Применение специфической противовирусной терапии позволяет добиться элиминации возбудителя у большинства больных ХГС и обеспечить тем самым предупреждение неблагоприятных исходов заболевания [6; 35]. Однако у некоторых пациентов на фоне лечения развиваются лекарственно-индуцированные эритро-, нейтро- и тромбоцитопения, требующие снижения терапевтической дозы противовирусных препаратов или же их полной отмены [1; 22]. Существующие схемы коррекции цитопенического синдрома характеризуются развитием у больных ХГС дополнительных побочных эффектов и значительными материальными затратами, что не рационально с позиций фармакоэкономики. Для разработки мер, направленных на как можно раннее предупреждение гематологических осложнений у больных ХГС, получающих специфическую антивирусную терапию, необходимо четкое представление о механизмах действия самого возбудителя на пролиферативную активность гемопоэтических клеток макроорганизма.
В обзоре представлены обобщенные научные данные последних лет, касающиеся роли клинико-лабораторных изменений системы крови и цитокинового дисбаланса в патогенезе ХГС.
Патогенез клинико-лабораторных изменений со стороны системы крови у больных хроническим гепатитом С
Вирус гепатита С (НСV), как известно, обладает гепатотропным действием, однако прогноз заболевания в ряде случаев определяется вовлечением в инфекционный процесс других органов и систем и развитием так называемых внепеченочных проявлений [4; 11].
Генерализованное поражение организма у пациентов, страдающих ХГС, происходит вследствие репликации возбудителя в клетках крови, костном мозге, селезенке, фолликулах лимфатических узлов, поджелудочной железе, почках, эпидермисе, эпителии протоков желез, эндотелии сосудов и т.д.; это создает дополнительный резервуар инфекции и способствует хронической персистенции НСV [1; 3; 19; 27; 34].
Благодаря способности вируса персистировать в эндотелиальных и ретикулярных клетках кроветворного микроокружения костного мозга у больных ХГС нередко наблюдается гипопластический тип пролиферативной активности стромальных клеток костного мозга, ведущий к дизрегуляции гемолимфопоэза, нарушению продукции цитокинов и формированию неполноценного иммунного ответа [20; 24; 34; 36].
Роль патологических изменений системы крови в патогенезе ХГС давно интересует многих исследователей. Так, Е.А. Лукиной с соавт. [17; 18] было обнаружено, что у 45-62% больных ХГС в общем анализе крови на разных стадиях заболевания выявляются нормо- и гипохромная анемия, лейкопения, лимфоцитоз, абсолютная гранулоцитопения и тромбоцитопения, причем цитопенический синдром периферической крови сочетается с нормальным или повышенным содержанием клеток данного ростка в костном мозге. В результате авторы пришли к выводу, что персистенция HCV в клетках кроветворной системы способствует избыточному апоптозу гемопоэтических клеток костного мозга, гиперпродукции фактора некроза опухоли-α (ФНО-α), компенсаторному повышению активности моноцитов и макрофагов.
В исследовании Л.М. Леоновой [16], проведенном на 52 больных ХГС, показано, что у большинства пациентов в результате воздействия HCV снижается эластичность мембран и нарушается устойчивость эритроцитов, что приводит в конечном итоге к их гемолизу и впоследствии - развитию посттрансфузионных и гемолитических осложнений противовирусной терапии ХГС. Данные нарушения касались преимущественно лиц, инфицированных 1b-генотипом HCV.
Морфофункциональное состояние эритроцитов напрямую зависит от метаболизма сывороточного железа (Fe) - важного кофактора ферментов митохондриальной дыхательной цепи и цитратного цикла, играющего центральную роль в связывании и транспорте кислорода гемоглобином (Hb). С другой стороны, избыток Fe стимулирует процессы перекисного окисления липидного слоя мембран эритроцитов, что приводит к деформации клеток и образованию эритроцитарных конгломератов в расширенных синусоидах печеночных долек, это способствует нарушению тканевого обмена, воспалительно-деструктивным изменениям и прогрессированию хронических заболеваний печени, в том числе и ХГС [7; 9; 15; 20]. К.В. Козловым [12] и Ш.Р. Рамазановым [25] установлено, что у больных хронической HCV-инфекцией на ранних стадиях заболевания отмечается достоверное повышение показателей сывороточного Fe и ферритина, сочетающееся со снижением уровня гаптоглобина и церулоплазмина, что является компенсаторно-приспособительной реакцией организма человека на HCV. Выявленные нарушения коррелируют с уровнем вирусной нагрузки и активностью инфекционного процесса. В периферической крови у данной категории пациентов наблюдается увеличенное содержание эритроцитов, Hb, моноцитов, повышение активности аланинаминотрансферазы и щелочной фосфатазы. Нарушение метаболизма Fe у больных ХГС обусловлено разнонаправленными изменениями цитокинового статуса и играет важную роль в регуляции и развитии воспаления и фиброза печеночной ткани. Проводимая противовирусная терапия приводила к снижению показателей сывороточного Fe, трансферрина и ферритина, а более устойчивый вирусологический, биохимический и морфологический ответы отмечались у пациентов с изначально более высоким уровнем Fe и церулоплазмина.
