Феохромоцитома представляет собой частный случай параганглиомы. Эти гормонально-активные опухоли, происходящие из мозгового слоя надпочечников или параганглиев, продуцируют катехоламины (КА). Избыточной выброс адреналина и норадреналина вызывает повышение артериального давления (АД) вследствие сужения кровеносных сосудов, активации РААС, а также положительного хроно- и ионотропного действия. Артериальная гипертензия у беременных при данной патологии протекает с возникновением приступов, напоминающих симпатоадреналовые кризы, и может приводить к тяжелым осложнениям гестации вследствие нарушения маточно-плацентарного кровотока, гипоксии плода, преждевременной отслойки плаценты и наступления преждевременных родов. И, хотя частота встречаемости данных опухолей в структуре общей заболеваемости невелика, но актуальность их изучения на современном этапе обусловлена большой вероятностью летального исхода для матери и плода при отсутствии лечения, а также сложностью верификации опухоли ввиду ограничения некоторых диагностических мероприятий у беременных.
Цель работы: анализ источников литературы, посвященных современным представлениям о влиянии феохромоцитомы и параганглиомы на течение беременности и родов. Раскрытие роли эндокринных и сердечно-сосудистых нарушений в возникновении осложнений беременности и летального исхода у пациенток.
Артериальная гипертензия (АГ) является самым распространенным неинфекционным заболеванием в мире и ведущим фактором риска развития сердечно-сосудистых, цереброваскулярных и почечных заболеваний, при этом смертность от болезней системы кровообращения занимает первое место не только в России, но и в других странах [1]. По данным ВОЗ, гипертензивные нарушения в период гестации занимают второе место в структуре материнской смертности в мире, составляя 14%, а в России занимают четвертое место, составляя 15,7% [2]. У беременных возможно развитие гестационной АГ, АГ на фоне преэклапсии или эклампсии и хронической АГ, которая возникает до беременности, и одной из ее причин может являться феохромоцитома или параганглиома.
Феохромоцитома представляет собой в большинстве случаев доброкачественную гормонально-активную опухоль, развивающихся из клеток-хромаффиноцитов, находящихся в мозговом веществе надпочечников. Также возможно происхождение опухоли из клеток хромаффиновой ткани вненадпочечниковой локализации или параганглиев, то есть из сплетений симпатической нервной системы (чревного, портального, почечного и других), где располагаются гормонпродуцирующие нейроэндокринные клетки, имеющие общее происхождение с узлами вегетативной нервной системы [3]. В этом случае опухоль носит название «параганглиома». Мозговой слой надпочечников является самым крупным параганглием и рассматривается как частный случай параганглиомы. При этом на долю надпочечникового расположения опухоли приходится 85–90%, а вненадпочечниковая локализация (органы Цуккеркандля, расположенные вблизи от бифуркации аорты, каротидное тельце, симпатический ствол, скопления в сердце, вдоль позвоночника) составляет 10–15% [4].
