Наличие в популяции разных вариантов одного гена (аллелей) является генетическим полиморфизмом (при этом частота встречаемости в популяции должна быть не менее 1%) [1-3]. В настоящее время доказано, что около 30% генов, кодирующих белки, полиморфны [4, 5]. Структура и активность белков как продуктов генов могут зависеть от варианта аллеля. В настоящее время существенную роль в патогенезе многофакторных, полигенных заболеваний отводят генетическому полиморфизму [6-8]. Ряд исследователей выявили взаимосвязь между полиморфными маркерами генов, кодирующих компоненты симпатоадреналовой системы, ренин-ангиотензин-альдостероновой системы (РААС), эндотелиальных и других факторов и развитием артериальной гипертензии (АГ) [9, 10].
Генетический полиморфизм в оценке риска сердечно-сосудистой патологии играет огромную роль. Это не только прогноз, но и возможность обозначить более четкие категории пациентов с высоким риском заболеваний сердечно-сосудистой системы [4, 7, 11].
Цель работы – провести анализ отечественной литературы за последние 10 лет, в котором рассмотреть генетический полиморфизм, влияющий на риск развития побочных эффектов и нежелательных лекарственных взаимодействий при лечении сердечно-сосудистых заболеваний.
Материал и методы исследования: компиляция современных российских источников, а также актуальных научных работ, касающихся роли полиморфизма генов в лечении заболеваний сердечно-сосудистой системы.
Результаты исследования и их обсуждение. Доказана связь между генетическими полиморфизмами С1173Т гена VKORC1 и системой гемостаза [12] пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий (ФП) в результате повышения ингибитора фибринолиза, активируемого тромбином (АТИФ) более 25%, а также растворимых фибрин-мономерных комплексов (РФМК) более 10 мг%, что приводит к преобладанию каскада коагуляции и надфибринолитической системы у больных с постоянной формой (ФП) [13-15].
Доказано, что риск формирования коронарного атеросклероза возрастает в связи с полиморфизмом этанолметаболизирующих ферментов генов ADH1B, ADH7 и CYP2E1. Выявлены статически значимые ассоциации генотипической изменчивости данных ферментов с артериальным давлением и показателями липидного обмена (ЛПВП, ЛПОНП) [6]. Полиморфизм С677Т гена MTHFR ассоциирован с нарушением обмена метионина [16, 17].
Генетический полиморфизм РААС определяет клиническое течение заболевания. Более выраженное нарушение функции почек и высокий уровень NT proBNP характеризуют генетический полиморфизм гена ангиотензиногена [9]. Выявлены достоверные различия в содержании EDNI у пациентов с хронической ИБС в сочетании с СД 2-го типа и у здоровых пациентов [18].
Результаты исследования О.А. Макеевой и соавторов ассоциации полиморфизма А2350G с наличием и фенотипической выраженностью гипертрофии левого желудочка при эссенциальной гипертонии позволяют считать, что аллель G является неблагоприятным фактором развития предрасположенности к гипертрофии левого желудочка [19].
Аллель С полиморфного маркера rs2228145 (А/С) гена рецептора ИЛ-6 является аргументом в назначении антикоагулянтов при низком уровне риска инсульта (нулевое значение индекса CHA2DS2-VASс) [20].
Носительство аллеля del и генотипа del/del полиморфного локуса −652(6N)I/D гена каспазы 8 связано с повышением риска развития хронической сердечной недостаточности и является прогностическим фактором неблагоприятного течения заболевания [9]. Носители генотипа Т/Т полиморфного локуса T–381C гена МНП составляют особую группу высокого риска развития сердечно-сосудистой патологии. Именно пациенты данной группы в максимальной степени нуждаются в диспансерном наблюдении [21].
Полиморфизм С677Т гена MTHFR, участвующий в регуляции обмена гомоцистеина, может служить фактором риска и генетическим маркером тяжести артериальной гипертензии [22].
