДНК) и при воздействии различных веществ (нейротоксичных белков, в том числе и БА) изменяется проницаемость митохондриальных пор [7]. Этот процесс приводит к выбросу из митохондрий ионов кальция и активаторов апоптоза, что и определяет необратимость процесса гибели нейроцита.
Существует модель для тестирования нейропротективных свойств веществ, применяемых в неврологии. В культуру выделенных митохондрий добавляют мощный нейротоксичный белок БА [7]. Он является эффективным и специфическим индуктором открытия митохондриальных пор, которое изучают по набуханию митохондрий с помощью спектрометра. Естественным эндогенным нейропротектором является хронобиотик мелатонин. Его количество уменьшается с возрастом, вероятно, индуцируя возрастные изменения организма. В опытах на выделенных митохондриях в присутствии паркинсоногенного нейротоксина мелатонин прекращал индукцию открытия митохондриальных пор и набухание данных органелл.
Таким образом, анализ литературных данных, полученных при экспериментальных и клинических исследованиях, свидетельствует о том, что при ПОУГ наблюдается дегенеративный процесс, который захватывает не только сетчатку и зрительный нерв, но и весь зрительный путь. Данный механизм аналогичен другим нейродегенеративным заболеваниям, таким как болезнь Альцгеймера или Паркинсона. Развитие нейродегенерации при глаукоме объединяет множество факторов и путей апоптоза ганглионарной клетки, но все они так или иначе связаны с митохондриями как основной единицей, ответственной за энергетические процессы в клетке и за апоптоз.
Рецензенты:
Азнабаев Булат Маратович, д-р мед. наук, профессор, заведующий кафедрой офтальмологии с курсом ИПО, ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава РФ, г. Уфа.
Габдрахманова Аныя Фавзиевна, д-р мед. наук, профессор кафедры офтальмологии с курсом ИПО, ГБОУ ВПО БГМУ Минздрава РФ, г. Уфа.