Scientific journal

Modern problems of science and education

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

Применение лекарственных препаратов (ЛП) во время беременности всегда требует тщательного контроля в связи с риском их неблагоприятного действия на плод. ЛП вызывают около 1% всех врожденных аномалий развития, у 1/3 новорожденных наблюдают реакции в результате лечения, проведенного во время беременности [1]. Последствия приема ЛП зависят не только от фармакологических свойств препарата, дозы и длительности терапии, но и от срока беременности. Результатом действия ЛП на плод могут быть выкидыши, недоношенность, переношенность, пороки развития, смерть плода и новорожденного, внутриутробная гипотрофия, геморрагический синдром, неврологические расстройства и др. [1]. Основными тератогенными механизмами являются антагонизм с фолиевой кислотой, разрушение клеток нервного валика, эндокринные нарушения, окислительный стресс, сосудистые нарушения, специфический рецептор- или ферментопосредованный тератогенез [2]. Большинство пороков развития возникают в случае приема ЛП – тератогенов в 18–60-й день после зачатия, в последующий период чаще развиваются фетопатии, проявляющиеся в виде задержки внутриутробного развития плода, функциональной незрелости органов и систем или возникновения пороков вследствие нарушения развития первоначально нормально сформированного органа, например косолапость, кривошея, или нарушение нормального процесса перемещения органа – крипторхизм [3].

В настоящее время принято использовать категории риска применения ЛП, разработанные Американской администрацией по контролю за лекарствами и пищевыми продуктами (FDA) [4].

А – лекарства, относительно которых при назначении большому числу беременных не получено доказательств их влияния на частоту врожденных аномалий или вредного воздействия на плод.

В – лекарства, которые принимались ограниченным количеством женщин детородного возраста и беременных без доказательств их влияния на частоту врожденных аномалий или вредного воздействия на плод.

С – лекарства, которые в исследованиях на животных проявили эмбриотоксическое и/или тератогенное действие. Имеется вероятность, что они могут оказывать сходное влияние на эмбрион и плод человека. Контролируемые исследования на людях не проводились.

D – лекарства, которые могут вызвать врожденные аномалии или необратимые повреждения плода. Следует соотносить риск для плода с потенциальной пользой от применения лекарственного препарата.

X – лекарства с высоким риском развития врожденных аномалий или стойких повреждений плода, поскольку имеются доказательства их эмбриотоксического или тератогенного действия как у животных, так и у человека. Их не следует применять во время беременности.

В инструкциях по применению ЛП, зарегистрированных в России, категории FDA, как правило, указаны в разделе «Применение при беременности и кормлении грудью», но указанием на запрет применения ЛП во время беременности служит информация в разделе «противопоказания». Назначение ЛП без учета предписаний инструкции относится к формату «off-label» [5]. Назначение ЛП «off-label» не запрещено действующими нормативными документами [6], но, как правило, приводит к правовым последствиям при проведении оценки эффективности и безопасности фармакотерапии [7, 8].

Обзор зарубежных исследований показал, что наблюдается значительное использование во время беременности препаратов, относящихся по FDA к категории C (10–80%), несмотря на неопределенность в отношении риска их использования, от 5,8 до 39,6% беременных получали ЛП категории D, 2,4–5,3% получали ЛП категории X [9].

Российские фармакоэпидемиологические исследования применения ЛП у беременных показывают, что около 27,0% пациенток получали безопасные при беременности ЛП (категория А и В). Тем не менее большому числу (42,0%) беременных женщин назначались препараты с неустановленной безопасностью, 20,0% пациенток употребляли ЛП с возможным риском для плода (категория С), а 11,0% принимали препараты с доказанным риском для плода (категории D и Х) [10]. Многоцентровое исследование, проведенное на базе женских консультаций, показало, что лекарственная терапия во время беременности назначалась всем женщинам; в структуре потребления преобладали поливитамины (92,4% пациенток), препараты железа (80,9%), спазмолитики (70,7%), местные гинекологические антимикробные средства (50,3%). Основными показаниями для назначения лекарственной терапии являлись профилактика и лечение угрозы прерывания беременности (22,7% среди всех показаний к применению ЛС), фетоплацентарной недостаточности (12,4%), гиповитаминоза (11,2%), анемии (10,7%), гестоза (10,1%) [11].

При этом беременные пациентки могут быть госпитализированы в различные отделения многопрофильных стационаров, где вопросы выбора ЛП, безопасных для плода, решаются врачами различных специальностей. Так как в многопрофильных стационарах (за исключением отделений патологии беременности) частота госпитализаций беременных пациенток невелика (например, по данным Краевой клинической больницы г. Красноярска составляет 0,5% в год от общего количества пролеченных больных), это может быть причиной низкой настороженности и информированности врачей об особенностях выбора ЛП во время беременности. Это побудило нас к проведению настоящей работы.

Цель работы: изучить частоту назначения, структуру и профиль безопасности ЛП, назначаемых беременным в различных отделениях многопрофильных стационаров г. Красноярска в 2018 г.