Артериальная гипертензия различного генеза встречается у 10–30% беременных. Феохромоцитома как причина симптоматической АГ наблюдается достаточно редко, у 0,002% всех беременных, что соответствует 1 случаю на 50–54 тысячи беременностей [5]. Около 10% являются злокачественными, что определяется не обычными морфологическими и иммуногистохимическими критериями, а наличием метастазов в нехромаффинные ткани (кости, легкие, другие паренхиматозные органы) и гистологически подтвержденной инвазией в лимфатические узлы. Более чем у 25–30% пациентов параганлиомы носят наследственный характер. В настоящее время выявлено 14 генов, а наиболее изучены 6, мутации в которых сопряжены с развитием параганглиомы и феохромоцитомы [6]. Это протоонкоген RET, кодирующий рецепторы, которые управляют развитием клеток зародышевой нервной трубки, и связанный с возникновением множественной эндокринной дисплазии типа A и B, медуллярной карциномой щитовидной железы, гиперплазией паращитовидных желез, марфаноподобным внешним видом, ганглионевромой кожи и слизистых оболочек, мутации которого встречаются в 3–5% случаев; ген – супрессор опухолевого роста NF-1, наследственный дефект которого наблюдается в 2–4% случаев и приводит к возникновению нейрофиброматоза I типа, глиоме зрительного нерва из-за чрезмерной активации белков RAS; ген VHL или опухолевый супрессор VHL, ассоциированный с болезнью Гиппеля–Линдау, частота его мутаций составляет 2–9%; и гены SDHD, SDHC, SDHB, связанные с наследственной параганглиомой 1, 3 и 4, изменения в которых в 3–5%, менее 1% и 2–7% соответственно могут приводить к возникновению опухолей [3, 7, 8]. Тип наследования данных мутаций аутосомно-доминантный. Манифестация заболевания чаще всего приходится на детородный возраст женщин, однако возможно возникновение первых симптомов в детском возрасте или после 40–45 лет. Опухоль встречается одинаково часто у мужчин и женщин, с небольшим преобладанием у последних. Пациенты, возникновение опухолей у которых связано с зародышевыми мутациями, чаще моложе, чем люди, у которых не выявлено наследственной патологии, и у них чаще отмечается двустороннее поражение [3, 9]. Также у пациентов с наследственной отягощенностью чаще наблюдаются злокачественные опухоли, чем при спорадических случаях. Так, злокачественный потенциал при мутации гена SDHB составляет 24–70%, а среднее время появления метастазов – всего 4 месяца, в сравнении с 20 месяцами для пациентов без наследственных мутаций [8]. Таким образом, наследственные формы феохромоцитомы имеют наибольший потенциал злокачественности и склонности к рецидивированию, а также являются предиктором плохого прогноза для жизни и течения беременности в частности.
Главным звеном патогенеза АГ при феохромоцитоме и параганглиоме является повышение концентрации в плазме крови беременной женщины катехоламинов (адреналина, норадреналина и дофамина). Под действием этих веществ, с одной стороны, в большей степени под влиянием нейромедиатора норадреналина, который в отличие от адреналина оказывает основной эффект на гладкомышечные элементы стенок кровеносных сосудов, вызывая их спазм, происходят изменения скорости и объема кровотока, увеличение ОПСС и развивается АГ. Вследствие снижения перфузионного давления в почках увеличивается выработка ренина и ангиотензина 2, так как происходит активация юкстагломерулярного аппарата. Это приводит к спазму кровеносных сосудов и задержке Na и воды, увеличивается ОПСС, и на фоне снижения депрессорной функции почек развивается АГ у беременных. С другой стороны, повышение АД вызвано усилением активности антидиуретического гормона, действие которого направлено на увеличение ОЦК, при этом наблюдается набухание стенок сосудов, увеличиваются ОПСС и МОК.
Материнские КА проникают через плаценту к плоду в небольших количествах – около 10% [10]. Повышенная концентрация адреналина и норадреналина в крови беременной может привести к нарушению фетоплацентарного кровообращения, неполноценности плацентарного ложа, развитию микроангиопатий, что в свою очередь способствует возникновению таких осложнений, как преждевременная отслойка нормально расположенной плаценты, которая возникает обычно внезапно, в состоянии покоя, и в тяжелых случаях может привести к острой гипоксии и гибели плода [11, 12]. На ранних этапах беременности нарушение формирования плацентарного ложа и ишемия плаценты, сопровождающаяся ее инфарктом, склерозом ворсин, нарушением трансформации aa.spirales, способствуют неполноценной имплантации плодного яйца и инвазии трофобласта [12]. Морфологические и функциональные изменения плаценты приводят к ухудшению газообмена, нарушению ее трофической функции, увеличению тонуса миометрия и снижению притока крови к плаценте, что сопровождается венозным застоем и нарушением выделения продуктов метаболизма – мочевины и креатинина, повреждением гематоплацентарного барьера с увеличением его проницаемости для микроорганизмов, токсинов и лекарственных средств, то есть развивается фетоплацентарная недостаточность [13]. Под действием постоянного выброса феохромоцитомой или параганглиомой КА и спазма сосудов в системе «мать – плацента – плод» возникает декомпенсированное состояние, нарушение кровообращения вызывает хроническую гипоксию, снижается синтез белка, что приводит к перераспределению кровотока плода для обеспечения работы ЦНС, развивается асимметричный тип задержки развития плода (ЗРП), повышается риск развития внутриутробных аномалий, преждевременных и стремительных родов [5, 14].
