На сегодняшний день в России наблюдается рост онкологических заболеваний, вызванных вирусом папилломы человека (ВПЧ). Наибольшее число ВПЧ-ассоциированных злокачественных новообразований приходится на рак шейки матки (РШМ), рост показателя первичной заболеваемости за последние 10 лет составил 15,7% [1, 2]. В России РШМ занимает второе место в структуре онкологических заболеваний среди женщин в возрасте до 45 лет и первое место – в структуре смертности от рака среди женщин в возрасте 30–35 лет. Средний возраст больных с впервые в жизни установленным диагнозом цервикального рака в 2017 г. в РФ составил 52,1 года, средний возраст умерших – 57,4 года [3]. Однако cancer in situ в 2017 г. в РФ составил 25,2 случая на 100 случаев активно выявленного РШМ, что свидетельствует об абсолютном превалировании выявления заболевания в III–IV стадиях.
Согласно бюллетеню Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) первичная профилактика РШМ у детей и подростков основана на применении системы мер по выявлению факторов риска и их устранению и включает [4]:
– вакцинацию против ВПЧ;
– санитарное просвещение и предупреждение о вреде употребления табака;
– половое воспитание с учетом возраста и культурных особенностей;
– пропаганду использования презервативов и их распространение среди ведущих половую жизнь;
– обрезание (у мальчиков).
Известны кофакторы ВПЧ – это раннее начало половой жизни, промискуитет, курение и бактериальный вагиноз. Вторичной профилактикой РШМ у женщин старше 30 лет являются профилактические осмотры женского населения, диагностика и лечение предраковых заболеваний:
– скрининг и лечение (при необходимости);
– тактика «скрининг – лечение»;
– выявление онкогенных типов ВПЧ (например, типы 16, 18 и другие).
Под третичной профилактикой согласно бюллетеню ВОЗ понимается лечение РШМ (в случае необходимости) у женщин любом возрасте:
– хирургическое лечение;
– лучевая терапия;
– химиотерапия.
В США и Китае ввели национальные программы скрининга с 1950-х гг., в Финляндии, Швеции, Дании, Исландии – с начала 1960-х гг., в 1970-х гг. – в Германии, Бразилии, Великобритании. Весьма обнадеживают результаты – смертность от цервикального рака в этих странах за последние 20 лет снизилась на 80% [5, 6, 7]. Самый низкий в мире показатель смертности от РШМ – в Финляндии, он составляет 2,7 на 100 000 женщин.
ВОЗ рассматривает вакцинацию против ВПЧ как приоритет для национальных программ иммунизации, рекомендует ее подросткам до начала половой жизни. ВПЧ-акцинация доступна более чем в 130 странах мира, в 86 странах входит в Национальные программы иммунизации. К сожалению, в России вакцинация против ВПЧ в Национальный календарь не включена, хотя первая квадривалентная вакцина была зарегистрирована в 2006 г. В борьбе с ПВИ и ПВИ-ассоциированными заболеваниями наиболее показателен пример Австралии, где реализуется гендерно-нейтральная программа, т.е. вакцинируются и девочки, и мальчики. В результате среди подростков и молодых людей на 92% снизилось инфицирование наиболее онкогенными типами ВПЧ, на 100% сократилась заболеваемость аногенитальными бородавками, а самое главное – практически вдвое сократилась заболеваемость вызываемым особо онкогенными типами РШМ.
На сегодняшний день для ранней диагностики РШМ и лечения предраковых заболеваний шейки матки во многих регионах РФ организованы специализированные центры, внедрены региональные скрининговые программы [8, 9]. Министерством здравоохранения Ростовской области на базе Областного консультативно-диагностического центра Ростовской области (ОКДЦ) согласно приказу от 06.03.2008 г. № 113 был сформирован Областной центр патологии шейки матки (ОЦПШМ). В задачи ОЦПШМ входит обследование и лечение пациенток, не только самостоятельно обратившихся, но и направленных врачами других специальностей, консультирующими в ОКДЦ, специалистами из других лечебных учреждений в связи с патологией шейки матки, а также активно приглашенных на прием в связи с патологическими цитологическими мазками. Еще один важный аспект работы ОЦПШМ – это проведение тематических научно-практических конференций, публикация медицинских статей, информационных писем для врачей первичного звена, листовок и буклетов для населения, освещающих проблемы патологии шейки матки.
