Болезнь Альцгеймера: актуальность проблемы и патогенез
Болезнь Альцгеймера (БА) является нейродегенеративной патологией, развивающейся преимущественно у людей пожилого и старческого возраста. Наблюдаемое в последнее десятилетие неуклонное старение населения в развитых странах мира приводит к увеличению частоты возникновения нейродегенеративных заболеваний. В современном мире эта патология занимает 6-е место по причине смертности. По оценкам Всемирной организации здравоохранения, статистика частоты встречаемости БА в ближайшем будущем неутешительна. По разным данным, БА диагностирована у 14–26 миллионов человек, ежегодно выявляется 4,6 миллиона новых случаев деменции. В Российской Федерации БА страдают 1,4 миллиона человек. По прогнозам распространенность деменции в развитых странах с 2001 по 2040 гг. увеличится на 100%, а в развивающихся странах (Индия, Китай, страны Юго-Восточной Азии) – более чем на 300%. Современные исследователи выделяют еще один аспект медико-социальной проблемы БА – экономический. В связи с увеличением доли пожилых людей современное общество вынуждено все больше средств тратить на дорогостоящее лечение пациентов с БА. В связи с этим БА представляет собой актуальную медико-социальную проблему.
Патогенез БА связан с поражением гиппокампа и других областей головного мозга, ответственных за формирование памяти [1, 2]. Основным гистологическим признаком БА является накопление в головном мозге пациентов сенильных бляшек и нейрофибриллярных клубков. Формирование нейрофибриллярных клубков в основном связано с внутриклеточным накоплением в нейронах гиперфосфорилированного τ-протеина, в то время как сенильные бляшки являются внеклеточными отложениями агрегатов различных бета-амилоидных пептидов (Aβ). Главенствующей теорией возникновения БА на сегодняшний день является «амилоидная гипотеза», согласно которой повышенная продукция пептида Aβ длиной в 42 аминокислотных остатка (Aβ42) приводит к потере синаптических связей нейронов в гиппокампе, коре и субкортикальных областях головного мозга [2, 3]. Тау-гипотеза патогенеза БА предполагает, что нарушения в метаболизме тау-белка, ассоциированного с микротрубочками, приводят к его скоплению и агрегации, в результате чего нарушается аксональный транспорт и развиваются нейродегенеративные изменения центральной нервной системы [4]. Кальциевая гипотеза утверждает, что первопричиной развития БА является нарушение кальциевого сигналинга в нейронах, приводящее к накоплению кальция в цитоплазме и повышенной уязвимости нейронов к эксайтотоксичности [5]. Известны гены, ассоциированные с БА, такие как APP, PSEN, ApoE [6]. Однако ни «амилоидная гипотеза», ни другие теории происхождения БА не дают полного представления о причине этого заболевания и его нейроиммуноэндокринных механизмах [5]. Новой является гипотеза о роли «inflamm-aging» в патогенезе нейродегенеративных заболеваний, в том числе БА. В связи с этим целью обзора явилась систематизация данных о предполагаемой роли нарушений функций иммунной системы при ее старении в патогенезе БА.
Предполагаемая роль хронического воспаления (inflamm-aging) в патогенезе болезни Альцгеймера
Inflamm-aging – термин, описывающий слабовыраженное хроническое воспаление, возникающее при старении организма при отсутствии явного инфекционного поражения [7, 8]. Предположительно, такая слабая хроническая воспалительная реакция может возникать при ускоренном старении иммунной системы в сочетании с окислительным стрессом, вызываемым дисфункцией митохондрий (рис. 1), и проводить к развитию ряда заболеваний [9] (рис. 2).
Рис. 1. Схематическое изображение развития слабой хронической воспалительной реакции при ускоренном старении иммунной системы в сочетании с окислительным стрессом, вызываемым дисфункцией митохондрий. Адаптировано из S. Xia et al. [9]
Об inflamm-aging как о системном воспалительном ответе свидетельствует повышенный уровень провоспалительных цитокинов и факторов свертываемости в сыворотке крови при старении [10–12].
