Scientific journal

Modern problems of science and education

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

DRESS-синдром (drug rush with eosinophilia and systemic symptoms) – лекарственно-индуцированная реакция с эозинофилией и системными симптомами, сопровождается кожной сыпью, а также иммуноопосредованным повреждением внутренних органов [1, 2]. DRESS-синдром находится в одном ряду с другими клиническими формами кожной гиперчувствительности: синдромом Стивенса–Джонсона, токсическим эпидермальным некролизом, острым генерализованным экзантематозным пустулезом [3, 4].

Эпидемиология. Распространенность DRESS-синдрома составляет 1 случай на 1000/10000 населения [5]. Уровень смертности при нем достигает 10% [6]. Частота встречаемости зависит от «виновного» препарата. Многие лекарственные препараты способны быть причиной его возникновения (табл. 1) [7, 8]. Наиболее часто DRESS-синдром развивается на фоне приема антиконвульсантов [7, 9].

Таблица 1

Лекарственные препараты, являющиеся причиной развития DRESS-синдрома

Патогенез. DRESS-синдром – это мультифакториальное заболевание, зависящее от тонкого взаимодействия между разнообразными факторами (такими как генетическая предрасположенность, реактивация вирусов герпесгруппы, аутоиммунные феномены, лекарственные взаимодействия). Возможно, каждый из перечисленных факторов является ключевым в патогенезе заболевания. Большинство ученых считают, что DRESS-синдром развивается по механизму реакции замедленной гиперчувствительности IVВ типа [3, 10].

Доказано, что DRESS-синдром ассоциирован с генами главного комплекса гистосовместимости человека (HLA). Среди генов-предикторов известны HLA-B1502, HLA-B1508, HLA-B5701, HLA-B5801 [11–13]. Локализованные на антиген-представляющих клетках продукты генов HLA играют главную роль в распознавании лекарственных гаптенов и представлении их наивным Т-лимфоцитам. Также доказано, что к развитию DRESS-синдрома предрасположены медленные ацетиляторы [7].

Ключевым фактором развития DRESS-синдрома является герпесвирусная инфекция. Последовательность вирусной реактивации, приводящей к DRESS-синдрому, достаточно хорошо изучена. Каскад активации герпесвирусов стартует с вируса Эпштейна-Барр или вируса герпеса 6-го типа, затем происходит реактивация вируса герпеса 7-го типа, заключительным звеном каскада является цитомегаловирус [14, 15]. По данным литературы, наиболее часто в крови пациентов с DRESS-синдромом типируется ДНК вируса герпеса 6-го типа [14]. Реактивация вируса герпеса 6-го типа является «золотым стандартом» диагностики DRESS-синдрома согласно некоторым классификационным критериям [8].

Существует мнение, что стартовым моментом DRESS-синдрома является вирусная реактивация, которая вызывает увеличение популяции Т-лимфоцитов путем перекрестного реагирования с лекарственным препаратом. В свою очередь активированные цитотоксические CD8+лимфоциты, направленные против вирусных антигенов, повреждают ткани у больных DRESS-синдромом [16, 17]. Однако, поскольку неактивные вирусы способны «укрываться» в Т-лимфоцитах, моноцитах/макрофагах, высвобождение вирусов можно считать ранним маркером стимуляции этих клеток, а не инициирующим событием в патогенезе DRESS-синдрома [18].

Также есть гипотеза, что «виновные» препараты могут вызывать реактивацию и антигенную презентацию капсульных форм вируса Эпштейна-Барр или других неактивных герпесвирусов B-лимфоцитам, что в свою очередь запускает мощный иммунный ответ, направленный против вирусов герпеса. Таким образом, не совсем понятно, что первично: реакция на лекарственный препарат или активация герпесвирусов.

Показано, что лекарственные взаимодействия также играют важную роль в развитии DRESS-синдрома. Например, одновременное использование ламотриджина и препарата вальпроевой кислоты приводит к конкуренции между этими двумя лекарствами при их метаболизме в печени, что удваивает период полураспада ламотриджина, это в свою очередь запускает развитие DRESS-синдрома [19].

Таким образом, DRESS-синдром – это прежде всего мощная лекарственно-индуцированная иммунная реакция, которая может последовательно стимулировать вирусную реактивацию, приводя к повреждению тканей и характерным симптомам. Тем не менее необходимы дополнительные исследования для выяснения роли вирусов и характера иммунного реагирования.

