История изучения хронической сердечной недостаточности (ХСН) исчисляется тысячелетиями. Первые клинические случаи, связанные со «слабостью сердца» или «сердечной дисфункцией», описаны в древнеегипетском папирусе Эберса и датируются примерно 1550 г. до н. э. [1].
Согласно современным представлениям, ХСН рассматривается как патология, развивающаяся в результате нарушения способности сердца к наполнению и/или опорожнению, протекающая в условиях дисбаланса вазоконстрикторных и вазодилатирующих нейрогормональных систем, ассоциирующаяся с мультиорганной дисфункцией за счет несоответствия между обеспечением органов и тканей организма кровью и кислородом и их метаболическими потребностями, это закономерный финал практически всех сердечно-сосудистых заболеваний [2, 3].
По данным трех крупных эпидемиологических исследований ЭПОХА-ХСН (1998, 2000, 2002, 2007 и 2014 гг.), ЭПОХА-Госпиталь-ХСН (2005 г.) и ЭПОХА-Декомпенсация-ХСН (2015 г.), проведенных в Российской Федерации, установлено, что с 1998 г. более чем в 2 раза увеличилось абсолютное число пациентов, страдающих ХСН [4]. При этом количество больных тяжелой ХСН III–IV функциональных классов (ФК) увеличилось с 1,8% до 3,1%, а к 2030 г. ожидается увеличение роста больных с ХСН на 46% [5, 6]. Старение населения и рост заболеваемости артериальной гипертензией (АГ), сахарным диабетом (СД), гиперхолестеринемией делают ХСН все более распространенной во всем мире. В настоящее время более 65% российских больных ХСН – старше 60 лет [7].
Патогенез ХСН сложен, неоднороден и является многофакторным процессом. Это тесное сочетание проявлений воздействия на сердечно-сосудистую систему этиологического фактора и мобилизации целого комплекса компенсаторных механизмов [8].
Основными причинами развития ХСН в Российской Федерации в настоящее время являются АГ (95,5 %), СД (15,9%), хроническая обструктивная болезнь легких (13%), постоянная и пароксизмальная фибрилляция предсердий (12,8%), перенесенное острое нарушение мозгового кровообращения (10,3 %). Увеличивается количество пациентов с пороками сердца (4,3 %). Кроме того, к формированию ХСН могут приводить перенесенные миокардиты (3,6 %), кардиомиопатии, токсические поражения миокарда различной этиологии, в том числе ятрогенного генеза (химиотерапия, лучевые поражения миокарда и др.), анемии (12,3%) [9]. В последние годы одной из главных причин развития ХСН стала ишемическая болезнь сердца (ИБС) (69,7 %), причем ее вклад в общую структуру заболеваемости ХСН постоянно увеличивается [10-12]. Кроме того, ИБС является одним из факторов, ассоциирующихся с повышенным риском смерти у больных ХСН [13-16]. В свою очередь, ХСН, особенно часто встречающаяся у пожилых пациентов, сопровождается многочисленными как кардиальными, так и экстракардиальными расстройствами. Например, нельзя недооценивать роль ХСН (наряду с нередко сочетающимися с ней СД, АГ и гиперлипидемией) в развитии изменений со стороны центральной нервной системы (ЦНС). В результате наблюдается снижение когнитивных способностей, вначале легкой степени, затем медленно прогрессирующее. Несвоевременная диагностика и отсутствие коррекции когнитивной дисфункции нередко приводят к развитию деменции. Механизм развития когнитивных нарушений при ХСН в настоящее время изучен недостаточно. В литературе еще несколько десятилетий назад стали появляться работы, посвященные связи между симптомной ХСН и «мозговой недостаточностью». В частности, термин «кардиогенная деменция» впервые был описан еще в 1970-х гг. [17]. Следует отметить, что существуют работы, демонстрирующие участие как механических (например, снижение фракции выброса левого желудочка (ФВ ЛЖ) при ХСН) факторов, так и различных нейрогормональных, воспалительных и метаболических механизмов в этом сложном процессе [18]. Нельзя не упомянуть о том, что два важнейших органа – сердце и мозг – часто подвержены сходным патологическим процессам и патофизиологическим механизмам. Между ними существуют множественные связи, под воздействием которых может происходить взаимное ухудшение функций обоих органов [19, 20].