Дальнейшее прогрессирование заболевания приводит к развитию у больных ХГС иммунодефицитного состояния, характеризующегося снижением количества и нарушением метаболической активности лимфоцитов и нейтрофилов, вследствие чего блокируется распознавание цитотоксическими Т-клетками инфицированных гепатоцитов и снижается активность ферментов, ингибирующих синтез вирусных протеинов [10; 17; 23; 24]. Наиболее выраженное нарушение фагоцитарной функции нейтрофилов у больных ХГС наблюдается на стадии цирроза печени, о чем косвенно свидетельствует угнетение метаболической активности таких внутриклеточных ферментов, как сукцинат-, лактат-, и глюкозо-6-фосфатдегидрогеназа [8], причем адгезивная способность нейтрофилов при этом может компенсаторно повыситься [28].
Данные о направленности изменений функционального состояния тромбоцитов в условиях хронической HCV-инфекции весьма противоречивы. Согласно некоторым авторам, репликация вируса в клетках костномозгового микроокружения, повышение циркулирующих иммунных комплексов и снижение количества гликопротеина Ib на мембранах может приводить к ослаблению адгезивно-агрегационных и ретрактильных свойств тромбоцитов [18]. С другой стороны, у больных ХГС происходит повышение чувствительности тромбоцитов к агрегирующим агентам с преобладанием функционально активных клеток в печеночно-воротной крови, что вызывает высвобождение аденозиндифосфата, усиление агрегации и нарушение микроциркуляции в печени [30].
Одной из причин дисфункции тромбоцитов у больных ХГС может быть нарушение внутриклеточной передачи сигнала, в частности активация системы контроля над уровнем кальция (Са). Это подтверждается повышением у пациентов активности циклических монофосфатов, блокирующих рецепторзависимые кальциевые каналы, что способствует изгнанию Са во внеклеточную среду и ингибированию тромбоцитарной активности [2]. Причиной образования «неполноценных» тромбоцитов с нарушенными свойствами может быть также их первичное образование из мегакариоцитов вследствие репликации HCV в клетках костномозгового окружения или в результате нарушения синтеза тромбопоэтина [33]. Другим фактором является активирующее систему гемостаза влияние ИЛ-1, -6, -10, ФНО-α, что сопровождается повышением количества тромбоксана А2 и цистеиниловых лейкотриенов с развитием агрегации, реакции высвобождения содержимого гранул тромбоцитов и длительно текущего процесса внутрисосудистого свертывания крови [5; 32]. Определенный вклад в нарушение функционирования тромбоцитов при развитии хронического воспалительного процесса печени вносит и снижение концентрации основного поставщика АТФ - гликогена [33].
Так или иначе, убедительных данных о специфическом влиянии HCV на тромбоцитарное звено системы крови нет, а выраженные нарушения гемостаза у больных ХГС отмечаются, как правило, в терминальную стадию заболевания и могут быть обусловлены поражением печеночной ткани [14; 31; 33]. Данный факт представляется вполне логичным, поскольку печень, как известно, является центральным звеном в поддержании гемостатического баланса. Так, согласно П.В. Корой [13], генотип HCV и уровень вирусной нагрузки не оказывают существенного влияния на выраженность и направленность нарушений гемостаза, которые коррелируют, тем не менее, с уровнем ИГА и ИФ печеночной ткани. Цитолиз и прогрессирующий печеночный фиброз вызывают повышение активности кровяных пластин и выброс компонентов гранул, приводящее к накоплению в крови тромбоцитов, не способных к адекватному выполнению функции вследствие дисбаланса внутриклеточных структур и изменения адгезии, агрегации и реакции высвобождения.
Дисбаланс продукции тромбина, тромбоцитарного и трансформирующего факторов роста, в свою очередь, стимулирует развитие фиброза печеночной ткани, вследствие чего расстройство адгезивно-агрегационных свойств тромбоцитов у больных ХГС тесно сопряжено с выраженностью цитолитического и мезенхимально-воспалительного синдромов и максимально выражено на стадии цирроза печени с гепатоцеллюлярной недостаточностью и декомпенсацией портального кровотока [14; 31; 33].
Заключение
Таким образом, ХГС представляет собой инфекционный процесс системного характера, а иммуногематологические нарушения, развивающиеся у больных хронической HCV-инфекцией, играют важную роль в патогенезе заболевания и свидетельствуют, как правило, о неблагоприятном течении инфекционного процесса. Выраженные изменения со стороны системы крови и иммунокомпетентных органов, вполне возможно, могут иметь базовое значение и в развитии гематологических осложнений специфической противовирусной терапии ХГС. Данное обстоятельство могло бы быть использовано клиницистами в качестве одного из критериев прогноза такого рода нежелательных эффектов антивирусной терапии, но убедительных данных в пользу высказанного предположения в современной научной литературе пока нет. Дальнейшие исследования, выполнение которых планируется на базе кафедры инфекционных болезней Ростовского государственного медицинского университета, будут посвящены детальному изучению этой проблемы.
Рецензенты:
Яговкин Э.А., д.м.н., старший научный сотрудник, заместитель директора Ростовского научно-исследовательского института микробиологии и паразитологии минздравсоцразвития РФ, г. Ростов-на-Дону.
Ермолова Н.В., д.м.н., старший научный сотрудник ФГУ «Ростовский научно-исследовательский институт акушерства и педиатрии» Минздравсоцразвития, г. Ростов-на-Дону.