Клиника. DRESS-синдром имеет системные проявления. Заболевание обычно дебютирует в промежутке от 2 до 6 недель с момента начала лечения причинно-значимым препаратом [9]. Однако описаны случаи манифестации заболевания в промежутке от 3 до 105 дней с момента старта терапии [20]. В диапазон клинических проявлений DRESS-синдрома входят лихорадка, кожная сыпь, эозинофилия, лимфаденопатия, поражение внутренних органов (гепатит, нефрит, кардит и др.) [21].

Наиболее распространенным клиническим симптомом заболевания является лихорадка, которая обычно достигает 38–40^°С [22]. Вторым наиболее распространенным признаком служит сыпь, которая вначале проявляется в виде макулопапулезной экзантемы с зудом или без него; обычно вовлекаются верхняя часть туловища и лицо; сыпь впоследствии прогрессирует и распространяется на нижние конечности [23]. Кожные проявления нередко полиморфны и могут быть представлены уртикариями, макулопапулезными элементами, везикулами, буллами, пустулами, пурпурой, мишеневидными элементами, эритродермией. Для данного заболевания характерен отек лица [24]. Лимфаденопатия является третьим наиболее распространенным проявлением синдрома, она наблюдается приблизительно у 70–75% пациентов [25]. Обычно поражаются несколько групп лимфатических узлов: они  болезненные при пальпации и постепенно исчезают после отмены «виновного» препарата. Такие нарушения, как эозинофилия, лейкоцитоз, атипичный лимфоцитоз, рассматриваются как главные гематологические признаки DRESS-синдрома.

Из внутренних органов при DRESS-синдроме чаще всего поражается печень: гепатит обычно присутствует у 50–60% пациентов. Степень вовлеченности печени варьирует от умеренного повышения уровня печеночных ферментов до тяжелого фульминантного гепатита. Клинические признаки поражения почек представлены нефритом, может развиться острая почечная недостаточность [24]. У 6,7–10% пациентов происходит поражение легких в форме пневмонита, острого респираторного дистресс-синдрома. Кроме того, описаны случаи DRESS-синдрома, сопровождавшегося миозитом, перикардитом, кардитом, панкреатитом, конъюнктивитом, ксеростомией, энцефалитом [7, 20]. Симптомы заболевания могут персистировать еще длительный период времени (недели, месяцы) после отмены причинно-значимого препарата, вызвавшего реакцию гиперчувствительности [3]. Некоторые исследования свидетельствуют о риске развития аутоиммунных заболеваний после перенесенного DRESS-синдрома.

Парадоксальное ухудшение клинических симптомов может возникнуть через 3–4 дня после отмены «виновного» препарата, что лечащий врач может принять за тяжелую инфекцию. В связи с этим может быть необоснованно назначена терапия антибиотиками, что увеличивает риск развития дополнительных аллергических реакций [8].

Цель исследования: привести собственное клиническое наблюдение, иллюстрирующее атипичные варианты легочных проявлений DRESS-синдрома. Данный клинический случай иллюстрирует трудность диагностики DRESS-синдрома, который ввиду многочисленных клинических особенностей имитирует ряд серьезных системных нарушений и требует проведения дифференциального диагноза.

Больная Д., 35 лет, обратилась с жалобами на лихорадку до 40°С, распространенную кожную сыпь, увеличение нескольких групп периферических лимфатических узлов, боль в плечевых и коленных суставах, боль в мышцах.

История развития заболевания. В начале марта 2017 г. по поводу инфицированной раны стопы хирургом был назначен ципрофлоксацин перорально в дозе 2 г в сутки. Антимикробный препарат принимала в течение 10 дней. На 3-й день приема препарата отметила появление кожной сыпи и лихорадки до 38°С. По поводу «острой крапивницы» были назначены антигистаминные препараты и сеансы плазмафереза. После первого сеанса плазмафереза состояние ухудшилось: увеличилась площадь распространения кожной сыпи, появились боли в мышцах, в плечевых и коленных суставах, увеличились шейные, затылочные, подмышечные, паховые периферические лимфатические узлы. Со слов больной, была амбулаторно пролечена по поводу «реактивной артропатии» (цефтриаксон в/м), положительного эффекта от проведенной терапии не отмечено. С 22.03.2017 г. по 04.04.2017 г. пролечена в стационаре по месту жительства по поводу «медикаментозной токсикоаллергодермии, лихорадки неясного генеза» (преднизолон 30–60 мг/сут в/в коротким курсом, цефтазидим 2 г/сут в/в, найз, супрастин, тиосульфат натрия в/в). Выписана без улучшения.

