К настоящему моменту в отечественной и зарубежной литературе опубликовано немного исследований, посвященных изучению влияния прогестерона на развитие злокачественных новообразований органов репродуктивной системы у женщин в постменопаузе. Существует мнение о механизме «накопления» гормона в ткани, однако конкретные механизмы регуляции пролиферативной активности клеток-мишеней прогестинами изучены недостаточно. Считается, что прогестерон снижает митогенный эффект эстрогенов путем воздействия на уровень рецепторов эстрадиола в тканях-мишенях (молочная железа и эндометрий), а также митогенную активность факторов роста: IGF, TGF [1].
Гормон гипофиза пролактин в норме необходим для нормального развития и функционирования молочной железы, регулирует пролиферацию и дифференцировку клеток в период беременности и лактации. Однако ряд исследований подтверждает, что как нормальная, так и опухолевая ткань молочной железы является источником пролактина, который выступает в качестве ауто/паракринного стимулятора пролиферации [9]. Рецепторы к пролактину и сам гормон были обнаружены примерно в 70 % биопсийных образцов ткани от больных РМЖ [10].
В связи с этим целью данного исследования явилось изучение уровня прогестерона и пролактина в тканях доброкачественных и злокачественных опухолей молочной железы и матки в самостоятельном варианте и при сочетании рака молочной железы и миомы матки.
Материалы и методы исследования
Исследование содержания прогестерона и пролактина было проведено: в образцах тканей солитарных злокачественных опухолей молочной железы T2N0M0 и T2N1M0 (n=24) и эндометрия T1cN0M0 и T2N0M0 стадии (n=21), доброкачественных опухолей - узловой формы фиброзно-кистозной мастопатии (n=15) и миомы матки (n=14), а также при синхронно развивающемся раке молочной железы T2N0M0 и T2N1M0 и миомы матки (n=12). Образцы ткани были получены при оперативном лечении больных. В качестве контрольных образцов использовали ткань молочной железы (n=16), полученную во время операций по поводу редукции молочных желез, и интактную ткань эндометрия, полученную при оперативном лечении больных миомой матки (n=14). В каждом конкретном случае было получено добровольное письменное согласие больной на проведение исследования.
Все больные были в возрасте от 55 до 72 лет (медиана возраста составила 62,5 лет). Все больные находились в менопаузе от 7 до 24 лет. По гистологической структуре все злокачественные новообразования молочной железы и эндометрия представляли собой аденокарциномы преимущественно умеренной степени дифференцировки.
Определение уровня пролактина и прогестерона проводили методом ИФА с помощью наборов группы компаний «Биохиммак».
Статистическая обработка полученных данных была осуществлена с помощью компьютерного пакета программы «Statistica 6,0», оценка достоверности произведена с использованием t-критерия Стьюдента.
Результаты исследования и их обсуждение
Установлено, что уровень пролактина был повышен во всех исследуемых образцах тканей опухолей молочной железы, однако степень прироста содержания гормона была не одинаковой (таблица 1). Так, в ткани злокачественной опухоли молочной железы при первичном самостоятельном процессе уровень пролактина был повышен лишь на 12,2 % относительно интактной ткани, тогда как в ткани опухоли при сочетании рака молочной железы и миомы матки повышение составило 61 %. Интересно, что в ткани доброкачественной опухоли (узловой форме фиброзно-кистозной мастопатии) содержание пролактина превышало нормативные значения на 23,1 %, т.е. было выше, чем при первичном самостоятельном злокачественном процессе.
Таблица 1
Содержание пролактина и прогестерона в тканях опухоли органов женской репродуктивной системы
|
Образцы ткани |
Пролактин (нг/г тк.) |
17-ОНР (нг/г тк.) |
|
|
Интактная ткань молочной железы |
359,5±21,7 |
49,1±3,8 |
|
|
Интактная ткань миометрия |
298,1±26,1 |
72,3±5,9 |
|
|
Интактная ткань эндометрия |
296,4±23,7 |
77,2±6,2 |
|
|
Самостоятельные опухоли молочной железы |
РМЖ |
413,1±28,4 |
30,9±2,31 |
|
узловая форма ФКБ |
442,5±32,61 |
48,0±4,22 |
|
|
Самостоятельные опухоли тела матки |
РТМ |
344,0±26,7 |
39,8±3,41 |
|
миома матки |
395,5±18,61,2 |
67,3±5,42 |
|
|
Полинеоплазия (рак молочной железы+миома матки) |
РМЖ |
578,8±43,61,3 |
25,5±1,61,3 |
|
миома матки |
370,1±31,81 |
32,2±2,41,3 |
|
Примечание: 1 - достоверно по отношению к соответствующей интактной ткани; 2 - достоверно по отношению к ткани злокачественной опухоли; 3 - достоверно по отношению к ткани соответствующей солитарной опухоли.
