Цитотоксические эффекты противоопухолевых препаратов, в том числе антрациклиновых антибиотиков, затрагивают не только злокачественные, но также в той или иной степени все остальные клетки организма в зависимости от их восприимчивости [1]. Известно, что в первую очередь подвержены повреждению и гибели быстро пролиферирующие клетки, в дифференцированных же клетках с низкой митотической активностью, например кардиомиоцитах, эти процессы должны быть выражены в меньшей степени. Но в то же время кардиомиоциты оказываются более чувствительны к оксидативному стрессу, чем опухолевые клетки [2]. Это является причиной возникновения как острых, быстро проходящих после отмены противоопухолевого агента, так и хронических нарушений сердечной деятельности, развивающихся через несколько недель или месяцев после окончания лечения без выраженных клинических проявлений и характеризующихся в конечном итоге устойчивой кардиомиопатией, которая часто приводит к сердечной недостаточности.
Цели работы: анализ источников литературы, посвященных современным представлениям о токсическом повреждении миокарда после лечения антрациклиновыми антибиотиками и возможности коррекции этого состояния лекарственными препаратами с кардиопротекторным действием; характеристика молекулярных механизмов фармакологического действия антрациклинов и основных групп кардиопротекторов, рекомендованных в терапии последствий противоопухолевой терапии, оценка их влияния на некоторые стороны метаболизма сердца.
Молекулярные механизмы кардиотоксических эффектов антрациклинов. Инициация процессов свободнорадикального окисления является одной из главных причин нарушения структурно-функциональной активности клеток при воздействии антрациклинов (доксорубицина, актиномицина, митомицина и др.) [3]. Например, доксорубицин усиливает экспрессию мРНК NAD(P)Н-оксидазы и самого фермента, активируя G-белок Rac1, компонент комплекса NAD(P)H-оксидазы [4]. Благодаря деятельности NAD(P)H-оксидазы образуется реактивный семихинон-радикал антрациклинов, который после взаимодействия с молекулярным кислородом и ионами железа или меди продуцирует супероксидный и гидроксильный радикалы, пероксинитрит и другие активные молекулы, генерирующие реакции оксидативного и нитрозативного стресса [5]. Продукция NAD(P)H-оксидазой активных форм кислорода стимулирует нижестоящий сигнальный путь JNK/ERK/NF-кB и вызывает апоптоз кардиомиоцитов [6]. Одновременно антрациклиновые антибиотики угнетают экспрессию генов антиоксидантных ферментов восстановления глутатиона из его окисленной формы, что приводит к накоплению окисленного и уменьшению восстановленного глутатиона, а затем к снижению активности глутатионредуктазы и глутатионтрансферазы [7]. Другой путь реализации цитотоксического действия антрациклинов связан с интеркаляцией его молекулами азотистых оснований смежных участков спирали ядерной и митохондриальной ДНК, что приводит к разрывам, ингибированию топоизомераз IIа и IIb и блокаде временных комплексов ДНК с топоизомеразами, необходимых для процессов синтеза, репликации и репарации ДНК. В обоих случаях непосредственно в геномном материале также возникают свободные радикалы и запускается каскад реакций внутриклеточных сигнальных и метаболических путей, приводящих к гибели части клеток и серьезным нарушениям в работе органов и систем [8]. Свободнорадикальное окисление и апоптоз моноцитов и макрофагов вызывают появление в крови провоспалительных цитокинов, γ-интерферона и С-реактивного белка (СРБ), которые вместе с активными формами кислорода стимулируют провоспалительный Toll-подобный рецептор-4 (TLR4), угнетают продукцию фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) и его рецептора (VEGFR2), вазодилатирующего фактора монооксида азота (NO), увеличивают синтез и секрецию эндотелина-1 (ЕТ-1), тем самым провоцируя структурно-функциональные нарушения эндотелия и развитие синдрома эндотелиальной дисфункции, индуцируют миокардиальные матриксные металлопротеиназы (ММРs) [9–12]. Антрациклины ингибируют β-окисление длинноцепочечных жирных кислот, и это приводит к накоплению в цитоплазме кардиомиоцитов недоокисленных форм жирных кислот, ингибированию АТФ-синтетической функции митохондрий и истощению сердечного пула АТФ. Процессу содействует дефицит переносчиков электронов – цитохрома С и убихинона. Кроме того, значительно снижается поглощение глюкозы вследствие ослабления процессов окисления и блокады транспортеров глюкозы GLUT-1 и GLUT-4, обеспечивающих ее поступление в клетки [13].