Повышение концентрации гомоцистеина у лиц с аллельными вариантами генов, кодирующих активность МТГФР, является предрасполагающим фактором возникновения сосудистых изменений в постинфарктном периоде у пациентов с ишемической болезнью сердца (ИБС) [23, 24].
Фармакогенетика индивидуализирует терапию, основываясь на персональной генетической информации, повышая эффективность терапии и устраняя побочные эффекты. Доступность генетической информации приведет в обозримом будущем к разработке наиболее эффективных и безопасных лекарственных препаратов фармацевтическими компаниями для пациентов – носителей соответствующих генетических полиморфизмов [25].
Современные исследования полиморфизма генов и оценка лекарственного взаимодействия применяемых препаратов имеют определенное значение для пациентов с ИБС [24, 26, 27]. Анализ генетических полиморфизмов позволит более точно выявить группу пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском для рациональности проводимой терапии и повышения эффективности вторичной профилактики [26].
Полиморфизм генов, связанных с нарушением липидного обмена и развитием артериальной гипертензии (АСЕ, АРОА1, АРОА5), можно использовать для дифференциальной диагностики степени тяжести и прогноза больных с инфарктом миокарда [11].
В исследовании К.А. Томашевича, С.Ю. Волковой выявлено, что «полиморфизм РААС (полиморфизм генов, отвечающих за ассоциацию ишемической болезни сердца с гипертонической болезнью) ассоциируются не только с развитием патологии, но и определяют чувствительность к ряду лекарственных препаратов, что влияет на выживаемость лиц с хронической сердечной недостаточностью. Достаточно интересным оказался тот факт, что в работе не было выявлено кандидатов из числа генетических полиморфизмов РААС, ассоциирующихся с систолической дисфункцией левого желудочка» [7]. Доказано, что «более низкий функциональный класс хронической сердечной недостаточности у носителей в геноме аллеля А1166 AGTR1 и аллеля Мet235 AGT, однако наиболее низкий NТ-proBNP был отмечен у гетерозигот Мet235Тhr. Тенденция к более “благоприятному течению хронической сердечной недостаточности” отмечена у лиц без SNP в генах ангиотензиногена к рецепторам 1 типа» [7].
Метаболизм лекарственных препаратов в организме человека генетически детерминирован, поэтому полиморфизм генов может оказать влияние на эффективность терапии теми или иными группами препаратов. Например, использование селективных бета-адреноблокаторов (метопролола) показано на всех этапах лечения ишемической болезни сердца (ИБС) (уровень доказательности А, класс I). Метопролол в низких дозах увеличивает смертность после острого инфаркта миокарда, в высоких дозах – проявление побочных эффектов терапии. Это объясняется индивидуальными особенностями биотрансформации лекарственных препаратов, которые определяются полиморфизмом генов (полиморфизм гена CYP2D6). Поэтому актуальными являются клинические испытания по индивидуализированному подходу к назначению бета-адреноблокаторов и режиму дозирования на основе генотипа пациента, что повысит эффективность и безопасность терапии [25].
Актуальность персонализированной медицины связана также с терапией розувастатином. Носительство генотипа –511CT по полиморфизму – 511C>T (rs16944) гена IL-1β связано с низким уровнем липопротеинов высокой плотности у всех обследованных пациентов с кардиологической патологией, что детерминирует большую предрасположенность к нарушению липидного обмена за счет более высоких атерогенных фракций липид-транспортной системы до лечения и низкий эффект терапии розувастатином [21, 28].
В клинической практике фармакогенетическое тестирование должно осуществляться при приеме статинов в лечении ИБС, так как нежелательные побочные реакции возникают в связи с межлекарственным взаимодействием на уровне цитохрома Р450 [29, 30]. Проанализировано влияние генов цитокинов на лекарственный ответ на терапию розувастатином, эффективность которого снижается вследствие большей предрасположенности к нарушению липидного обмена за счет повышения атерогенных фракций липид-транспортной системы у носителей генотипа - 511CT по полиморфизму -511C>T гена IL-1β [30].