Для исполнения рекомендаций Комитета Государственной Думы по охране здоровья в целях раннего выявления онкологических заболеваний в Ростовской области (РО) (приказ Минстерства здравоохранения РО от 13.09.2012 г. № 1375) была внедрена первая программа скрининга РШМ методом жидкостной цитологии на базе клинико-лабораторного комплекса ОКДЦ. География скрининга включает в себя 54 медицинские организации (МО), что составляет 35% от всех МО г. Ростова и Ростовской области.
Цель исследования: анализ применения методов профилактики РШМ в ОЦПШМ г. Ростова-на Дону.
Материалы и методы исследования
Цитологические исследования выполняются централизованно в клинико-лабораторном комплексе ОКДЦ. Биоматериал из 54 МО соответственно географии региональной программы доставляется курьерской службой. Метод ЖЦ представляет собой процесс приготовления клеточных препаратов цервикальных клеток на жидкой основе с использованием прибора «Becton Dickinson Prep Stain Slide Processor» (BDTriPath), в основе работы которого лежит принцип клеточного обогащения на градиенте плотности и центрифугирования. Клеточный материал с шейки матки для жидкостного цитологического исследования получают с помощью стандартной цитощетки Cervex-BrushRovers® или Cervex-BrushCombiRovers® со съемными головками. Головку устройства снимают с ручки и помещают в контейнер (виалу) с жидким консервантом SurePath® Preservative Fluid с целью дальнейшего приготовления монослойного препарата. Процесс клеточного обогащения осуществлялся при помощи аппарата BD PrepMate. На аппарате BD PrepStain биоматериал автоматически распределялся тонким слоем на «окошко» диаметром 13 мм в центре предметного стекла и окрашивался по Папаниколау. Цитограммы интерпретируются согласно общепринятым критериям оценки препаратов в соответствии с классификацией Бетесда 2014 г. по молекулярно-генетическим тестам.
ВПЧ-тестирование выполняется методом, выявляющим клинически значимую концентрацию 14 типов ВПЧ высокого онкогенного риска, методом COBAS, отдельно показывающим наличие 16-го и 18-го типов. Также применяется ВПЧ-полуколичественный тест гибридного захвата 13 типов ВПЧ высокого риска НС2 (DigeneHybridCapture™ 2, High-RiskHPVDNATest, Qiagen, Inc. Gaithersburg).
Дизайн исследования
Женское население РО составляет 2 260 752 человека, из них в возрасте 19–69 лет – 722 400 женщин, которые проживают на территории, где согласно региональной программе МЗРО обслуживающие их 54 МО прикреплены для выполнения цитологических исследований методом жидкостной цитологии к клинико-лабораторному комплексу ОКДЦ. Скрининг РШМ в РО, так же как и в других регионах РФ, пока носит оппортунистический характер, поэтому забор мазков для цитологических исследований производится в случае самостоятельного обращения пациенток в женские консультации, фельдшерско-акушерские пункты, смотровые кабинеты, при наличии жалоб, при диспансерном наблюдении хронических заболеваний, при необходимости медицинского обследования в связи с оформлением на работу или получением больничного листа.
С 2014 г. в случае выявления плоскоклеточных интраэпителиальных поражений низкой степени тяжести (LSIL) при наличии цервикальной интраэпителиальной неоплазии (CIN) 1, плоскоклеточных интраэпителиальных поражений тяжелой степени H-SIL (что соответствует CIN 2 и CIN 3), атипических клеток плоского эпителия неопределенного значения (ASCUS) , атипических клеток плоского эпителия, которые не исключают наличия поражения высокой степени (ASCH) в цитологических мазках, исследование дополнялось тестированием на вирус папилломы человека (ВПЧ) методом ПЦР RealTime, выявляющим клинически значимую концентрацию 14 типов ВПЧ высокого онкогенного риска. ВПЧ-позитивные пациентки с H-SIL, ASCUS, ASCH, а также с L-SIL, с наличием CIN 1 одновременно с результатом цитологического скрининга были записаны на прием к акушеру-гинекологу ОКДЦ.
В рамках работы ОЦПШМ в период 2014–2017 гг. по результатам цитологических мазков были активно приглашены для получения лечебной и диагностической помощи 2162 пациентки, соответствующие следующим критериям включения:
– L-SIL, H-SIL, ASCUS, ASCH;
– патологические цитологические мазки + ВПЧ-инфекция;
– возраст 18–69 лет.