Повышенная чувствительность кардиомиоцитов к окислительному стрессу может быть связана с тем, что (1) в них при неблагоприятных воздействиях усиливается экспрессия митохондриальной NAD(P)H-оксидазы, инициирующей реакции свободнорадикального окисления непосредственно в митохондриях с последующим развитием неспецифической мембранной проницаемости, потерей мембранного потенциала, разобщением окислительного фосфорилирования и ингибированием биоэнергетических процессов; (2) в митохондриальной ДНК, в отличие от ядерной, отсутствует защитный комплекс хроматина в виде гистоновых белков и интронов, поэтому она имеет ограниченную способность к восстановлению, быстро накапливает окисленные аддукты, теряет физиологические функции и запускает реакции апоптоза; (3) миокард имеет низкое содержание антиоксидантных ферментов глутатионпероксидазы, каталазы и супероксиддисмутазы (в отличие, например, от печени или почек); (4) сердечная изоформа митохондриальной креатинкиназы более чувствительна к антрациклинам, и это способствует быстрому угнетению креатинактивируемого дыхания митохондрий [5, 14, 15].
Проблема преодоления антрациклиновой кардиотоксичности включает различные терапевтические подходы: внедрение новых, менее токсичных антрациклиновых производных, заключение цитостатиков в липосомы и другие системы доставки, комплексы с полисахаридами, лечебные комбинации с кардиопротекторами. В настоящее время среди средств с кардиопротекторной активностью с этой целью используются препараты нескольких фармацевтических групп [16, 17].
Кардиопротекторное действие дексразоксана. Официально разрешенным кардиозащитным препаратом для предупреждения доксорубициновой кардиомиопатии признан дексразоксан (ICRF-187) – комплексон, хелатор ионов железа и меди, вытесняющий железо из комплексов с доксорубицином и таким образом гасящий свободнорадикальное окисление. Дексразоксан предотвращает вызванное доксорубицином повреждение сердца in vivo и in vitro путем снижения апоптоза кардиомиоцитов. Установлено, что дексразоксан подавляет доксорубицин-активируемый сигнальный путь p38 МАРК/NF-κB и одновременно способствует активации внутриклеточных сигнальных путей протеинкиназ Akt и Erk 1/2, направленных на выживаемость клеток. Дексразоксан стимулирует экспрессию гипоксией индуцируемых факторов транскрипции HIF-1a и HIF-2a, активирующих антигипоксантные гены, которые способствуют выживанию кардиомиоцитов в условиях низкой концентрации кислорода. Показано, что дексразоксан участвует в регуляции экспрессии каскада miR-17-5p/PTEN. Известно, что микроРНК-17-5p (miR-17-5p), регулятор G1/S фазы клеточного цикла, проявляет цитопротекторные свойства, воздействует на апоптоз через ген PTEN [18]. На некоторых моделях доксорубицин-индуцированной кардиомиопатии у лабораторных животных было показано, что дексразоксан взаимодействует с поли(АДФ-рибоза)-мономерами, действуя как ингибитор поли(АДФ-рибоза)полимеразы (PARP). Ингибирование этого фермента улучшало сердечную функцию и снижало смертность без изменения противоопухолевой активности доксорубицина [19].