Как известно, при БА ранним проявлением патологии является потеря синапсов, в результате которой происходят дальнейшие нарушения синаптической передачи и ухудшение когнитивных функций. Существует мнение, что потеря синапсов при БА опосредована системой комплемента.
Система комплемента может быть активирована тремя различными путями. Классический путь обычно инициируется комплексом «антиген–антитело», образование которого приводит к фагоцитозу и/или возникновению пор в мембране, лизису и гибели клеток. Альтернативный путь постоянно активен, не требует образования иммунных комплексов и срабатывает сразу же после появления антигенов. Лектиновый путь активируется маннан-связывающим лектином [13]. Синаптическая потеря, опосредованная системой комплемента, вероятно, происходит по классическому пути. Этот путь инициируется, когда комплекс «антиген–антитело» связывается с белком C1q, хотя существуют работы, в которых описана независимая активация C1q [14, 15].
Рис. 2. Роль inflamm-aging в патогенезе различных заболеваний.
(адаптировано из S. Xia et al. [9])
В работе S. Hong и соавт. (16) продемонстрировано, что при БА Aβ и гиперфосфорилированный τ-протеин активируют путь комплемента, связываясь с компонентом C1q, что приводит к активации классического пути комплемента и потере синапсов. По мнению авторов, ключевую роль в этом процессе играет микроглия [16]. Микроглия занимает важное место в фагоцитозе амилоидного белка и в воспалительной реакции при БА. Выделены два механизма, по которым происходит утилизация токсичных амилоидных олигомеров в головном мозге. Первый опосредуется несколькими рецепторами, которые экспрессируются в микроглии, в том числе через скавенджер рецепторы, рецепторы системы комплемента – FcRs и TREM2. Второй путь инициирует деградацию амилоидов при участии ферментов: неприлизина, инсулин-разрушающих ферментов, матриксных металлопротеаз и катепсина B. Опосредованное микроглией очищение мозга от амилоидов зависит от возраста и стадии развития БА. Фагоцитарную активность микроглии ослабляет провоспалительный эффект цитокинов – интерферона-γ (INF-γ), интерлейкина-1 (IL-1), фактора некроза опухолей-α (TNF-a), которые, вероятно, склоняют активность микроглии в сторону провоспалительного фенотипа. В другом исследовании продемонстрировали локализацию C3 компонента комплемента на реактивных астроцитах при БА у человека [17], что также может способствовать потере синапсов.
Возможный механизм элиминации синапсов при БА, опосредованный системой комплемента, представлен на рисунке 3. БА характеризуется прогрессирующим накоплением в тканях головного мозга внеклеточного и внутриклеточного пептида Aβ, глиозом и нейровоспалением. Нейрональный C1q и микроглиальный C1q рекрутируются в синапсы и взаимодействуют с пептидом Aβ. Это запускает активацию белка С3 комплемента, экспрессируемого астроцитами и микроглией. C3 расщепляется на фрагменты C3b и iC3b, которые «маркируют» синапсы и связываются с CR3 в микроглии. Все эти события приводят к удалению «маркированных» синапсов [18].
Иммунологическая гипотеза БА подтверждается множеством исследований, посвященных изучению цитокинового профиля пациентов с БА. При этом, как и в случае с системой комплемента, считается, что высвобождение медиаторов воспаления происходит вследствие активации микроглии и астроцитов цитотоксическим окружением сенильных бляшек и нейрофибриллярных клубков [19]. Гипотезу о роли нейровоспаления в патогенезе БА косвенно подтверждает тот факт, что у лиц, принимающих нестероидные противовоспалительные препараты, риск развития БА снижен [20].
R. Taipa и соавт. (21) изучали взаимосвязь про- и противовоспалительных цитокинов в спинномозговой жидкости (СМЖ) и уровня когнитивных нарушений у пациентов с БА. Авторы определяли уровни 27 цитокинов в СМЖ пациентов с БА и лиц без патологии центральной нервной системы. Кроме того, исследовали корреляцию уровня цитокинов с когнитивным статусом и прогрессированием заболевания через 12 месяцев. Продемонстрировано, что пациенты с БА имели более высокие уровни провоспалительных и противовоспалительных цитокинов (эотаксин, IL-1, IL-4, IL-7, IL-8, IL-9, IL-10, IL-15, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, моноцитарный хемоаттрактантный протеин-1, тромбоцитарный фактор роста, фактор некроза опухоли-α) по сравнению с контролем [21].
