Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (ТТП, болезнь Мошковица) – тяжелое, сложное в диагностическом плане, редкое заболевание. Частота ТТП ежегодно в Европе составляет от 1,5 до 6,0 случаев на 1 миллион и в основном затрагивает молодых и здоровых взрослых людей в возрасте в среднем 40 лет, при этом большинство заболеваний были впервые диагностированными случаями. Соотношение впервые диагностируемых случаев к рецидивирующему варианту находится примерно в соотношении 2:1 [1]. Сведений о частоте заболевания в России нет. В литературе встречаются только единичные случаи описания этого заболевания [2], в том числе данные наблюдений за беременными с ТТП и новорожденными в педиатрической практике [3, 4].
Описаны случаи развития ТТП в различном возрасте, чаще заболевание наблюдается у женщин [5].
В последние десятилетия установлено, что в основе патогенеза ТТП лежит дефицит металлопротеиназы ADAMTS-13 (главным образом вызванный активностью антител к анти-ADAMTS-13) [6], который расщепляет мультимер фактора Виллебранда, а значит, приводит к образованию тромбоцитарных тромбов в микрососудах большинства внутренних органов. В основном поражаются головной мозг, почки, сердце и легкие. Норма ADAMTS-13: активность 50–178%, величина этого показателя менее 5% специфична для ТТП. Врожденный ТТП обусловлен мутациями в гене ADAMTS-13, в то время как приобретенный ТТП обусловлен выработкой аутоантитела против ADAMTS-13. В обоих случаях существует серьезный дефицит ADAMTS-13. Однако наличие ADAMTS-13 активности не исключает TTП. Диагностические критерии ТТП основаны на клинических особенностях неврологической и почечной дисфункции наряду с анемией и тромбоцитопенией, низкой ADAMTS-13 активностью и наличием необычно большого показателя фактора Виллебранда.
Заболевание протекает остро, крайне агрессивно, может возникать после инфекции, иммунизации и при беременности, после трансплантации костного мозга, в сочетании с системным васкулитом и некоторыми лекарственными средствами. Известны и идиопатические случаи ТТП.
Наблюдался большой разброс в тяжести врожденного ТТП: от неонатальной смертности до безболезненных интервалов в несколько лет. Острые эпизоды лечат инфузиями плазмы крови, примерно половина всех пациентов испытывают частые эпизоды и требуют профилактических инфузий, чтобы избежать повреждения органов. Риск возникновения эпизодов наиболее высок у новорожденных, во время беременности и в связи с инфекциями. При отсутствии адекватного, оперативно назначенного лечения (в первые часы возникновения) летальность составляет 90–100% [5].
В клинике ТТП существуют характерные проявления: тяжелая тромбоцитопения, связанная с усиленным потреблением тромбоцитов, геморрагический синдром; неиммунная гемолитическая анемия с отрицательной прямой пробой Кумбса, шистоцитозом, повышением лактатдегидрогеназы (ЛДГ); неврологические нарушения: головные боли, психические нарушения, нарушение сознания вплоть до комы, судороги; поражение почек: микрогематурия, протеинурия, повышение креатинина, цилиндрурия, острая почечная недостаточность, нефротический синдром, лихорадка. Но специфические клинические симптомы болезни Мошковица отсутствуют, этим объясняется сложность диагностики этого заболевания [5].
Цель исследования: дать описание чрезвычайно редкой, с отрицательной клинической картиной болезни Мошковица, протекающей с неизбежно фатальным исходом вследствие стертой картины начала заболевания и трудной своевременной диагностики и соответственно запоздалого неэффективного лечения. В случае быстрой диагностики и своевременно назначенного лечения исход болезни может быть благоприятным.
Материал и методы исследования
Приводим клинический случай диагностики и успешного лечения больной с болезнью Мошковица.