История жизни. В анамнезе: ОРВИ. Аллергологический анамнез не отягощен. Наследственность не отягощена.

Данные объективного осмотра. Состояние средней тяжести. Температура тела 39°С. Кожные покровы бледные, влажные. Лицо и шея отечны. На лице, туловище, конечностях распространенная макулопапулезная сыпь, местами сливная с очагами шелушения и гиперпигментации. Видимые слизистые не изменены. Пальпируются группы увеличенных до 1,5–2,5 см шейных подчелюстных, околоушных, затылочных, надключичных, подмышечных, паховых лимфатических узлов. Лимфатические узлы гиперемированные, подвижные, болезненные при пальпации, не спаяны с подлежащей тканью. Дефигурации суставов нет. Функция суставов не нарушена. SpO2=98%. В легких дыхание везикулярное, хрипов нет. ЧДД 20 в минуту. Границы сердца не расширены. Тоны сердца ясные, ритмичные, PS=ЧСС=110 в минуту. АД на обеих руках 100/70 мм рт. ст. Живот при пальпации мягкий, умеренно болезненный в эпигастрии и правом подреберье. Печень на 1,5 см выступает из-под края реберной дуги. Селезенка при пальпации не увеличена. Периферических отеков нет. Стул регулярный. Мочеиспускание безболезненное. Щитовидная железа не увеличена.

Данные лабораторного и инструментального обследования

Общий анализ крови от 24.03.2017 г.: эритроциты 4,3 х 10⁹/л, гемоглобин 129 г/л, тромбоциты 310х10⁹/л, лейкоциты 21,1х10⁹/л, сегментоядерные 55%, палочкоядерные 27%, эозинофилы 1%, базофилы 0%, моноциты 3%, лимфоциты 14%.

Общий анализ крови от 26.04.2017 г.: эритроциты 4,28х10⁹/л, гемоглобин 111 г/л, гематокрит 35,8%, MCV 83,6 фл, MCH 25,9 пг/кл, MCHC 31 г/дл, тромбоциты 275х10⁹/л, лейкоциты 8,02х10⁹/л, нейтрофилы 48,3%, эозинофилы 27,8% (абс. 3360 кл/мл), базофилы 0,2%, моноциты 7,6%, лимфоциты 16,1%, СОЭ 37 мм/ч.

Биохимическое исследование крови от 24.03.2017–26.04.2017 г.: общ IgE 87 МЕ/мл, общий белок 68 г/л, общий билирубин 13,0 мкмоль/л, АСТ 91ЕД/л ( N <32 ЕД/л), АЛТ 121 ЕД/л (N<33 ЕД/л), щелочная фосфатаза 145 МЕ/л, гамма-ГТ 52 МЕ/л, холестерин 4,3 ммоль/л, железо 5,9 мкмоль/л, глюкоза 5,1 ммоль/л, мочевина 3,2 ммоль/л, креатинин 80 мкмоль/л, прокальцитонин – норма, СРБ 30 мг/л, мочевая кислота 224,3 мкмоль/л.

Кровь на стерильность – рост микроорганизмов не обнаружен. Кал на яйца гельминтов и простейшие отр. Возбудители инфекционных заболеваний (лептоспироз, листериоз, иерсиниоз, бруцеллез, малярия) отр. Маркеры ВГВ, ВГС – отр. Антитела к ВИЧ отр.

Общий анализ мочи от 24.03.2017 г. – норма.

Иммунологические исследования крови от 24.03.2017 г.: АНФ (HEp2) отр., аутоантитела к двуспиральной ДНК отр., ANCA отр., AMA-M2 отр., РФ отр., АЦЦП отр., ПЦР (кровь) ЦМВ – обнаружен, ПЦР (кровь) ВЭБ – не обнаружен, IgG к ЦМВ >500 КП, авидность IgG к ЦМВ 90%, IgM к ЦМВ 5,0 КП, IgG к ВПГ 1-го и 2-го типов 5,13  КП, IgM к ВПГ 1-го и 2-го типов отр.

 Иммунологические исследования крови от 26.04.2017 г.: IgG к ВЭБ 31,22 КП, IgM к ВЭБ отр., IgM к ЦМВ 0,33 КП, IgG к ЦМВ >250 КП, ПЦР (кровь) ЦМВ – не обнаружен.

Биопсия шейного лимфатического узла от 26.04.2017 г.: лимфоидные элементы в состоянии дистрофии. Биопсия кожи от 26.04.2017 г.: плоский эпителий с роговыми клетками; в дерме фиброз, очаги периваскулярного воспаления.