Дексразоксан может играть роль каталитического ингибитора для топоизомеразы II и кратковременно блокировать комплекс топоизомеразы с ДНК, при этом не вызывая разрывов цепи ДНК. Поскольку раковые клетки демонстрируют повышенную экспрессию топоизомераз и более высокий уровень метаболизма железа, то такие двойные ингибиторы, как дексразоксан, могут иметь преимущества в качестве одновременно цитопротекторов и противораковых агентов [20]. В то же время имеются отдельные сведения о том, что дексразоксан снижает противоопухолевое действие антрациклинов или даже провоцирует рецидивы некоторых злокачественных процессов, хотя эти данные противоречивы и признаются не всеми авторами [1, 17, 21]. Таким образом, несмотря на кардиопротекторное и, возможно, противоопухолевое действие, в настоящее время эффект дексразоксана нуждается в верификации.
Кардиопротекторное действие статинов. Препараты из группы статинов (аторвастатин, ловастатин и др.) считаются наиболее перспективными в качестве средств коррекции побочного кардиотоксического действия антрациклинов, они подтвердили способность предупреждать антрациклин-опосредованную кардиотоксичность и снижать риск развития сердечной недостаточности в экспериментах и ограниченных клинических исследованиях [22, 23]. Известно, что статины улучшают состояние и прогноз больных с различными нарушениями в сердечно-сосудистой системе (такими как ишемическая болезнь сердца, нестабильная стенокардия, склероз коронарных артерий и др.) [24]. Их основное гиполипидемическое действие определяется ингибированием 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А-редуктазы (ГМГ-КоА-редуктазы) и последующей блокадой мевалонатного пути синтеза холестерина в гепатоцитах. Кроме того, статины посредством угнетения синтеза других производных мевалоната (фарнезилпирофосфата и геранилгеранилпирофосфата) подавляют посттрансляционную модификацию и транслокацию из цитозоля в клеточную мембрану ряда белков, в том числе членов семейств малых G-протеинов (Rho, Ras, Rac и др.), которые через передачу внутриклеточных стимулов митоген-активируемым протеинкиназам (МАРК) и факторам транскрипции участвуют в регуляции роста, пролиферации, дифференцировки, апоптоза и других клеточных процессах [25]. Ингибируя Raс-1, статины снижают экспрессию и активности NAD(Р)H-оксидазы, каталазы, СОД в сердце, что обусловливает антиоксидантный эффект. Опосредованно за счет активации каталазы и снижения гиперпродукции перекиси водорода статины стимулируют фосфорилирование Akt и улучшают выживаемость клеток через антиапоптотический путь PI3K/Akt [26].
Влияние статинов на Raс1-регуляцию метаболических путей способствует снижению активности ММРs и уровня маркеров воспаления СРБ, IL-2, IL-6, IL-8, IL-18, подавлению фосфорилирования p38 MAPK и ERK1/2, экспрессии TNF-α, TLR4 и сигнального пути TLR4/Myd88/NF-κB, что сопровождается улучшением сократительной способности миокарда у пациентов с хронической сердечной недостаточностью различной этиологии, препятствует доксорубицин-индуцированному повреждению ДНК в условиях блокады комплекса топоизомеразы II и ДНК [22, 27–29]. В эксперименте аторвастатин значительно стимулировал высвобождение VEGF в кардиомиоцитах за счет подавления реакций оксидативного стресса и стимуляции продукции NO эндотелиальной NO-синтазой (еNOS), одного из компонентов сигнального пути VEGF/NO, блокировал развитие гипертонии у лабораторных животных [25, 30]. Также статины посредством аллостерического взаимодействия с сайтом домена αL1 интегрина α1β1 (LFA-1), рецептора молекулы межклеточной адгезии (ICAM-1), могут подавлять гиперэкспрессию клеточных молекул адгезии, участвовать в процессах адгезии клеток и воспаления [31].
Кардиопротекторное действие статинов может реализовываться посредством аутофагии, например в ишемизированном миокарде. В частности, механизм аторвастатиновой аутофагии обусловлен уменьшением кальцификации клеток гладкой мускулатуры сосудов при подавлении пути β-катенина [32]. Известна способность статинов вызывать апоптоз и аутофагию в клетках некоторых видов рака, ингибировать пролиферацию опухолевых клеток и ангиогенез [33, 34]. К тому же статины сенсибилизируют опухолевые клетки лабораторных грызунов к химиотерапии, что в перспективе может служить обоснованием для назначения статинов в комплексе с антрациклиновыми антибиотиками с целью повышения эффективности последних [35]. Возможно, одним из объяснений синергизма антрациклинов и статинов при противоопухолевом действии является разнонаправленная способность обоих влиять на антиапоптотический сигнальный путь NF-κB [36].