Ряд исследователей выявили связь полиморфных вариантов генов FV (1691 G-˃A), FGB (455), FXII (46 C-˃T), FVII (10976 G-˃A) с нарушениями в системе гемостаза в сторону склонности к гиперкоагуляции у лиц с варикозным расширением вен нижних конечностей после эндовенозной лазерной коагуляции [13].
Я.Р. Тимашевой и соавторами проведен анализ ассоциаций полиморфизма -627С/А гена интерлейкина-10 с развитием инфаркта миокарда. Обнаружено, что в группе больных, перенесших инфаркт до 45 лет, в отличие от лиц без признаков сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) того же возраста, повышена частота генотипа - 627*С/*А [30].
Клинически доказано, что поддерживающая доза варфарина назначается больным с постоянной формой фибрилляции предсердий (генотип цитохрома P450 2C9 *1/*3, а также ТТ и GG-гена витамин К эпоксид-редуктазы) в сравнении с другими генотипами [14]. Также выявлено, что у пациентов с постоянной формой фибрилляции предсердий повышение функционального класса хронической сердечной недостаточности связано с активацией каскада коагуляции, снижением активности системы фибринолиза и ухудшением гемодинамики ушка левого предсердия, а также с наличием генотипа СС гена VKORCI [24, 25].
В лекарственной терапии ИБС необходимо также учитывать межлекарственное взаимодействие. Наличие полиморфизмов генов, участвующих в функции эндотелия – eNOS и AGTR2, следует учитывать при назначении дозы статинов [29].
У лиц с постоянной формой фибрилляции предсердий генотип цитохрома P450 2C9 *1/*3, а также TT и GG гена витамин К эпоксид-редуктазы связан с минимальной поддерживающей дозой варфарина в сравнении с другими генотипами. Наличие генотипа цитохрома P450 2C9 *1/*3 увеличивает риск развития геморрагических осложнений на фоне приема варфарина, что требует особой осторожности в терапии данным препаратом [24].
Выявлено статистически значимое различие частот аллелей гена APOAV у пациентов с гипертонической болезнью по сравнению с общей популяцией, что дает возможность считать ген аполипопротеина А5 ассоциированным с развитием эссенциальной гипертензии. Выявлена связь между аллелями генов ABCA1, Ephrin-B3 и CASP9 и скоростью Na+-Li+-противотранспорта в мембране эритроцита у больных гипертонической болезнью [31, 32].
На основании анализа 32 полиморфных генетических маркеров, ассоциированных с сердечно-сосудистой патологией, разработана модель стратификации пациентов с инфарктом миокарда по риску развития осложнений, включающая варианты rs4291 (А-240Т) гена ACE, rs6025 (G1691A, лейденская мутация) гена F5 и rs5918 (Leu59Pro) гена IGTB3 [33, 34].
Взаимосвязь полиморфизма гена A2350G с наличием и фенотипической выраженностью ГЛЖ при ЭГ позволяет считать, что аллель G является неблагоприятным фактором развития предрасположенности к ГЛЖ [34].
При исследовании полиморфизма генов гемостаза F V, F II, Gp Iα, Gp IIIα, Gp Iβα, PAI-1, FBG выявлено отсутствие ассоциации с наличием атеротромбоза в группах пациентов ССЗ [35]. Полиморфные варианты 4G (-675) 5G гена ингибитора активатора плазминогена 1-го типа (PAI-1) у больных ССЗ связаны с изменениями в периферическом гемостазе. При этом аллель 5G полиморфного маркера 4G (-675) 5G гена PAI-1 ассоциируется с исходно более высокой концентрацией плазминогена и более низкой концентрацией PAI-1, что снижает тромбогенность плазмы. Поэтому целесообразно проведение молекулярно-генетического исследования генов системы гемостаза у лиц с ССЗ с обязательным определением полиморфного варианта гена PAI-1 и уровня ПГ с целью оценки тромбогенности плазмы [17, 19, 36].