С увеличением срока беременности наблюдается ухудшение состояния женщины с развитием яркой клинической симптоматики. Из-за растяжения и увеличения матки, роста плода повышается внутрибрюшное давление. Вследствие сдавливания плодом опухоли возможен неконтролируемый выброс большого количества катехоламинов, что чаще наблюдается в III триместре беременности или во время родов [15]. Такой транзиторный подъем АД нередко приводит к гибели не только ребенка, но и женщины. Также со стороны матери возможно развитие такого осложнения, как острое нарушение мозгового кровообращения (ОНМК) с кратковременной потерей сознания, контралатеральными парезами по центральному типу, речевыми нарушениями при поражении доминантного полушария, снижением мышечного тонуса при ишемии в вертебробазилярном бассейне, общемозговыми и менингеальными симптомами при геморрагическом типе ОНМК [16, 17]. Возникновение ОНМК и инсультов во время беременности увеличивает риск гибели плода, а прием лекарственных препаратов и проведение диагностических процедур могут оказывать тератогенный эффект. Другие нарушения, возникающие при феохромоцитоме, такие как аритмии, острый коронарный синдром, кардиомиопатия, «катехоламиновый миокардит» с дистрофией и некрозом миофибрилл, формирование аневризмы аорты и ее разрыв, отек легких, также являются грозным осложнением беременности, увеличивающим материнскую и перинатальную смертность [2]. Под влиянием избыточного количества КА тормозится секреция инсулина, что способствует возникновению гестационного сахарного диабета и усугублению инсулинорезистентности [18, 19]. Дисбаланс контринсулярных гормонов и нехватка инсулина приводят к развитию диабетической эмбриопатии, усугубляется нарушение формирования плаценты и ангиогенеза, которые наблюдались при феохромоцитоме, повышается риск развития преэклапсии (ПЭ), эклампсии (Э), ДВС-синдрома, а также снижается выработка ГКК, что приводит к формированию респираторного дистресс-синдрома плода из-за нарушения синтеза сурфактанта. Риск летального исхода для женщин во время беременности при отсутствии своевременной диагностики и оптимального лечения достигает 48–58%, а при раннем выявлении опухоли и выборе правильного метода лечения снижается до 5%. Перинатальная смертность при феохромоцитоме и параганглиоме составляет 40–50%, смертность новорожденных превышает 75%, а при адекватной терапии эти показатели снижаются до 15% [19].
Клиническая картина феохромоцитомы и параганглиомы при беременности соответствует гипертоническим кризам. При пароксизмальном течении феохромоцитомы симптомы схожи с симпатоадреналовым кризом [20, 21]. Женщина предъявляет жалобы на резкое и внезапное повышение АДсист. более 200 мм рт. ст., пульсирующую головную боль, головокружение, похолодание кистей и стоп, возникновение одышки, шума в ушах, боли в животе и за грудиной, чувства страха во время приступа, озноба, тошноты и рвоты [22]. При высоких значениях АД возможны сужение полей зрения или их выпадение, появление мушек перед глазами, что обусловлено спазмом кровеносных сосудов сетчатки, приводящим к ее отслойке. Классическим признаком параганглиомы является триада Карнея: обильное потоотделение, головная боль, тахикардия. Также у пациенток отмечаются бледность кожных покров, сухость слизистых оболочек, повышение температуры тела до 40°C из-за спазма сосудов и нарушения теплоотдачи [23]. Продолжительность криза колеблется от нескольких минут до 2–3 часов и более, частота варьирует от 1 раза в месяц до нескольких раз в день. После криза отмечается полурия, между приступами женщина ощущает слабость и разбитость, возможны эпизоды гипотензии [24]. Провоцирование развития приступа у беременной возможно при эмоциональном стрессе, физической активности, изменении положения тела, пальпации опухоли, пальпации матки, вагинальном исследовании, выслушивании сердцебиения плода и изменении его положения. При стабильном течении феохромоцитомы АД постоянно повышено, возможны нарушение функции почек и изменения глазного дна. Женщины предъявляют жалобы на быструю утомляемость, головную боль и лабильность настроения.