Наши результаты согласуются с данными, описанными в литературе, о повышении уровня пролактина в организме онкологических больных, и, в частности, в ткани рака молочной железы [6]. Факт наличия гиперпролактинемии у больных с аутоиммунными заболеваниями позволил предположить, что пролактину присущи иммунорегуляторные свойства. В настоящее время установлено, что пролактин выполняет роль гормона и цитокина, способного влиять на метаболизм клетки, усиливая ее рост и деление. В отношении молочной железы считается, что адипоциты являются потенциальным источником относительно высокой концентрации пролактина в месте формирования опухоли, обеспечивая основные звенья патогенеза рака этого органа [2]. Это положение подтверждается и исследованием Clevengeretal (1995), показавшим, что одним из механизмов опухолевой прогрессии в молочной железе является существенное изменение уровня пролактина и экспрессии рецепторов к нему. Была также обнаружена прямая связь между количеством рецепторов пролактина и эстрогенов [6].
В опухолях матки различного генеза также найдены отличия в содержании пролактина (таблица 1). В ткани злокачественной опухоли эндометрия уровень пролактина оказался повышенным на 15,4 % относительно ткани интактного эндометрия, в ткани миомы матки при самостоятельном процессе и при сочетании со злокачественной опухолью молочной железы - повышенным в среднем на 29,2 % относительно ткани интактногомиометрия.
В литературе имеются противоречивые данные о влиянии пролактина на развитие злокачественного процесса в матке. Известно, что пролактин регулирует чувствительность матки к эстрогенам. Некоторые исследователи не находят участия пролактина в развитии эстрогензависимых процессов в матке [3]. Однако в большинстве исследований анализируется кратковременное воздействие эстрогенов, при котором в матке успевают развиться только некоторые эффекты, такие как увеличение массы, активация пролиферации и рост клеток, тогда как изменения в морфологии эпителиальных клеток и собственно формирование гиперплазии и рака требуют для своего развития длительного воздействия эстрогенов [5]. При длительном воздействии эстрогенов получены убедительные доказательства того, что пролактин препятствует формированию гиперплазии эндометрия и угнетает эстрогениндуцированную пролиферацию и рост клеток в матке у мышей [8].
Гиперплазированный эндометрий хуже реагирует на действие прогестерона, а это, в свою очередь, способствует прогрессированию гиперплазии и уменьшению синтеза пролактина в самом эндометрии. Хорошо известно, что прогестерон стимулирует синтез пролактина в клетках стромы эндометрия. Пролактин опосредует многие эффекты прогестерона, включая децидуальную трансформацию эндометрия, при отсутствии которой или при ее неполноценности также имеется почва для развития и прогрессирования гиперплазии [7]. К сожалению, мы не встретили исследований по влиянию пролактина на ткань миометрия.
В результате исследования уровня прогестерона в изучаемых нами образцах тканей обнаружено, что при самостоятельном развитии опухолей в молочной железе снижение содержания прогестерона было только в ткани рака молочной железы - на 37,1 %, тогда как в ткани доброкачественной опухоли (узловая форма ФКБ) изменения уровня гормона относительно интактной ткани не найдено (таблица 1). Найдено снижение в 1, 9 раза содержания прогестерона и в ткани рака эндометрия относительно соответствующих контрольных образцов, тогда как в ткани миомы матки при указанном варианте развития уровень его не отличался от нормативных показателей. Вместе с тем при сочетании рака молочной железы и миомы матки в обоих образцах тканей обнаружено снижение уровня гормона в 1,9 раза и 2,2 раза соответственно, по сравнению с интактными тканями молочной железы и миометрия.
Следует обратить внимание, что направленность изменения изученных гормонов в образцах опухолевой ткани при различных вариантах развития, так же, как и при исследовании метаболизма эстрогенов, указывает на готовность доброкачественной опухоли миометрия - миомы матки к формированию патологической метаболической взаимосвязи со злокачественными новообразованиями репродуктивных органов, сопровождающейся неконтролируемой пролиферацией.
Одним из признанных механизмов влияния прогестинов на пролиферативную активность клеток молочной железы и матки является ингибирование синтеза и индукция ферментов метаболизма эстрогенов - 17β-гидроксистероиддегидрогеназы и эстрон-сульфатазы. Наряду с этим важную роль в регуляции прогестинами пролиферативной активности клеток молочной железы и матки играет система факторов роста, однако данные по указанному вопросу достаточно противоречивы и требуют дальнейшего изучения [1].
Рецензенты:
Шихлярова Алла Ивановна, доктор биологических наук, профессор, ведущий научный сотрудник Южного научного центра РАН, ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский институт», Министерство здравоохранения РФ, г. Ростов-на-Дону.
Максимов Геннадий Константинович, доктор медицинских наук, профессор, ведущий научный сотрудник Южного научного центра РАН, ФГБУ «Ростовский научно-исследовательский институт», Министерство здравоохранения РФ, г. Ростов-на-Дону.