Более 100 исследований, опубликованных за последние три десятилетия, были нацелены на разработку фенотипа ХСН, ассоциированного с когнитивной дисфункцией и изменениями ГМ [21, 22, 23]. Несмотря на определенные достигнутые в этом направлении успехи, до настоящего времени отсутствуют рекомендации по ведению подобных пациентов.
Цель исследования: изучить когнитивные функции и состояние гиппокампа у больных ХСН.
Материалы и методы исследования
Выполнен сравнительный анализ данных российских и зарубежных публикаций, посвященных изучению когнитивных функций и состояния гиппокампа у больных ХСН. Поиск источников проводился в базах Pubmed, Scopus, Ebscohost, Medline, eLIBRARY.RU. Глубина поиска составила 10 лет: с 2010 по 2020 гг. В обзор литературы были включены отчеты о рандомизированных и когортных исследованиях, проведенных на больших популяциях; метаанализы и систематические обзоры; статьи на английском, русском языках.
Результаты исследования и их обсуждение
В настоящее время все больше исследователей проявляют интерес к изучению связей маркеров ХСН с различными характеристиками гиппокампа – небольшого билатерального участка лимбической системы, расположенного в медиальной височной доле. Гиппокамп состоит из различных типов пирамидных клеток, которые обозначают как зоны СА1, СА2 и САЗ («СА» от лат. cornu Ammonis – аммонов рог) [24]. В некоторых источниках описывается дополнительная область – СА4, которая прилегает к воротам зубчатой извилины, состоящей из зернистых клеток, аксоны которых (мшистые волокна) связывают зубчатую извилину и гиппокамп (СА4/СА3) [25]. К настоящему моменту опубликовано несколько тысяч экспериментальных работ, посвященных изучению его функций, однако до сих пор не существует однозначного представления о роли гиппокампа в процессах памяти, о его вовлеченности в функции запечатления, сохранения и извлечения информации из памяти. В целом, клинические и экспериментальные данные подтверждают связь гиппокампа с процессами обучения, с долговременной и кратковременной памятью, а также с когнитивными изменениями в ходе патологического и нормального старения [26]. Нейроны гиппокампа способны обновляться на протяжении всей жизни, обладают нейропластичностью [27]. Потенциально дальнейшее изучение свойств этой уникальной структуры головного мозга (ГМ) может открывать новые возможности, направленные на улучшение и восстановление памяти, в том числе и у больных ХСН.
Обращают на себя внимание работы по изучению прогностической значимости уменьшения объема гиппокампа в развитии умеренных когнитивных расстройств, которые возникают на фоне ХСН. У таких пациентов отмечаются когнитивные и эмоциональные нарушения, включая нарушение памяти (вплоть до деменции) и депрессию, которые оказывают неблагоприятное влияние на качество жизни и способность к самообслуживанию и ассоциируются с повышенной смертностью таких пациентов [28]. Так, в 2013 г. в «Journal of Cardiac Failure» было опубликовано исследование, в котором при проведении ядерной магнитно-резонансной томографии (яМРТ) ГМ и клинической оценке эмоционально-когнитивного статуса выявлялись повреждения ГМ в областях, контролирующих память и исполнительную функцию, при ХСН. Были обследованы группы пациентов с ХСН (17 человек, средний возраст 54,4±8,1 года; из них 12 мужчин; ФВ ЛЖ 28% ± 7%; ФК II по NYHA) и здоровых участников, составивших контрольную группу (50 человек, возраст 50,6±7,0 года; из них 29 мужчин). Всем обследуемым лицам выполнялась яМРТ ГМ с измерением степени атрофии гиппокампа, а также оценивался уровень депрессии с помощью опросника Beck Depression Inventory (BDI-II). Результаты исследования показали, что степень атрофии правого гиппокампа была достоверно более выражена у пациентов с ХСН, чем у лиц из группы контроля, в то время как при оценке выраженности атрофии левого гиппокампа значимых различий между контрольной группой и больными ХСН не выявлено. Кроме того, в группе пациентов с ХСН были худшие результаты оценки уровня депрессии (которые коррелировали со степенью атрофии гиппокампа), по сравнению с контрольной группой [29].