Материалы и методы исследования. 158 историй болезни беременных пациенток многопрофильных стационаров г. Красноярска, из них госпитализированы в хирургические отделения 66 человек, в терапевтические отделения 33 человека, в отделения патологии беременных 59 человек. Истории болезни беременных, госпитализированных для прерывания беременности по медицинским показаниям, в исследование не включались. Оценка противопоказаний к назначению ЛП во время беременности проводилась на основании сведений справочника «Регистр лекарственных средств России» (РЛС), оценка безопасности применения ЛП во время беременности проводилась по классификации FDA. Групповая принадлежность ЛП осуществлялась в соответствии с анатомо-терапевтической и химической (АТХ) классификацией.

Результаты исследования и их обсуждение. В хирургические отделения большинство беременных 47/66 (72%) были госпитализированы в связи с развитием инфекции мочеполовых путей, обструктивной или рефлюкс-уропатии, обострением мочекаменной болезни. Острая хирургическая патология желудочно-кишечного тракта была причиной госпитализации у 6/66 (9,1%), переломы различной локализации – у 4/66 (6,1%), флебиты и тромбофлебит – у 4/66 (6,1%). В терапевтические отделения 7/33 (21%) беременные были госпитализированы для лечения внебольничной пневмонии, сахарного диабета – 5/33 (15,2%), острых аллергических реакций – 5/33 (15,2%), артериальной гипертензии – 3/33 (9,1%), врожденной или приобретенной миастении – 3/33 (9,1%). В отделения патологии беременные были госпитализированы для терапии рвоты беременных различной степени тяжести – 20/59 (33,9%), неуточненных кровотечений в ранние сроки беременности – 12/59 (20,3%), преэклампсии – 8/59 (13,6%), железодефицитной анемии – 4/59 (6,8%), вульвовагинита – 3/59 (5,1%).

В среднем беременная пациентка в хирургии получала 5,32 ЛП, в терапии – 4,67 ЛП, в отделении патологии беременности – 2,92 ЛП.

ЛП, противопоказанные во время беременности в соответствии с инструкцией, назначались беременным чаще в терапевтических и хирургических отделениях по сравнению с отделениями патологии беременности: 7/33 (21,2%), 6/66 (9,1%) и 2/59 (3,4%) соответственно. В хирургических отделениях назначались такие ЛП, противопоказанные во время беременности в соответствии с инструкцией, как ривароксабан, пефлоксацин, неостигмина метилсульфат, гепарин, хлоропирамин; в терапевтических отделениях – мометазон, неостигмина метилсульфат, хлоропирамин, спиронолактон, нифедипин; в отделениях патологии: комбинированный препарат «Алмагель», нифедипин. Обращает внимание, что гепарин и нифедипин противопоказаны для применения у беременных по инструкции, но входят в Российские клинические рекомендации по профилактике венозных тромбоэмболий и лечения артериальной гипертензии у беременных [12, 13].

ЛП, противопоказанные по инструкции на текущий триместр беременности, в отделениях патологии беременности не назначались. В хирургических и терапевтических отделениях такие ЛП назначались у 8/66 (12,1%) и 1/33 (3,03%) беременных. В хирургических отделениях беременным пациенткам в III триместре назначались ненаркотические анальгетики кетопрофен и кеторолак, а в терапевтических отделениях беременным пациенткам в I триместре назначался бромгексин, противопоказанный к назначению у этой категории пациенток.

В целом ошибки фармакотерапии по выбору ЛП для беременных пациенток встречались в хирургических и терапевтических отделениях в 14/66 (21,2%) и 8/33 (24,2%) случаях, что достоверно чаще (р≤0, 05), чем в отделениях патологии беременности – 2/59 (3,4%) (табл. 1).

Таблица 1

Частота назначения ЛП, противопоказанных беременным в соответствии с инструкцией

Исключение из анализа ошибок фармакотерапии беременных случаев назначения нифедипина и гепарина не приводит к значимому изменению результата: ошибки фармакотерапии по выбору ЛП для беременных пациенток встречались в хирургических и терапевтических отделениях в 14/66 (21,2%) и 8/33 (24,2%) случаях, что достоверно чаще (р≤0, 05), чем в отделениях патологии беременности – 2/59 (3,4%) (табл. 2).

Таблица 2

Частота назначения ЛП, противопоказанных беременным в соответствии с инструкцией, за исключением ЛП, указанных в клинических рекомендациях

Во всех отделениях беременные пациентки получали ЛП всех АТХ-групп, за исключением D – препараты для лечения заболеваний кожи, L – противоопухолевые препараты и иммуномодуляторы, Р – противопаразитарные препараты, инсектициды и репелленты. В хирургических отделениях большинство пациенток получали препараты группы J01 «Антибактериальные препараты для системного использования» 53/66 (80,3%), M01A «Нестероидные противовоспалительные и противоревматические препараты» кетопрофен, кеторолак и N02 «Анальгетики» парацетамол суммарно 45/66 (68,2%), группы A03A «Препараты для лечения функциональных расстройств кишечника/ЖКТ» дротаверин и папаверин 42/66 (63,6%), а также препарат группы N02A «Опиоиды» трамадол 14/66 (21,2%), A02BC «Ингибиторы протонового насоса» омепразол 10/66 (15,2%), B01A «Антикоагулянты» низкомолекулярные и нефракционированный гепарин 10/66 (15,2%). В терапевтических отделениях наиболее часто применялись препараты группы J01 «Антибактериальные препараты для системного использования» 14/33 (42,4%), B03A «Препараты железа» – 10/33 (30,3%), H02AВ «Глюкокортикоиды» преднизолон – 9/33 (27,3%), A10A «Инсулины» – 9/33 (27,3%). В отделениях патологии беременности наиболее часто назначались B03A «Препараты железа» – 21/59 (35,6%), препарат из группы R06AA02 «Антиаллергические средства» димедрол 21/59 (35,6%), A03F «Стимуляторы моторики ЖКТ» метоклопрамид 18/59 (30,5%).