Побочным действием статинов является развивающийся в некоторых случаях синдром рабдомиолиза, возможно, вызванный блокадой мевалонатного синтеза убихинона или генетическими полиморфизмами, определяющими чрезмерное накопление статинов в мышечной ткани [37]. Другими неблагоприятными факторами являются статин-индуцированное усиление толерантности к глюкозе, инсулинорезистентность, повышение уровня инсулина натощак и гликированного гемоглобина HbA(1с), особенно у больных сахарным диабетом 2-го типа [38], что также можно объяснить угнетением синтеза убихинона и снижением Rac1-зависимой экспрессии GLUT-4 [39].
Вышеизложенное позволяет заключить, что статины воздействуют на оба основных механизма развития кардиотоксичности антрациклинов – повреждение ДНК и окислительный стресс – и могут усиливать противоопухолевое действие антрациклинов. При этом следует учитывать возможные неблагоприятные последствия приема статинов у некоторых категорий пациентов.
Кардиопротекторное действие бета-адреноблокаторов. Бета-адреноблокаторы относят ко второму после статинов – основному классу препаратов для пациентов с кардиомиопатией, индуцированной химиотерапией [40]. Бета-адреноблокаторы (карведилол, атенолол и др.) являются конкурентными антагонистами связывания катехоламинов с бета-адренорецепторами и наиболее эффективными средствами вторичной профилактики после перенесенного острого инфаркта миокарда. Они снижают желудочковую аритмию и стенокардию, артериальное давление, сердечный выброс, оказывают антиоксидантное, противоишемическое и антиангинальное действие. В основе этих эффектов лежит стимуляция рецепторов, ассоциированных с Gs-белком, что приводит к активации гуанилатциклазы и, соответственно, росту содержания циклического GMP, активации аргинин/нитроксидной системы в клетках эндотелия и протеинкиназы G, что сопровождается блокадой части кальциевых каналов L-типа и снижением содержания Са2+ в кардиомиоцитах, уменьшением активности Akt и ERK1/2 [41]. Показано, что небиволол снижает апоптоз клеток, отложение внеклеточного матрикса, предотвращает дезадаптивную активацию eNOS/iNOS и экспрессию TNF-α в миокарде лабораторных животных, длительно получавших доксорубицин, снимает антрациклин-опосредованное подавление экспрессии гена SERCA2 в клетках миокарда [40, 42]. В литературе отмечено, что бета-адреноблокаторы проявляют прямое или опосредованное негативное влияние на синтез VEGF и угнетают неоангиогенез в некоторых злокачественных новообразованиях, что может способствовать усилению стандартного противоопухолевого лечения [43].
Кардиопротекторное действие ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Еще две группы лекарственных препаратов – ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (иАПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина (БРА) – назначаются в качестве средств защиты сердечно-сосудистой системы при воздействии антрациклинов [16, 44]. Окислительный стресс приводит к повышению уровня ангиотензина II, который является мощным ингибитором нейрорегулина-1 (NRG-1) и кардиозащитного сигнального пути NRG-1/HER, активатором NAD(P)H-оксидазы. Применение иАПФ (эналаприл, каптоприл и др.)/БРА (валсартан, лозартан и др.) способствует уменьшению образования ангиотензина II, деградации брадикинина, калликреина и субстанции Р, активации NO-эргической системы, что в комплексе обусловливает вазодилатацию, снижение сосудистого сопротивления и давления в желудочках, улучшение функции эндотелия, уменьшение пролиферации. Антагонисты рецепторов ангиотензина II предотвращают процессы сердечно-сосудистого ремоделирования, воздействуя на тирозинкиназы ERK-1/2, JAK2, р38 МАРК по Rac1-зависимому механизму, участвуют в Са2+-гомеостазе [45, 46].