Больная Г, 1974 г.р. (44 года). С 22.04.2018 по 27.04.2018 гг. находилась на обследовании и лечении в неврологическом отделении Краевой клинической больницы № 1 (ККБ1), куда была доставлена бригадой скорой помощи с транзиторной ишемической атакой в бассейне средней мозговой артерии от 22.04.2018 г. с гемигиперестезией слева. При обследовании в гемограмме нормохромная анемия: гемоглобин 78 г/л, эритроциты 2,53 х 1012 /л, тромбоциты 29,0 х 109 /л. В миелограмме: нормобластический тип кроветворения с небольшим количеством мегалобластов, эритроидный росток расширен. Мегакариоциты в мазке 18 на 100 в поле зрения. Гранулоцитарный – сужен. Осмотрена гематологом. Заключение: данных за онкогематологическое заболевание нет. Пациентка была выписана с положительной динамикой: неврологическая симптоматика регрессировала. Рекомендовано обратиться к гематологу по месту жительства. Пациентка амбулаторно получала витамин В12 в терапевтической дозе. 9.05.2018 г. женщина новь доставлена в приемный покой ККБ с подозрением на острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК), но диагноз ОНМК был снят, определена соматоформная дисфункция вегетативной нервной системы. Больная отправлена на амбулаторное лечение.
17.05.2018 г. в связи с ухудшением состояния: нарастание анемического синдрома, повышение температуры до 37,6оС, нарастание тромбоцитопении без геморрагического синдрома – больная была направлена в терапевтическое отделение КМКБ № 7 для дообследования и лечения с диагнозом: Анемия средней тяжести, тромбоцитопения.
При поступлении в стационар в гемограмме определялись: гемоглобин 86 г/л, эритроциты 2,53 х 1012 /л, тромбоциты 24,0 х 109 /л, лейкоциты 5,33 × 109 /л, макроцитоз, пойкилоцитоз. Кроме того, в гемограмме ретикулоцитоз до 154 промилле, расцененный как ретикулоцитарный криз на фоне лечения витамином В12. В дальнейшем в анализах крови: гемоглобин 70–57–51–95 г/л, эритроциты 2,06–1,67–1,41–2,84 х 1012 /л, ретикулоциты в пределах 160–250 промилле, единичные шизоциты, тромбоциты 12–11–5–42,0 х 109 /л, лейкоциты 5,33–5,03–5,04–7,75–5,47 х 109 /л, СОЭ 22–25–56 мм/час.
В биохимическом анализе крови отмечается резкое повышение ЛДГ 1075 ед/л (норма до 247 ед/л). Биохимические показатели обмена железа, печеночные пробы и другие показатели, в том числе мочевина (5,6 ммоль/л) и креатинин (91 мкмоль/л) в пределах нормы. Показатели гемостаза также в пределах нормы.
Пробы Кумбса прямая и непрямая отрицательные (трижды).
Анализы крови на ВИЧ, RW отрицательные, антитела к вирусу гепатита В и С не выявлены.
Общий анализ мочи: уд. вес 1006, белок 0,62 , глюкоза отр., эпит. плоск. – 2–3 в поле зрения, лейкоциты 3–5 в поле зрения, оксалаты++, эритроциты 10–12 в поле зрения.
В миелограмме: костномозговой показатель клеточный. Тип кроветворения преимущественно нормобластический с небольшим процентом мегалобластов. Белый росток угнетен. Красный росток раздражен, нормобластов 64%, мегалобластов 9%. Единичные 2-ядерные нормобласты. Метастазы не обнаружены.
Группа крови 0(I) D отрицат., С отрицат., с положит, Е отрицат., е положит.
На ФГС: эрозивный антральный гастрит.
КТ головного мозга: признаки внутричерепной гипертензии.
МРТ головного мозга: МР картина варианта развития интракраниальных артерий головного мозга – замкнутый виллизиев круг. Гипоплазия правой позвоночной артерии.
ЭКГ без патологии.
Пациенту в терапевтическом отделении продолжено было лечение витамином В12 по 1000 мкг в сутки. Параллельно по поводу преходящей неврологической симптоматики (транзиторные онемения конечностей, периодическое снижение слуха, панические атаки) наблюдалась неврологом, диагностирован симптоматический невроз с соматоформной дисфункцией.
