Выбор терапии в значительной степени зависит от функционального класса (ФК) ХСН у пациента. В новых рекомендациях Европейского общества кардиологов уменьшился список показанных для лечения ХСН ингибиторов АПФ, однако увеличился соответствующий список β-адреноблокаторов [4]. В многоцентровом исследовании SENIORS доказана эффективность β-адреноблокатора небиволола для лечения ХСН. Положительное влияние небиволола на прогноз больных с ХСН можно объяснить не только β-адреноблокирующими свойствами препарата, но и способностью молекулы небиволола стимулировать синтез сосудистого релаксирующего фактора - оксида азота [5]. Однако эффективность комбинированной терапии ингибитором АПФ и β-адреноблокатором в отношении влияния на структурно-функциональные показателя сосудов, иммунорегулирующие медиаторы, участвующие в сосудистом воспалении, изучена недостаточно, не доказана ассоциация структурно-функциональных параметров сосудов с динамикой ФК ХСН в процессе лечения.
Целью работы явилось определить влияние длительной терапии небивололом в комбинации с моэксиприлом на структурно-функциональные изменения сосудов и иммунологические маркеры воспаления сосудистой стенки при ХСН ишемического генеза.
Материалы и методы. В клиническое исследование было включено 78 пациентов, в том числе 65 (83,3 %) мужчин и 13 (16,7 %) женщин с диагнозом ишемическая болезнь сердца (ИБС): постинфарктный кардиосклероз, стабильная стенокардия напряжения II-IV ФК, недостаточность кровообращения (НК) II-IV ст., II-IV ФК ХСН (по классификации NYHA (New York Heart Association). Средний возраст больных по группе в целом составил 60,24±9,96 лет. Все больные ранее перенесли острый крупноочаговый инфаркт миокарда (ОИМ); повторный ОИМ наблюдался у 9 (11,5 %) больных. Диагноз ИБС устанавливали на основании жалоб, данных анамнеза заболевания пациентов, ЭКГ в покое и при нагрузке, данных лабораторных исследований в соответствии с Рекомендациями Европейского общества кардиологов (ESC), ВНОК по диагностике и лечению стабильной стенокардии. Постановка диагноза ХСН происходила на основе жалоб больного, данных анамнеза их заболевания, теста с 6-минутной ходьбой и инструментального обследования в соответствии с Рекомендациями экспертного комитета Европейского и Российского общества специалистов по сердечной недостаточности.
При оценке степени тяжести ХСН по классификации NYHA II ФК выявлен у 33 (42,3 %) больных, III ФК - 30 (38,5 %), IV ФК - у 15 (19,2 %). Все больные имели признаки ХСН на протяжении последних 1,5 - 2,5 лет и поступили в стационар в связи с декомпенсацией. Длительность ХСН у включенных в исследование больных составила в среднем 3,2±0,7 года. Больные со II ФК ХСН были объединены в 1 группу (n=33), а с III-IV ФК ХСН - во 2 группу (n=45). В 1 группе было 28 мужчин и 5 женщин, во 2 группе - 37 мужчин и 8 женщин.
Сосудистое ремоделирование у больных оценивали по толщине интимы и медии в артериях, величине скорости пульсовой волны на каротидно-радиальном и каротидно-феморальном сегментах. Толщину комплекса интима-медиа (ТИМ) определяли в сонной артерии. За норму принимали ТИМ<1 мм. Варьирование величины ТИМ в пределах 1-1,3 мм включительно оценивали как утолщение интимы, а критерием бляшки было превышение значения ТИМ 1,3 мм. Скорость пульсовой волны (СПВ) оценивали на каротидно-радиальном (КР) и каротидно-феморальном (КФ) сегментах по стандартной методике. Для оценки СПВ магистральных артерий и растяжимости аорты использовали прибор VaSera (VS-1000) (Fucuda Denshi, Япония), принцип работы которого основан на методах сфигмоманометрии и сфигмографии.
При исследовании сосудодвигательной функции плечевой артерии оценивали изменения диаметра сосуда и линейной скорости кровотока в условиях проведения пробы с реактивной гиперемией, приемом нитроглицерина. Диаметр и кровоток артерии изучали в режиме двухмерного ультразвукового сканирования. Для этого использовали систему ACUSON 128 XP/10 (США), оснащенную линейным датчиком с фазированной решеткой с частотой 7 МГц. При пробе с реактивной гиперемией по степени изменения диаметра плечевой артерии оценивали состояние эндотелийзависимой вазодилатации (ЭЗВД). Эндотелийнезависимую вазодилатацию (ЭНЗВД) изучали при проведении нитроглицериновой пробы. О сохранной функции эндотелия сосуда свидетельствовало увеличение диаметра плечевой артерии при окклюзионной пробе на 10 % и более [6]. Норма ЭНВД - 20 % и более [6].