Рис. 3. Возможный механизм элиминации синапсов при БА, опосредованный системой комплемента, адаптировано из С. Luchena et al. [18], пояснения в тексте
Наблюдалась отрицательная корреляция между прогрессированием заболевания и уровнями некоторых цитокинов (IL-1β, IL-4, IL-6, IL-9, IL-17A, основной фактор роста фибробластов, гранулоцитарно-макрофагальный колониестимулирующий фактор, интерферон-γ, макрофагальный белок воспаления-1β). Авторы делают вывод о «защитной» роли повышения уровня специфических интратекальных цитокинов при БА и предполагают, что «перебалансировка» иммунной системы представляет новую цель в терапевтическом подходе к БА [22]. Влияние цитокинов на когнитивный статус пациентов также было продемонстрировано ранее в нескольких исследованиях [23, 24].
По некоторым данным, определенные полиморфизмы генов TNF-a, IL-1, IL-6, IL-10 увеличивают риск развития БА [25, 26, 27]. В пользу гипотезы о нейровоспалении свидетельствуют данные о том, что иммунотерапия снижает риск развития БА. Работа G. Mudò и соавт. (28) посвящена изучению IFNβ1a и его противовоспалительных эффектов в модели БА у крыс. Подкожное введение IFNβ1a в течение двух недель снижало выраженность когнитивных нарушений и предотвращало активацию микроглии и секрецию провоспалительных цитокинов (IL-6, IL-1β) в гиппокампе в модели БА у животных. Уровень экспрессии IL-10, значительно сниженный у животных с моделью БА, восстанавливался до контрольных значений после лечения IFNβ1a [28].
Перспективы применения периферических тканей для прижизненной диагностики болезни Альцгеймера
Известно, что развитие БА сопровождается изменением синтеза сигнальных молекул (пептида Аβ42, τ-протеина, α-синуклеина и др.) не только в головном мозге, но и в других тканях – в лимфоцитах крови и СМЖ. Клетки буккального эпителия легко доступны (соскоб со слизистой поверхности щеки) и при использовании метода иммуноцитохимии могут указывать на ускоренное старение организма или возникновение различной соматической патологии. Ранее полученные нами данные демонстрируют увеличение экспрессии маркеров клеточного старения p16 и p53 в клетках гиппокампа, буккального эпителия, фибробластов кожи при БА [29]. Имеющиеся литературные данные свидетельствуют о повышении экспрессии маркера клеточного старения p53 при БА в тканях головного мозга. Полученные ранее данные об изменении интенсивности экспрессии ассоциированных с БА и БП сигнальных молекул (пептид Аβ42, τ-протеин, протеинкиназа С, α-синуклеин, маркеры клеточного старения и апоптоза р16 и р53) в буккальном эпителии и фибробластах кожи позволяют сделать вывод о целесообразности использования указанных периферических тканей для ранней диагностики БА [30]. В лимфоцитах и тромбоцитах крови при БА выявлены увеличение количества τ-протеина, уменьшение длины теломер и изменение уровня других молекулярных маркеров по сравнению с лицами без патологии ЦНС [29].
Заключение. Таким образом, важную роль в патогенезе БА играют нейроиммунные взаимодействия, в результате которых развивается воспаление, приводящее к гибели нейронов и потере синапсов. Установлено, что нейроиммунные взаимодействия в тканях головного мозга опосредованы про- и противовоспалительными цитокинами, а также системой комплемента. Это позволяет предположить, что для диагностики БА важную роль могут играть не только ткани головного мозга, недоступные при жизни пациента, но и различные периферические ткани, участвующие в нейроиммуноэндокринной регуляции.
Дальнейшее развитие иммунологической теории патогенеза БА даст возможность модернизировать существующую диагностику БА (например, при помощи оценки цитокинового профиля пациента), что позволит разработать критерии для иммунотерапии этого нейродегенеративного заболевания.