Актуальность. Согласно данным ВОЗ, одной из основных причин инвалидности человека являются нейродегенеративные процессы в корковых формациях головного мозга и органе зрения [1]. Хотя гибель нейронов возникает по различным патогенетическим причинам, как следствие, развиваются прогрессирующие неврологические симптомы со специфическими нарушениями зрения. Появляется все больше доказательств, что глия играет ключевую роль в повреждении нервов после гипоксии-ишемии [2]. Для болезни Хантингтона, рассеянного склероза и церебральной ишемии характерны различные изменения уровня мелатонина [3]. Ritzenthaler T., Nighoghossian N., Berthiller J. et al. (2015) cчитают, что мелатонин может обладать потенциальными нейропротективными свойствами [4]. Одним из факторов риска могут быть вахтовая и ночная работа, которая, согласно данным Basler M., Jetter A., Fink D. (2014), является фактором риска для развития ишемии нейронов мозга и кардиомиоцитов [5]. В этих процессах важную роль играет эпифиз, как источник гормона мелатонина, физиологическое значение которого интенсивно исследуется в последние десятилетия. Установлены морфологические изменения структуры эпифиза при различных внешних воздействиях и их связь с патологией зрительной системы. Liu X., Niu X, Feng Q., Liu Y. (2014) установили, что под влиянием ночных нагрузок и низких температур у лабораторных животных в эксперименте наблюдается слабое развитие комплекса Гольджи в пинеалоцитах, в цитоплазме которых отсутствуют гранулы мелатонина [6; 7]. Следует отметить, что имеющиеся в доступной литературе данные фрагментарны и не содержат обобщающих сведений о патогенетической связи развития ассоциированной с недостаточностью выработки мелатонина патологии мозга и сетчатки. В связи с этим для социально-экономической сферы особую актуальность приобретают аналитические исследования развивающейся патологии зрительной и нейроэндокринной систем на фоне нарушения циркадных ритмов у работников, связанных с вахтовой работой, что определило направление наших исследований.
Целью нашей работы явился анализ и обобщение литературных данных по вопросу связи нарушения выработки мелатонина эпифизом с нейродегенеративными процессами в нейронах центральной нервной и зрительной систем.
Материалом для исследования послужили имеющиеся в доступной литературе данные по вопросу о связи патологии мозга и зрительной системы с нарушением выработки мелатонина. Метод исследования заключался в анализе данных по вопросу защитной роли мелатонина в нейродегенеративных процессах в нервной системе, эндокринной патологии и канцерогенезе, особенно в геронтологических группах пациентов, о связи мозгового песка и уровня мелатонина, вырабатываемого эпифизом.
Результаты исследования. Синтезирующийся из триптофана мелатонин является гормоном, секретируемым не только пинеалоцитами, но и периферическими гландулоцитами, обладает очень широким спектром фармакологической активности и способен участвовать в генерализованной защите как центральной нервной системы, так и внутренних органов от повреждений. Эпифиз, участвующий у млекопитающих в регуляции эндокринных функций, представляет собой рудиментарный третий глаз низших позвоночных, в процессе эволюции погрузившийся вглубь мозга. В процессе эволюции, лишившись собственных фоторецепторных клеток, железа всё-таки сохраняет тесные связи со зрительным анализатором, как периферической, так и корковой его частями. Посредством своих биологически активных соединений, и прежде всего основного гормона мелатонина, шишковидная железа обеспечивает контроль за передачей зрительных потенциалов и участвует в реализации физиологических эффектов света на органные структуры. Мелатонин, как один из основных гормонов мозговой железы эпифиза, широко представлен не только во всех структурах глаза, но главным образом в сетчатке. Именно в сетчатке идентифицируется высокая плотность специфических мелатониновых рецепторов. Смена дня и ночи является индуктором запуска множества физиологических процессов. Нарушение светового режима в условиях вахтовых работ является фактором риска для развития патологии органа зрения и нейроэндокринной системы. Однако исследования на современном этапе проведены в плане изучения рисков малигнизации различных отделов