Несмотря на проводимое лечение витамином В12, состояние не улучшалось, нарастали анемия (гемоглобин 51 г/л, эритроциты 1,41 х 1012 /л), тромбоциты 5,0 х 109 /л, увеличился ретикулоцитоз до 250 промилле. Пробы Кумбса прямая, непрямая повторно отрицательные. Печеночные пробы в норме. Значение ЛДГ оставалось резко повышенным (1970 ед/л). Проведено иммунофенотипическое исследование на ПНГ – данных за пароксизмальную ночную гемоглобинурию не найдено.
Кроме того, все это время больная была под наблюдением гематолога.
Проводилась дифференциальная диагностика между синдромом Эванса–Фишера (аутоиммунная тромбоцитопения в сочетании с аутоиммунной гемолитической анемией) и такой редкой патологией, как тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (болезнь Мошковица).
В связи с нарастающей психоневрологической симптоматикой (делирий) осмотрена психиатром: органической патологии ЦНС не выявлено. 5.06.2018 г. в связи с клинико-гематологическим ухудшением: нарастающей анемией и тромбоцитопенией, а также нарастающей психоневрологической симптоматикой – пациентка была переведена в реанимационное отделение.
Наличие пентады: прогрессирующая тромбоцитопения, МАГА (микроангиопатическая (неиммунная) гемолитическая анемия), неврологические и психические нарушения в виде прогрессирующей энцефалопатии с развитием делирия, поражение почек (протеинурия, эритроцитурия), субфебрилитет позволило заподозрить тромботическую тромбоцитопеническую пурпуру (болезнь Мошковица) [5].
Для подтверждения болезни Мошковица 08.06.2018 г. плазма крови пациентки была направлена в Москву для определения фермента ADAMATS 13 (металлопротеиназы), активность которой оказалась низкой и составила 5%, также были выявлены ингибиторные антитела против ADAMATS13 с активностью 8 единиц Бетезды [4, 6]. Эти анализы позволили подтвердить диагноз: Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (болезнь Мошковица) тяжелой степени.
В связи с невозможностью проведения плазмообмена в условиях КМКБ № 7 пациентке было начато переливание свежезамороженной плазмы по 1,5–2,5 л в сутки в течение 6 дней, дексаметазон 40 мг в сутки в вену капельно, с целью купирования глубокой анемии однократно перелиты отмытые индивидуально подобранные эритроциты, проводилась антикоагулянтная терапия. Состояние пациентки несколько улучшилось: уменьшился анемический синдром, температура нормализовалась, несколько увеличилось число тромбоцитов, снизился ретикулоцитоз, улучшились показатели гемостаза (D димеры снизились в 3,5 раза). Но состояние оставалось тяжелым, нарастали явления энцефалопатии с психоневрологической симптоматикой (панические атаки, делирий).
Для дальнейшей терапии и проведения плазмообмена пациентка переведена в Краевую клиническую больницу № 1.
В ОРИТ Краевой клинической больницы пациентка находилась с 14.06.2018 г. по 29.06.2018 г. При поступлении состояние больной тяжелое, обусловлено выраженным синдромом интоксикации с проявлением энцефалопатии, делирия. В гемограмме: гемоглобин 91 г/л, Тр 26,0 х 109 /л, шизоциты единичные, ЛДГ 618 ед/л.
За время нахождения в ККБ1 было выполнено 3 процедуры плазмообмена. Процедуры проводились на аппарате «Мультифильтрат». Гемофильтр PLASMAFLUX PSu 2S.
Подключение экстракорпорального контура через двухпросветный высокопоточный катетер, установленный в V.J.I.D.
Скорость потока крови 100 мл/мин. Скорость плазмозамещения 15 мл/мин. Объем плазмозамещения 3000 мл. Антикоагуляция гепариновая Болюс гепарина 2000 ед. Продленная антикоагуляция гепарином минимум 1000 ед/час, максимум 1500 ед/час.