Оценка безопасности фармакотерапии по критериям FDA показала, что доля ЛП, безопасных для применения во время беременности (категории А и В), от общего количества применяемых ЛП, указанных по международным непатентованным наименованиям (МНН), составила в хирургических отделениях 44,68%, в терапевтических отделениях 35,82%, в отделениях патологии беременности 46,51% (табл. 3).

Таблица 3

Структура ЛП, применяемых в многопрофильных стационарах, по категориям риска FDA

При этом только в отделениях патологии беременности каждая третья пациентка получала только препараты категории А и В (20/59, 33,9%). В хирургических и терапевтических отделениях таких пациенток было значительно меньше – 3/66 (4,5%) и 1/33 (3%) соответственно. Беременным пациенткам были назначены следующие ЛП категории А и B: фолиевая кислота, парацетамол, амоксициллин/клавуланат, цефалоспорины (цефепим, цефтриаксон, цефазолин, цефоперазон), карбапенемы (эртапенем), противорвотные средства (метоклопрамид), антигистаминные средства (дифенгидрамин, хлоропирамин), противогрибковые лекарственные препараты (клотримазол).

ЛП с возможным риском для плода (категория С) получали в терапевтических отделениях 25/33 (75,8%), в хирургических отделениях 60/66 (90,9%), в отделениях патологии беременности 19/59 (32,2%). ЛП с возможным риском для плода (категория С) получали в терапевтических отделениях 25/33 (75,8%). Были назначены ЛП категории C, такие как бета-адреноблокаторы (метопролол, бисопролол), антагонисты кальция (нифедипин), нестероидные противовоспалительные препараты (НПВС) (кетопрофен), противовирусные препараты (осельтамивир), диуретики (спиронолактон), спазмолитики (дротаверин, папаверина гидрохлорид), антикоагулянты (гепарин натрия).

У некоторых ЛП FDA установлена двойная категория безопасности, указывающая риск для плода в зависимости от срока беременности на момент приема ЛП. Примером такого ЛП является кеторолак, относящийся к категории С в случае применения до 30-й недели беременности, а после этого срока беременности – к категории D. В хирургических отделениях кеторолак был назначен 4/66 (6,06%) беременным, всем – в срок менее 30 недель.

В связи с тем, что инъекции магния сульфата при беременности ассоциируются с многочисленными рисками для плода, особенно если курс лечения превышает 5 дней, FDA относит этот ЛП к категории D и предупреждает, что магния сульфат может приводить к таким проблемам у плода, как понижение уровня кальция в крови, развитие остеопении, повышенный риск переломов [14]. Введение магния сульфата для предотвращения преждевременных родов вообще не одобрено в США. В Российской Федерации (РФ) угроза преждевременных родов, напротив, является зарегистрированным показанием. Магния сульфат получали в терапевтических и в хирургических отделениях 2/33 (6,1%) и 6/66 (9,1%) беременных соответственно. Примечательно, что в отделениях патологии беременности магния сульфат не назначался.

ЛП с неустановленной безопасностью получали в терапевтических отделениях 18/33 (54,5%) пациенток, в хирургических отделениях 24/66 (36,7%), в отделениях патологии беременности 22/59 (37,3%) беременных. Беременным были назначены следующие ЛП данной категории: препараты растительного происхождения (артишока листьев экстракт), антигипоксанты и антиоксиданты (актовегин), ингибиторы протонного насоса (омепразол), препараты железа (сорбифер дурулес, тотема, мальтофер).

Выводы. Достоверно более высокая частота назначения ЛП, не разрешенных к применению во время беременности, в хирургических и терапевтических отделениях по сравнению с отделениями патологии беременности свидетельствует о необходимости проведения образовательных семинаров для врачей различных специальностей. В терапевтической практике на первый план выходит проблема выбора ЛП для лечения аллергических реакций у беременных, в хирургии – терапия болевых послеоперационных синдромов у беременных. Высокая доля беременных, получающих ЛП с возможным риском для плода (категория С), превышающая 90% в хирургических отделениях, требует более тщательного выбора ЛП при проведении фармакотерапии. Назначение ЛП, противопоказанных по инструкции, но рекомендованных клиническими руководствами, в условиях отсутствия в России четкой законодательной базы, регулирующей вопросы применения ЛП в формате «off-label», должно сопровождаться, на наш взгляд, оформлением информированного согласия пациентки.