У беременных феохромоцитома и параганглиома могут имитировать ПЭ, Э и разрыв матки, что создает сложности для диагностики опухоли. Дифференциальными диагностическими критериями, отличающими феохромоцитому от ПЭ и Э, являются отсутствие отеков голени, отсутствие нарушений свертывающей системы крови и протеинурии, при этом для нее характерны появление ортостатической гипертензии и наличие признаков нейрофиброматоза (пятна цвета кофе с молоком, фибромы на коже) [24]. Угрожающий разрыв матки характеризуется возникновением боли внизу живота, матка при этом болезненна и напряжена, перерыв между схватками незначительный; при начавшемся разрыве возникают признаки болевого шока и наружное кровотечение, что помогает отличить разрыв матки от криза при феохромоцитоме и параганглиоме. В качестве метода первичной диагностики рекомендовано определение метилированных производных КА: свободных метанефринов плазмы или фракционированных метанефринов суточной мочи методом жидкостной хроматографии с масс-спектрометрией или электрохимическим анализом. Чувствительность данных методов составляет 95–100%, причем в современных исследованиях подтверждено преимущество исследования плазмы крови [25]. Ложноположительные результаты наблюдаются в среднем в 10–15% случаев и связаны с неправильной техникой сбора материала (женщина должна находиться в положении лежа 30 минут перед забором крови, так как в вертикальном положении увеличиваются скорость клиренса метанефринов и влияние симпатической нервной системы на стимуляцию выработки норадреналина) или приемом лекарственных средств (лабеталола, метилдопов, трициклических антидепрессантов, ингибиторов МАО, леводопов и др.) [4]. Однако специальные референсные значения нормального уровня КА для беременных не установлены. При повышении концентрации метанефринов проводится топическая диагностика, которая также имеет особенности в период гестации. Наиболее информативным методом диагностики признана компьютерная томография (КТ), обладающая лучшим пространственным разрешением и цифровой информацией о плотности опухоли на всех фазах исследования, но беременность является противопоказанием к проведению КТ. Также при беременности не используются сцинтиграфия с метайодбензилгуанидином и позитронно-эмиссионная томография с фтордезоксиглюкозой, поскольку радиоактивные вещества, даже в малых дозах, могут оказывать негативный эффект на развитие плода [26]. Для определения локализации опухоли используются УЗИ, возможности которого ограничены по мере увеличения срока гестации из-за роста матки, и магнитно-резонансная томография, не оказывающая негативного влияния на плод. Женщинам проводится генетическое тестирование, так как большое число опухолей обусловлены наследственными мутациями, а это значит, что диагностирование наследственного синдрома у пробанда позволит своевременно выявить опухоли у ребенка и других членов семьи [4].
Заключение. Исходя из всего вышеперечисленного можно сделать вывод, что феохромоцитома и параганглиома представляют угрозу для жизни матери и плода, а также способствуют возникновению различных осложнений вследствие интоксикации женщины катехоламинами. Широкое распространение гипертензивных нарушений среди беременных и невозможность установления их истинной причины из-за наличия сопутствующей соматической патологии и трудности дифференциации симптомов феохромоцитомы и параганглиомы от эссенциальной или гестационной АГ, ПЭ и Э, а следовательно, отсутствие своевременной диагностики опухоли, приводят к выбору неправильной тактики лечения и высокому риску перинатальной и материнской смертности. В настоящее время феохромоцитома не является показанием к прерыванию беременности. В зависимости от срока гестации и индивидуальных показаний проводится эндоскопическая операция для удаления опухоли и дальнейшего пролонгирования беременности. Тактика ведения беременности и родов должна подбираться индивидуально при совместной работе акушеров-гинекологов, кардиологов, эндокринологов-хирургов и неонатологов, что позволит улучшить прогноз для жизни и здоровья матери и ребенка.