В плазме крови больных методом иммуноферментного анализа при помощи соответствующих тест-систем (Вектор-Бест, Россия) определяли содержание про- и противовоспалительных цитокинов: интерлейкинов (ИЛ) ИЛ-1β, ИЛ-6 и ИЛ-8, раИЛ-1β, γ-интерферона (γ-ИФ), фактора некроза опухолей-α (ФНО-α), маркера апоптоза - растворимые рецепторы 1-го типа к фактору некроза опухоли (sФНО-R1) (Biosource, Belgium) и маркера фиброза - трансформирующий фактор роста-β1 (ТФР-β1) (DRG Instruments, Germany). В ходе ИФА использовались термошейкер ST3 (Латвия) и аппарат для промывания планшетов Elisa Washer Human (США), оценку полученных результатов проводили на фотометре Multilabel Counter 1420 Victor (Финляндия).
Сосудистые и иммунологические параметры оценивали исходно и через 24 недели комбинированной терапии β-адреноблокатором небивололом (небилет, Berlin-Chemie AG) и ингибитором АПФ моэксиприлом (моэкс, Schwarz Pharma AG). Небиволол назначали в начальной суточной дозе 1,25 мг в один прием. В дальнейшем дозу титровали каждые 14 дней до целевой дозировки в 5 мг, получаемой в один прием. В качестве ингибитора АПФ применяли моэксиприл, начальная суточная доза которого составила 1,875 мг. Препарат был назначен в 1 прием, дозировка повышалась каждые 2 недели до достижения терапевтической дозы в 7,5 мг. Продолжительность титрационного периода составила 1 месяц. Длительность исследования - 24 недели.
Статистическую обработку результатов проводили с использованием компьютерной программы STATISTICA 7.0 (StatSoft, США).
Результаты и их обсуждение
Изменение сосудистых показателей у больных ХСН ишемического генеза после лечения представлено в табл.1.
Таблица 1
Изменение сосудистых показателей у больных ХСН ишемического генеза после лечения
|
Показатель |
Группа |
До лечения |
После лечения |
Р до-после |
|
ЭЗВД, % |
1-я |
8,29±0,71 |
10,55±0,55 |
<0,05 |
|
2-я |
6,31±0,85 |
9,80±0,44 |
<0,05 |
|
|
р1-2 |
<0,05 |
>0,05 |
|
|
|
Реактивная гиперемия, % |
1-я |
121,3±6,2 |
115,98±4,68 |
>0,05 |
|
2-я |
96,8±9,3 |
94,13±13,56 |
>0,05 |
|
|
р1-2 |
<0,01 |
<0,01 |
|
|
|
ЭНЗВД, % |
1-я |
9,96±0,28 |
9,26±0,48 |
>0,05 |
|
2-я |
8,09±0,38 |
13,66±3,52 |
<0,05 |
|
|
р1-2 |
<0,05 |
<0,001 |
|
|
|
ТИМ, мм |
1-я |
1,03±0,04 |
0,93±0,08 |
>0,05 |
|
2-я |
1,23±0,07 |
1,18±0,05 |
>0,05 |
|
|
р1-2 |
<0,05 |
<0,05 |
|
|
|
СПВ КР, м/с |
1-я |
9,27±0,3 |
8,65±1,33 |
>0,05 |
|
2-я |
8,77±1,05 |
8,80±0,94 |
>0,05 |
|
|
р1-2 |
>0,05 |
>0,05 |
|
|
|
СПВ КФ, м/с |
1-я |
9,27±0,3 |
6,26±0,48 |
<0,01 |
|
2-я |
9,63±0,56 |
6,45±0,57 |
<0,05 |
|
|
р1-2 |
>0,05 |
>0,05 |
|
|
|
Растяжимость аорты, мм рт.ст.-1*10-3 |
1-я |
6,72±0,32 |
11,72±,38 |
<0,001 |
|
2-я |
4,28±0,81 |
5,57±1,22 |
>0,05 |
|
|
р1-2 |
<0,05 |
<0,001 |
|
После лечения у больных 1-й и 2-й групп параметры окклюзионной пробы благоприятно изменялись. В 1-й группе амплитуда ЭЗВД после лечения повышалась с 8,29 % до 10,55 % (p<0,05), а во 2-й группе - с 6,31 % до 9,8 % (p<0,05). У больных 2-й группы градиент повышения амплитуды ЭЗВД был выше.