Кроме того, пациентке проведены 3 инфузии ритуксимаба по 700 мг в сутки, заместительная терапия эритроцитарной взвесью № 1, глюкокортикостероидная терапия дексаметазоном 40 мг в сутки ежедневно.
После выписки больная амбулаторно получала терапию мегагексаном 25 мг в сутки.
08.07.2018 г. пациентка вновь предъявила жалобы на резкую слабость, головокружение. Больная вызвала машину скорой медицинской помощи и была доставлена в приемное отделение Краевой клинической больницы № 1, госпитализирована в отделение гематологии. Находилась в отделении 25 дней.
При поступлении в ККБ1 в анализе крови гемоглобин 137 г/л, эритроциты 4,41 х 1012 /л, ретикулоциты 2,22% (норма до 1,2%), тромбоциты 143,0 х 109 /л, лейкоциты 6,84 х 109 /л, СОЭ 72 мм/час, ЛДГ 302 ед/л, остальные показатели в пределах нормы, в анализе мочи легкая протеинурия – 0,086 г/л. Показатели гемостаза в норме.
Больная также была осмотрена гинекологом, был диагностирован гнойный вульвовагинит. Назначено лечение: таб. метронидазол по 0,25 3 раза в день внутрь 7 дней, санация водным раствором хлоргексидина 20%, свечи гексикон (хлоргексидиновые) № 10 во влагалище 2 раза в день.
За время нахождения в ККБ1 вновь были выполнены 3 процедуры плазмообмена, 3 инфузии ритуксимаба по 700 мг в сутки, проведена глюкокортикостероидная терапия преднизолоном 90–60 мг в сутки. Заместительная терапия не проводилась.
В динамике состояние значительно улучшилось, слабость незначительная, неврологической симптоматики нет, температура тела в норме. Явления воспаления слизистой половых органов практически купированы.
В периферической крови гемоглобин 139 г/л, эритроциты 4,59 х 1012 /л, тромбоциты 163,0 х 109 /л, лейкоциты 7,87 х 109 /л, шизоциты не выявлены, ЛДГ 297 ед/л, в анализе мочи белок отсутствует.
При выписке пациентке рекомендован прием циклоспорина 200 мг/сутки.
С июля 2018 г. начато лечение циклоспорином 200 мг в сутки с последующим снижением дозы до 100 мг в сутки. В настоящее время больная наблюдается у гематолога амбулаторно. При периодическом наблюдении предъявляет жалобы на умеренную общую слабость, головокружения. В контрольных анализах крови отмечаются нормальные показатели: гемоглобин 129 г/л, эритроциты 5,0 х 1012 /л, ретикулоциты 1,0%, лейкоциты 4,6 х 109 /л, тромбоциты 269,0 х 109 /л, лейкоцитарная формула в норме, СОЭ 20 мм/час, ЛДГ, мочевина, креатинин, печеночные пробы в биохимическом анализе крови находятся в нормальном интервале.
Заключение. Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура (болезнь Мошковица) – редкое, тяжелое, сложное в диагностическом плане заболевание. Специфические клинические симптомы болезни Мошковица отсутствуют, этим объясняется сложность диагностики. Протекает заболевание остро и крайне агрессивно. Без своевременно назначенного лечения летальность составляет 90–100%. Чаще диагноз выставляется на аутопсии. Представленный клинический случай подтверждает сложность диагностики этого заболевания, а также показывает, что благодаря ранней диагностике и своевременно назначенному лечению в виде массивного переливания свежезамороженной плазмы по 1,5–2,5 л в сутки в течение 6 дней, глюкокортикостероидной терапии удалось улучшить состояние больной, что дало возможность для дальнейшего лечения пациентки курсами плазмообмена (6 курсов), ритуксимабом (6 инфузий), что привело практически к выздоровлению пациентки. Поддерживающая терапия циклоспорином в дозе 100 мг в сутки с течение года оказывает благоприятное воздействие и, более вероятно, обусловливает безрецидивное течение этого грозного заболевания.