В июле 2016 г. в японском журнале «Circulation Journal» опубликованы результаты проспективного исследования, в которое были включены 40 пациентов с симптомной ХСН (стадия С) и 40 пациентов с заболеваниями сердца и бессимптомной ХСН (стадия В). Всем измерялся мозговой кровоток в 4 переднезадних сегментах гиппокампа посредством яМРТ головного мозга. Депрессивные симптомы и показатели памяти (кратковременной и долгосрочной) анализировались с помощью гериатрической шкалы депрессии (GDS) и шкалы памяти Векслера (WMS-R) соответственно. Мозговой кровоток в задних сегментах гиппокампа был достоверно ниже у пациентов с симптомной ХСН. Множественный регрессионный анализ выявил значимую ассоциацию между уровнем мозгового кровотока в гиппокампе и оценкой GDS или показателей долгосрочной памяти при симптомной ХСН, т.е. изменения гиппокампа ассоциированы с депрессивными симптомами и когнитивными нарушениями у больных ХСН [30].
В 2017 г. в журнале «European journal of heart failure» группой ученых из США опубликованы результаты исследования, включавшего 19 пациентов с ХСН (из них 9 пациентов с ХСН ишемического генеза) со сниженной ФВ и II-III ФК по NYHA (средний возраст 55,5±9,1 года) и 29 здоровых лиц (группа контроля, средний возраст 51,4±5,3 года). Всем пациентам посредством яМРТ головного мозга измерялся мозговой кровоток. У пациентов с ХСН наблюдалось снижение показателей мозгового кровотока в различных областях ГМ, в том числе и в гиппокампе, по сравнению с контрольной группой. Патологические процессы, способствующие снижению мозгового кровотока при ХСН, недостаточно изучены, но могут быть обусловлены обычно встречающимся в этом состоянии снижением сердечного выброса [31].
В 2015 г. в журнале «European journal of heart failure» опубликовано исследование, в котором для оценки степени уменьшения объема отдельных областей гиппокампа были обследованы 17 пациентов с ХСН (средний возраст 54,4±2,0 года; 12 мужчин, ФВ левого желудочка 28,3±6,8%; ФК по NYHA II/III 94%/6%) и 34 здоровых человека – группа контроля (52,3±1,3 года; 24 мужчины) с помощью яМРТ ГМ высокого разрешения и проведена оценка изменений с помощью морфометрических процедур. У пациентов с ХСН выявлялись меньшие объемы гиппокампа, чем в группе контроля. Уменьшение объема было обнаружено главным образом в зоне СА1, которая является морфологическим субстратом функций обучения и памяти, а также в средней и задней части СА3. Таким образом, уменьшение объема гиппокампа может способствовать снижению кратковременной памяти у пациентов с ХСН [32].
Связь наличия ХСН с когнитивной дисфункцией подтверждают и результаты исследования, представленные в 2018 г. в «Journal of General Internal Medicine». Научная работа заключалась в проведении обсервационного когортного исследования, оценивающего взаимосвязи между ХСН и нейрокогнитивным статусом у пожилых людей, состоявшего из двух этапов. На первом этапе был проведен кросс-секционный анализ с использованием мультиноминальной логистической регрессии, показателей когнитивных функций и распространенности ХСН. Был изучен нейрокогнитивный статус 6495 участников (средний возраст 76,3 года), из них у 953 человек (средний возраст 77,8 года) была подтвержденная ХСН, а у 5542 участников (средний возраст 76,1 года) признаки ХСН отсутствовали. На основании результатов стандартизированных когнитивных тестов всех участников разделили на 3 группы: группа с нормальными показателями когнитивных функций, группа с умеренными когнитивными нарушениями и группа пациентов с деменцией. В результате у участников с ХСН чаще выявлялись критерии деменции, чем у участников без ХСН. На втором этапе рассматривалась только подгруппа участников исследования, не имеющих признаков ХСН (всего обследованы 5414 человек). В дальнейшем, через 15 лет, у 796 участников развилась ХСН, а у 4816 участников по-прежнему отсутствовали признаки ХСН. На данном этапе проводился анализ изменений когнитивных функций в течение 15-летнего периода между лицами, у которых развилась ХСН, и теми, у кого ее не было. Ухудшение когнитивных способностей встречалось чаще среди лиц, у которых развилась ХСН, по сравнению с теми, у кого ее не было. Результаты не отличались по фракции выброса [33].