У пациентов 1-й группы выполнение нитроглицериновой пробы не сопровождалось изменением амплитуды ЭНЗВД, а у больных 2-й группы - амплитуда ЭНЗВД после лечения значимо (p<0,05) повышалась с 8,09 % до 13,66 %. Следовательно, терапия, основанная на применении небиволола и моэксиприла, изменяла сократительные способности гладкомышечных клеток сосудов только при утяжелении ХСН.
Толщина интимо-медиального комплекса в сонных артериях у больных ХСН вне зависимости от ФК на фоне лечения не изменялась. СПВ на каротидно-радиальном участке после лечения также оставалась практически на прежнем уровне. Однако СПВ на каротидно-феморальном участке после лечения снижалась: в 1-й группе - на 32,5 % (p<0,01), а во 2-й группе - на 33 % (p<0,05). Данное обстоятельство свидетельствовало о снижении напряжения сосудистой стенки, что сопровождалось снижением скоростных характеристик пульсовой волны.
Растяжимость аорты у больных двух групп после лечения снижалась: в 1-й группе - на 74,4 % (p<0,05), а во 2-й группе - на 30,1 % (p<0,05). Следовательно, реологические свойства сосудистой стенки эластичных сосудов с большей выраженностью изменялись в 1-й группе.
Итак, у больных ХСН с низким и высоким ФК заболевания при применении терапии, основанной на комбинации небиволола и моэксприла, наблюдались благоприятные сдвиги параметров ЭЗВД, снижение СПВ на каротидно-феморальном участке, растяжимости аорты, просвет резистивных сосудов расширялся. Параметры ЭНЗВД улучшались только при высоких ФК ХСН. Таким образом, комбинация небиволола и моэксиприла является перспективной для коррекции структурно-функциональных параметров сосудов у больных ХСН вне зависимости от выраженности патологии.
Изменение уровня про- и противовоспалительных цитокинов в крови у больных двух групп после лечения представлено в табл.2.
Таблица 2
Изменение иммунологических показателей у больных ХСН ишемического генеза после лечения
|
Показатель |
Группа |
До лечения |
После лечения |
Р до-после |
|
ИЛ- 1β, пг/мл |
1-я |
0,73±0,075 |
0,56±0,06 |
>0,05 |
|
2-я |
1,35±0,13 |
1,0 ± 0,09 |
<0,05 |
|
|
р1-2 |
<0,001 |
<0,001 |
|
|
|
ИЛ-6, пг/мл |
1-я |
2,08±0,22 |
1,36 ± 0,16 |
<0,01 |
|
2-я |
3,7±0,49 |
3,14 ± 0,46 |
>0,05 |
|
|
р1-2 |
<0,001 |
<0,001 |
|
|
|
ИЛ-8, пг/мл |
1-я |
3,58±0,37 |
2,63 ± 0,31 |
<0,05 |
|
2-я |
7,44±1,42 |
2,93 ± 0,45 |
<0,01 |
|
|
р1-2 |
<0,001 |
>0,05 |
|
|
|
ФНО-α, пг/мл |
1-я |
4,48±0,83 |
4,21 ± 0,5 |
>0,05 |
|
2-я |
9,06±1,46 |
5,04 ± 1,07 |
<0,05 |
|
|
р1-2 |
<0,001 |
>0,05 |
|
|
|
раИЛ-1β, пг/мл |
1-я |
1083,37± 202,96 |
853,17± 174,36 |
>0,05 |
|
2-я |
1097,26± 189,83 |
647,88 ± 124,93 |
>0,05 |
|
|
р1-2 |
>0,05 |
>0,05 |
|
|
|
ИФ-γ, пг/мл |
1-я |
66,33±9,29 |
58,57±5,98 |
>0,05 |
|
2-я |
69,2±9,25 |
66,05±10,19 |
>0,05 |
|
|
р1-2 |
>0,05 |
>0,05 |
|
|
|
sФНО-R1, нг/мл |
1-я |
2,86 ± 0,15 |
2,79 ± 0,13 |
>0,05 |
|
2-я |
3,48 ± 0,23 |
3,27 ± 0,22 |
>0,05 |
|
|
р1-2 |
<0,05 |
>0,05 |
|
|
|
ТФР-β1, нг/мл |
1-я |
30,81 ± 2,03 |
30,83 ± 1,52 |
>0,05 |
|
2-я |
39,85 ± 1,46 |
35,59 ± 1,22 |
<0,05 |
|
|
р1-2 |
<0,05 |
<0,05 |
|
У больных 1-й группы через 6 мес. терапии небивололом и моэксиприлом наблюдалось значимое снижение провоспалительных цитокинов - ИЛ-6 и ИЛ-8, соответственно, на 34,6 % (p<0,01) и 26,5 % (p<0,01). Изменение двух других провоспалительных цитокинов - ИЛ- 1β и ФНО-α у пациентов 1-й группы было недостоверным. Во 2-й группе после лечения снижение провоспалительных цитокинов было более значимым: ИЛ-1β на 25,9 % (р<0,05), ИЛ-8 на 60,6 % (р<0,01) и ФНО-α на 44,4 % (р<0,05).