ПЦР-анализ генов, регулирующих микроциркуляцию в тканях, тонус сосудистой стенки и процесс тромбообразования, подтверждает факт накопления генетического груза в популяции. Эти данные, важные для оценки корреляции с патологией систем гемостаза и кровообращения, выявлены в ходе мониторинга здоровья населения при создании инновационных технологий хронотерапии ССЗ [18]. Вероятность возникновения ишемического инсульта значительно увеличивается при полиморфизме генов, контролирующих гипергомоцистеинемию, артериальную гипертензию, иммунный ответ, аспиринорезистентность, ингибитор активатора плазминогена, высокий уровень глюкозы и холестерина в венозной крови, курение, стеноз сонных артерий, стресс. Лица молодого возраста более подвержены риску возникновения ишемического инсульта в зависимости от генетического полиморфизма. Генетический полиморфизм детерминирует вариабельность признака «вероятность инсульта» в большей степени, чем сопутствующие заболевания и данные биохимического исследования [18].
У лиц молодого возраста мутации в генах, контролирующих иммунный ответ, гипергомоцистеинемию, тонус сосудистой стенки, имеют важное патогенетическое значение в развитии ишемического инсульта. Генетическая предрасположенность к эссенциальной гипертензии с повышенной активностью ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, гипергомоцистеинемии и эндотелиальной дисфункции выявлена в большинстве случаев у здоровых лиц, что диктует необходимость разработки мер профилактики ишемического инсульта [37].
Низкая эффективность профилактических мероприятий смертности от ССЗ обусловлена генетической резистентностью к ацетилсалициловой кислоте (АСК). Наряду с этим ряд исследований генов ЦОГ-1; гликопротеиновых рецепторов: GPIIIa, GPIa, GPVI, GPIbα; АДФ-рецепторов: P2Y1, P2Y12 дают противоречивые данные об их влиянии на аспирин-резистентность и причины сердечно-сосудистой смертности. Наибольшее число исследований, подтверждающих ассоциацию генетических полиморфизмов резистентности к АСК и сердечно-сосудистой смертности, посвящено полиморфизму гена GPIIIa рецепторов PlA1/A2 [3].
У пациентов со стабильной ИБС с гетерозиготным и гомозиготным носительством CYP2C19*2 происходит повышение значений агрегации тромбоцитов и значений PRU, что увеличивает риск «больших кардиальных событий». Выполнение генетического анализа обосновано у пациентов с подтвержденной лабораторной резистентностью [36, 38].
Заключение
В геноме человека происходит много патогенных мутаций. Цель молекулярной генетики – получение возможности предопределять с помощью анализа генотипа природу клинического фенотипа. Кардиальная фармакогеномика – это быстро развивающаяся область, предлагающая потенциал для улучшения результатов лечения и профилактики побочных эффектов. Было показано, что генетический полиморфизм влияет на метаболизм, транспорт и лекарственные мишени препаратов и может быть использован для прогнозирования ответа организма человека на лечение. Несмотря на улучшение эффективности и безопасности фармакологических методов лечения сердечно-сосудистых заболеваний, имеются значительные различия в пользе от терапии и склонности к неблагоприятным лекарственным явлениям у разных пациентов. Растет понимание того, что генетическая изменчивость служит важным фактором этой изменчивости, и понимание этих фармакогеномных взаимосвязей позволило получить ключевые представления о механизмах болезни и лекарственной реакции. Эта область научных исследований быстро развивается, наиболее надежные открытия подвергаются переводу в клиническую практику. Понимание геномной основы вариабельности лекарственного ответа является ключевым шагом в воплощении персонализированной медицины в реальность. Вышеизложенные результаты позволяют сделать вывод о необходимости дальнейшего изучения полиморфизма генов для определения прогностических возможностей, оптимизации терапевтического выбора и идентификации новых лекарственных мишеней.