В январе 2020 г. в «International Journal of Cardiology» японские ученые опубликовали исследование, посвященное анализу связей изменения перфузии гиппокампа со структурно-функциональными характеристиками сердца у пациентов с ХСН. У 70 больных с ХСН в возрасте 66,8±8,9 года был исследован мозговой кровоток в гиппокампе, была проведена оценка результатов опроса по гериатрической шкале депрессии (GDS) и эхокардиографических параметров. Эхокардиография была проведена повторно через 3,1±0,5 года. По результатам исследования получено первое доказательство того, что изменение перфузии гиппокампа в сочетании с депрессивными симптомами может привести к изменениям параметров сердца у пациентов с ХСН [34].
В январе 2020 г. в журнале «Circulation Research» группой немецких ученых опубликовано исследование, целью которого было выявление потенциальных корреляционных связей между биомаркерами ХСН и плотностью серого вещества ГМ. Были обследованы 80 пациентов (из них 22 женщины; средний возраст 54,9±5,3 года), страдающих ХСН, и 60 здоровых участников, сопоставимых по полу и возрасту (из них 17 женщин; средний возраст – 52,2±6,3 года). Всем лицам, включенным в исследование, определялся уровень NT-proBNP, выполнялись электрокардиография, яМРТ ГМ и тщательное клинико-нейропсихологическое обследование. В результате была обнаружена достоверная отрицательная связь между NT-proBNP и толщиной серого вещества в левом гиппокампе у пациентов с ХСН [35].
В 2019 г. в «The American Journal of Cardiology» группа японских ученых представила результаты проспективного исследования, в которое с ноября 2014 г. по май 2018 г. был включен 491 пациент с ХСН. Пациентов разделили на две группы – высокого и низкого риска, в группу высокого риска вошли 170 пациентов в возрасте 84±8 лет с высоким ФК по NYHA, у которых посредством яМРТ выявлены признаки атрофии гиппокампа. В группу низкого риска был включен 321 пациент в возрасте 76±12 лет без признаков атрофии гиппокампа. По результатам исследования выявлено, что у пациентов с признаками атрофии гиппокампа чаще развивалась почечная дисфункция и возникали сердечно-сосудистые события, чем у пациентов без атрофии гиппокампа. Регрессионная модель Кокса и анализ Каплана–Мейера показали, что атрофия гиппокампа была значительно связана с развитием сердечно-сосудистых событий. Таким образом, атрофия гиппокампа является значимым и независимым предиктором неблагоприятного прогноза у пациентов с ХСН и может быть включена в стратификацию риска пациентов данной категории [36].
Таким образом, несмотря на значительный прогресс в диагностике и лечении сердечно-сосудистых заболеваний (а отчасти и благодаря этому), распространенность ХСН продолжает расти и в среднем удваивается каждое десятилетие, а в ближайшие 20–30 лет предположительно возрастет на 40–60% [37]. В литературе упоминаются единичные исследования, посвященные изучению связей параметров гиппокампа с когнитивными функциями у больных ХСН, однако до настоящего времени эта проблема не освещена в достаточной степени. Следует отметить, что степень изменений гиппокампа при ХСН и их влияние на когнитивные функции у подобных пациентов в настоящее время изучены недостаточно, тогда как наличие подобных данных позволило бы расширить представления о морфофункциональных изменениях ЦНС на фоне ХСН и использовать эту информацию с целью своевременной диагностики когнитивных расстройств [38].
Заключение
ХСН является значимым фактором, ассоциирующимся с развитием и прогрессированием когнитивной дисфункции. Возможными механизмами формирования когнитивной дисфункции у больных ХСН являются структурные изменения гиппокампа, снижение мозгового кровотока и развитие гипоксии ГМ.