Изменения противовоспалительных цитокинов у больных двух групп были недостоверными за счет высокой вариабельности показателей, хотя центральная тенденция направлена на снижение средних величин противовоспалительных цитокинов после лечения. Вероятно, тенденция к снижению противоспалительных цитокинов была ответной реакцией по механизму прямой связи на снижение провоспалительных медиаторов.
У больных двух групп после лечения концентрация растворимых рецепторов к ФНО не изменялась. В 1-й группе это обстоятельство, очевидно, отражало отсутствие достоверной динамики самого ФНО-α, а во 2-й группе свидетельствовало о том, что активность системы медиатор-рецепторы ФНО/ФНО-RI после лечения понижалась только за счет уменьшения концентрации ФНО-α.
Уровень ТФР-β1 в 1-й группе не изменялся на фоне лечения, что свидетельствовало о прежней интенсивности фиброза в сердечно-сосудистой системе. Во 2-й группе плазменный уровень маркера фиброза ТФР-β1 после лечения снижался на 10,7 % (р<0,05). Подобная динамика ТФР-β1, с одной стороны, свидетельствовала о падении его противовоспалительного потенциала, но, с другой, выступала показателем, говорящим об уменьшении выраженности кардиального фиброза на фоне лечения, а также о торможении апоптоза кардиомиоцитов [1], поскольку, по данным D. Corradi et al. (2008), ТФР-β1играет проапоптотическую роль в отношении кардиомиоцитов, являясь одним из ключевых звеньев ангиотензин II-зависимого сигнального пути индукции в них апоптоза [7].
Итак, у больных ИБС с низким ФК ХСН, под влиянием терапии, основанной на приеме небиволола и моэксиприла, происходило благоприятное изменение функциональных и структурных характеристик сосудов. Из функциональных параметров улучшались параметры ЭЗВД, сосудодвигательная функция эндотелия. Из структурных характеристик наблюдалось снижение жесткости и упругого напряжения сосудистой стенки резистивных артерий и повышение емкостных свойств эластичных сосудов, а из иммунологических параметров - снижение провоспалительных цитокинов ИЛ-6 и ИЛ-8. У больных с высоким ФК ХСН после лечения улучшались параметры эндотелийзависимой и эндотелийнезависимой вазодилатации, снижалась жесткость сосудистой стенки на каротидно-феморальном участке. Следовательно, терапия, основанная на применении небиволола и моэксиприла, при ХСН высокого ФК сопровождалась благоприятной динамикой сосудистых параметров клинико-функционального состояния сосудов. Такая динамика сосудистых параметров была сопряжена с более выраженным снижением широкого числа провоспалительных цитокинов и маркера фиброза ТФР-β1.
Выводы
1. Терапия сердечной недостаточности с включением небиволола и моэксиприла при низком и высоких ФК ХСН эффективно влияет на структурно-функциональные параметры сосудов, обеспечивая повышение амплитуды вазодилататорных реакций, снижение жесткости и упругого напряжения сосудистой стенки резистивных артерий и повышение емкостных свойств эластичных сосудов.
2. Терапия сердечной недостаточности с включением небиволола и моэксиприла вне зависимости от ФК ХСН способствует снижению провоспалительных цитокинов в крови, а при высоком ФК сопровождается снижением плазменного уровня маркера фиброза ТФР-β1.
Рецензенты:
Абоян Игорь Артемович, доктор медицинских наук, профессор, главный врач МЛПУЗ Клинико-диагностического центра «Здоровье», г. Ростов-на-Дону.
Пакус Игорь Олегович, доктор медицинских наук, профессор, главный врач ГБУ РО «Областная больница № 2», г. Ростов-на-Дону.