Рентгенография органов грудной клетки от 27.03.2017 г. без патологии. ЭХО-КС от 27.03.2017 г.: без патологии. УЗИ органов брюшной полости и почек 27.03.2017 г.: без патологии.

Диагноз. Синдром лекарственной гиперчувствительности к ципрофлоксацину (DRESS-синдром) с поражением кожи, лимфоаденопатией, лихорадкой, токсическим гепатитом, эозинофилией, артралгией. Хроническая цитомегаловирусная инфекция в стадии реактивации. Хроническая латентная инфекция вирус Эпштейна-Барр. Хроническая латентная инфекция, вызванная вирусом простого герпеса 1-го и 2-го типов.

Обсуждение. Диагноз выставлен на основании диагностических критериев DRESS-синдрома (табл. 2) [5]. Представленный случай соответствует всем критериям Bocquet, всем критериям RegiSCAR, а также он может быть рассмотрен как атипичный DRESS-синдром по критериям Scar-J. В клинической практике чаще используются критерии RegiSCAR из-за их простоты [5].

Таблица 2

Диагностические критерии DRESS-синдрома

Дифференциальную диагностику DRESS-синдрома проводят с вирусными инфекциями (такими как инфекционный мононуклеоз, парвовирус B19, корь и др.), реакцией «трансплантат против хозяина», болезнью Стилла у взрослых, онкологическими заболеваниями, сепсисом, бактериальным эндокардитом, другими лекарственно-индуцированными реакциями гиперчувствительности, синдром токсического шока, болезнью Кавасаки, системным ювенильным воспалительным синдромом [8].

Особенностью описываемого случая является раннее развитие реакции гиперчувствительности: болезнь дебютировала на третий день приема ципрофлоксацина, что нехарактерно для классического DRESS-синдрома. В базе PubMed найдены описания только двух случаев DRESS-синдрома, вызванного ципрофлоксацином. Нужно отметить, что оба случая протекали атипично. В одном случае синдром развился у 47-летней женщины на второй день приема ципрофлоксацина по поводу мочевой инфекции [4]. Во втором случае DRESS-синдром дебютировал у 24-летней женщины также на второй день терапии ципрофлоксацином [2]. Очень трудно делать какие-либо выводы на основании трех случаев, но прослеживается определенная закономерность, предполагающая возможность наличия механизмов, приводящих к ранней манифестации DRESS-синдрома у пациентов, принимающих ципрофлоксацин. Другой особенностью представленного случая является его ассоциация с реактивацией цитомегаловирусной инфекции. Вероятно, момент проведения лабораторной диагностики совпал с периодом активности последнего звена «вирусного» каскада, о котором говорилось выше, – с активацией цитомегаловирусной инфекции.

Лечение DRESS-синдрома зависит от степени тяжести заболевания. Обычно используют системные глюкокортикостероиды длительным курсом в дозе 1 мг/кг/сутки (преднизолон или эквиваленты), причем терапия продолжается многие недели и месяцы с целью недопущения рецидива [24]. В случае жизнеугрожающих осложнений к лечению могут добавить внутривенные иммуноглобулины и противовирусные препараты, хотя, по некоторым данным, их эффективность сомнительна [8]. В нашем случае пациентке был назначен преднизолон перорально в дозе 60 мг в сутки на 3 месяца с постепенным снижением дозы до отмены. На фоне лечения симптомы полностью разрешились в течение 3 недель после старта терапии, за этот же период нормализовались лабораторные показатели. Наблюдение за пациенткой осуществлялось в последующие два года после перенесенной реакции: рецидива DRESS-синдрома не было.

Таким образом, DRESS-синдром – серьезная, угрожающая жизни реакция гиперчувствительности, ассоциированная с приемом лекарственных препаратов, генетической предрасположенностью, вирусами и иммунологическими феноменами. Клинические особенности могут различаться у разных пациентов. Поскольку ранняя диагностика и лечение значительно улучшают прогноз, медицинские работники должны иметь необходимые знания об этом редком заболевании.

Заключение

В основе патогенеза DRESS-синдрома лежит сложная взаимосвязь между иммунной системой, лекарственными средствами и вирусами. Диагностика и дифференциальная диагностика лекарственно-индуцированной реакции с эозинофилией и системными симптомами обычно вызывают трудности у практикующих врачей из-за редкости заболевания. На примере данного клинического случая были показаны трудности диагностики DRESS-синдрома. Рассмотренный нами клинический случай интересен быстрым развитием симптоматики, что затруднило своевременную диагностику и лечение заболевания.