Однако кардиопротекторный эффект бета-блокаторов и ингибиторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы на фоне противоопухолевой терапии не постоянен [1, 47]. Ингибиторы АПФ чаще других препаратов вызывают ангионевротический отек верхних дыхательных путей, могут увеличивать уровень калия и креатинина в крови, вызывать анемию, гипотонию, нефротический синдром [48]. Существенным недостатком бета-блокаторов и блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы является снижение артериального давления, не всегда оправданное у разных групп пациентов с кардиомиопатиями.
Кардиопротекторное действие фосфокреатина. Среди препаратов с метаболическим типом действия внимание специалистов в данном аспекте привлекает фосфокреатин (креатинфосфорная кислота, креатинфосфат) – аналог физиологического макроэрга, участвующего в быстром синтезе АТФ путем переноса фосфатной группы на АДФ. Препарат способствует замедлению деградации АТФ и фосфокреатина в клетках миокарда и его регенерации, сохраняет структуру клеточных органелл, уменьшает зону некроза при инфаркте миокарда, снижает риск развития ишемии и аритмии, оказывает положительное действие в условиях интоксикации миокарда изопреналином, тироксином, эметином, п-нитрофенолом; есть сведения о применении его в лечении кардиомиопатии, вызванной противоопухолевой терапией. Фосфокреатин угнетает активацию сигналинга TGF-β и пути ERK1/2 и NF-κB в кардиомиоцитах [49]. Противопоказанием для применения фосфокреатина является хроническая почечная недостаточность, в высоких дозах он влияет на кальциевый гомеостаз и обмен пуринов, имеет место тенденция к снижению артериального давления благодаря влиянию на ренин-ангиотензин-альдостероновую систему. Возможность применения препарата в условиях антрациклиновой кардиомиопатии в настоящее время изучается.
Кардиопротекторное действие лираглутида. Еще один препарат – лираглутид, аналог человеческого глюкагоноподобного пептида-1 инкретина, стимулятор секреции инсулина, проявил в эксперименте кардиопротекторное действие в условиях доксорубициновой кардиомиопатии. Лечение лираглутидом повышало активности СОД, AMP-зависимой протеинкиназы, Akt и способствовало понижению уровней малонового диальдегида, IL-6, TNF-α, GSK3β, TGF-β1 и каспазы-3, ослабляло выраженность воспаления и некроза, повышало экспрессию антиапоптотического белка Bcl-2. Полученные данные позволяют предположить, что лираглутид может представлять интерес в качестве средства для лечения кардиотоксичности, вызванной антрациклинами, но для подтверждения этого вывода необходимы дополнительные исследования [50].
Таким образом, среди разрешенных лекарственных препаратов, способных купировать развитие антрациклиновой кардиомиопатии, наиболее перспективными на сегодняшний день представляются малотоксичные вещества, предупреждающие дисфункцию миокарда и сохраняющие эффективность антинеопластической терапии, возможно, усиливающие ее. На основании вышеизложенного предпочтение может быть отдано препаратам, подобным комплексону дексразоксану и ингибиторам ГМГ-КоА-редуктазы, обладающим сочетанным кардиопротекторным и противоопухолевым действием, хотя они не лишены побочных эффектов, либо аналогам естественных метаболитов, таких как фосфокреатин и лираглутид, исследования которых в кардиоонкологии только начаты. Поскольку стандарты лечения и выбора стратегии в этом комплексном разделе медицины еще разрабатываются, важны глубокий анализ маркеров внутриклеточных сигнальных и метаболических путей и адекватная интерпретация их совпадения с клиническими проявлениями заболевания. Новые исследования в этом направлении позволят проводить раннюю диагностику, что может быть жизненно важно именно при необратимом структурном повреждении кардиомиоцитов, характерном для антрациклинов, и осуществлять прогноз отдаленных последствий противоопухолевой терапии.