Критериями исключения являются:
– верифицированный инвазивный РШМ (в этом случае пациентка направляется в специализированные онкологические учреждения);
– возраст моложе 18 или старше 69 лет;
– беременность;
– наличие тяжелых соматических заболеваний.
Обследование приглашенных на прием женщин выполняется по единому протоколу, позволяющему определить дальнейшую лечебную тактику, включающему:
– гинекологический осмотр;
– комбинированное ультразвуковое исследование органов малого таза;
– расширенную кольпоскопию на кольпоскопе 3MV (Leisegang, Германия) с видеорегистрацией;
– ПЦР-диагностику инфекций, передаваемых половым путем;
– микробиологические посевы из цервикального канала и заднего свода влагалища.
Выполнение петлевой эксцизии и электрорадиохирургической конизации шейки матки осуществлялось на высокочастотном аппарате радиоволновой хирургии «Сургитрон» (Surgitron) производства американской фирмы «ELLMAN International» вместе с соскобом из цервикального канала при 2-м и 3-м типах зоны трансформации пациенткам старше 35 лет в случаях, когда повреждения имели эндоцервикальный компонент (1452 женщины). Забор материала для морфологического исследования методом точечной биопсии был выполнен 710 женщинам с 1-м типом зоны трансформации и визуализацией всей поверхности повреждений по данным кольпоскопического исследования.
Результаты исследования
Взятие мазков с поверхности шейки матки и цервикального канала в период с 2014 по 2017 гг. был выполнено 188 641 женщине врачами, фельдшерами, акушерками в прикрепленных МО г. Ростова-на-Дону и РО; поскольку женское население в возрасте 18–69 лет этих территорий составляет 722 400 человек, охват скринингом составил 26%.
Исследование, выполненное методом ЖЦ централизованно в клинико-лабораторном комплексе ОКДЦ, выявило патологические изменения у 24 246 женщин (2,8%). Всем пациенткам с патологическими цитологическими мазками из той же пробы, без повторного забора материала провели ВПЧ-тестирование. ВПЧ-позитивными оказались 5660 (23%) обследованных женщин с цервикальных патологий, что позволило в 4 раза сократить число пациенток, нуждающихся в приглашении на прием к акушеру-гинекологу ОЦПШМ.
По результатам цитологического скрининга РШМ был выявлен у 189 женщин – 0,1%, H-SIL и ASCH – у 566 (0,3%), ASCUS – у 377 (0,2%), L-SIL – у 23014 (12,2%), отсутствие внутриклеточного поражения или злокачественности (NILM) – у 164 495 (87,2%).
На прием к гинекологу в ОЦПШМ в период с 2014 по 2017 гг. из 5660 были приглашены 2162 ВПЧ-позитивные женщины в возрасте от 18 до 69 лет, имеющие H-SIL, ASCUS, ASCH , а также некоторые пациентки с L-SIL с предположением наличия CIN1. Из общего числа ВПЧ-позитивных женщин с патологическими цитологическими мазками обследование и лечение в ОЦШМ прошли 2162 женщины, что связано не только с критериями исключения из исследования, но и с возможностью оказания специализированной помощи пациенткам по месту жительства. Наличие электронной истории болезни в ОКДЦ позволяет проводить мониторинг и динамическое наблюдение за результатами лечения пациенток, проживающих на прикрепленных согласно программе скрининга территориях.
Средний возраст пациенток, обследованных в ОЦПШМ в связи с H-SIL, составил 40,8±11,5 года, медиана возраста 37 лет. В некоторых случаях наблюдалось несоответствие степени повреждений, определяемых цитологически и гистологически: при CIN1 гипердиагностика отмечалась до H-SIL у 32%, гиподиагностика CIN 2 до L-SIL была зафиксирована у 18% больных. Соответствие цитологической и гистологической оценки повреждений выявлено при CIN1 в 62% случаев, при CIN 2 – в 75%, при CIN3 – в 89%, при CIS – в 88% случаев. Таким образом, наши результаты согласуются с данными других исследований [10], демонстрирующих, что чувствительность цитологического метода растет по мере увеличения степени неоплазии и возраста пациентки.
После завершения обследования в зависимости от типа зоны трансформации, возраста, характера перенесенного лечения шейки матки и степени тяжести CIN определялась лечебная тактика. Лечение цервикальной патологии методами конизации (622) и эксцизии (830) шейки матки было выполнено 1452 пациенткам, H-SIL и CIS были диагностированы при гистологическом исследовании материала, полученного при конизации или эксцизии шейки у 1162 женщин (78%).
По данным ВПЧ-тестирования 5660 пациенток с патологическими цитологическими мазками были инфицированы ВПЧ высокого канцерогенного риска. Положительный ВПЧ-тест являлся вторым критерием после результата жидкостной цитологии для приглашения пациентки с целью расширенного обследования в ОЦПШМ.
У 1162 пациенток с гистологически подтвержденным H-SIL (средний возраст 40,3 ±11,7 года) средняя вирусная нагрузка составила 4,8±1,08 lg, клинически значимая вирусная нагрузка от 2 до 5Lg наблюдалась в 74% случаев, очень высокая вирусная нагрузка – более 5Lg – у 26% женщин. ВПЧ 16 наблюдался в 39%, ВПЧ 33 – в 15%, ВПЧ 31 – в 11%, ВПЧ 51 – в 8%, ВПЧ 56 – в 7%, ВПЧ 52 – в 6%, ВПЧ 45 – в 4%, ВПЧ 59, 58, 35 – по 2%, ВПЧ 39 – в 1% случаев. Моноинфекция ВПЧ имела место у 68%, сочетание 2 типов ВПЧ – у 27%, 5% имели 3 и более типов ВПЧ.
Пациенткам, имеющим отрицательный ВПЧ-тест, через 3 месяца после хирургического лечения, а также тем, которые не имели вакцинных типов ВПЧ, была рекомендована вакцинопрофилактика одной из зарегистрированных в России вакцин – бивалентной или квадривалентной. Кабинет вакцинопрофилактики ВПЧ был основан в 2008 г. одновременно с формированием ОЦПШМ, через 2 года после регистрации вакцин в России. В 2008–2018 гг. выпущено 23 информационных письма и буклета, проведено 5 круглых столов для женского населения РО об этиологии РШМ и возможности вакцинопрофилактики в ОЦПШМ. Тем не менее на сегодняшний день вакцинированы бивалентной вакциной 73 пациентки, квадривалентной вакциной – 86 женщин в возрасте от 18 до 45 лет.
Обсуждение результатов исследования
Методика жидкостной цитологии позволяет быстро и эффективно выявлять цервикальные изменения, предшествующие РШМ, но ставит перед нами следующий вопрос: как быть пациенткам с выявленной патологией? Стоит отметить, что преимуществом региональной скрининговой программы в РО является тот факт, что она начала свое существование на базе уже готовой к оказанию диагностической и лечебной помощи пациенткам с предраковыми заболеваниями шейки матки гинекологической службы ОЦПШМ.
Показатель охвата скринингом 26% в той части РО, где внедрена программа, демонстрирует необходимость информирования населения и врачей первичного звена о доступности эффективных методов диагностики РШМ и предраковых заболеваний, активного вызова пациенток декретируемого возраста для цитологического исследования с целью повышения охвата населения до оптимального уровня 75%.
Вирусная этиология РШМ и цервикальных интраэпителиальных неоплазий, а также процессов, предшествующих канцерогенезу, на сегодняшний день абсолютно доказана. Использование ВПЧ-тестирования, отвечающего требованиям ВОЗ, в качестве второго теста, выполненного при обнаружении патологических цитологических мазков, позволяет существенно (в 4 раза) сократить количество пациенток, нуждающихся в расширенном обследовании и лечении заболеваний шейки матки.
Отсутствие государственной программы, финансирующей вакцинопрофилактику ВПЧ, отрицательно сказывается на охвате привитых, несмотря на активную просветительскую работу с целевыми группами населения.
Выводы
На первичную профилактику РШМ путем вакцинации от ВПЧ возлагаются огромные надежды, однако вследствие высокой стоимости вакцин, низкой информированности и консервативных взглядов населения пройдет еще немало времени, прежде чем вакцинацией может быть охвачена значительная часть сексуально активного населения. Таким образом, методы вторичной профилактики РШМ, в основе которой лежат эффективные диагностические тесты, такие как жидкостная цитология и ВПЧ-тестирование, позволяющие своевременно выявлять и лечить предраковые повреждения эпителия шейки матки, не теряют своей актуальности.
Модернизация и внедрение в Общероссийскую систему скрининга и ранней диагностики РШМ современных диагностических методик, повышение информированности населения о роли ВПЧ в развитии цервикального рака, возможности предотвращения этого грозного недуга с помощью вакцинопрофилактики неизбежно приведут к снижению заболеваемости и смертности от этой онкопатологии и позволят сохранить репродуктивный потенциал нашей страны.