репродуктивной системы женщин, роли непрерывного освещения в онкогенезе. Значение мелатонина в механизме нейродегенерации свидетельствует о возможности его использования в консервативном лечении как для купирования рассеянного склероза, так и других патологических состояний, связанных с острым и хроническим нарушениями кровообращения в центральной нервной системе. Секреция мелатонина эпифизом осуществляется в соответствии с циркадным ритмом в течение суток в связи с температурным режимом, через аффилированные эндогенные циркадные ритмы, регулируя определённые физиологические функции. Экспериментальные исследования на животных и на клеточном уровне позволили выявить одну из ключевых ролей мелатонина в нормализации метаболизма углеводов через ингибирование выброса глюкозы, что особенно важно для понимания патогенеза сахарного диабета, а также подтвердили молекулярно-генетические находки вариантов рецептора мелатонина MTNR1B. Патогенез сахарного диабета связан с G-белком, который через рецепторы MT1 (в формате MTNR1A) и MT2 (кодируемых MTNR1B) у высших позвоночных опосредует действие мелатонина [8]. Kor Y., Geyikli I., Keskin M., Akan M. свидетельствуют о главной роли мелатонина в развитии диабета I типа у детей младших возрастных групп [9]. Из этого следует, что низкий уровень мелатонина у детей можно объяснить тем, что шишковидная железа в раннем онтогенезе не имеет уровня развития дефинитивного эпифиза. Некоторые авторы утверждают о максимальном уровне секреции мелатонина в 2-3 года. После десяти лет эпифиз секретирует гормоны, регулирующие половое созревание. Одно из значимых снижений функции эпифиза происходит с наступлением менопаузы. Этим объясняется частота инсультов и онкологии у женщин именно в этой возрастной группе. Maślińska D., Laure-Kamionowska M., Deręgowski K., Maśliński S. (2010) придерживаются концепции образования мозговых песчинок в эпифизе с секреторной активностью тучных клеток, расположенных под капсулой перивазально по периметру кристаллизующихся структур [10]. Bulc M., Lewczuk B., Prusik M. (2010, 2013) связывают образование песка с клетками шишковидной железы [11; 12]. Нами выявлены мозговые песчинки как в шишковидной железе, так и в ткани мозга в области дна третьего желудочка, подобные находки описаны Admassie D., Mekonnen A. (2009), отметившими увеличение с возрастом кальцификатов в сосудистых сплетениях мозга [13]. Grases F., Costa-Bauzà A., Prieto R.M. (2010) отметили снижение синтеза мелатонина с возрастом у пациентов с болезнью Альцгеймера, что подтверждает корреляцию гормона с мозговым песком, как и в группе риска с инсультом [14]. Авторы указали, что синтез мелатонина уменьшается с возрастом у всех людей, но наибольшее снижение отмечается у пациентов с болезнью Альцгеймера. Это может быть обусловлено тем, что мелатонин блокирует образование протеина бета-амилоида. Механизм, ответственный за это снижение, полностью не изучен, хотя известно, что шишковидная железа человека кальцинируется с возрастом. Возможно, кальцификация ведёт к повреждению ткани. Поэтому отсутствие ингибиторов кристаллизации может быть фактором риска развития болезни Альцгеймера. Turgut A.T., Sönmez I., Cakıt B.D. (2008) нашли значительные корреляции кальцификации эпифиза и дегенеративных процессов в межпозвонковых дисках, а также связь с атеросклерозом брюшной аорты [15]. Известно, что эпифиз, как важнейшее звено нейрогуморальной системы, участвует в обеспечении регуляции деятельности многих органов и систем в зависимости от внешних условий, и не только годовых и суточных ритмов, но и температурных показателей, силы электромагнитного поля, воздействия радиации. Эпифиз имеет тесные связи не только со зрительным анализатором, но и активируется в зависимости от уровня освещения. Секреторная деятельность железы связана с увеличением кровотока в ночное время, поэтому несомненна важная роль железы в смене времени сна и бодрствования организма. Секреция гормона связана с программированной гибелью эпифизарных нейроглиоцитов, кальцификацией шишковидной железы, динамикой структурных отношений паренхимы и мозгового песка. Концептуально не исключается одинаковая природа прозрачности мозгового песка эпифиза и преломляющих сред глаза. У низших позвоночных пинеалоциты идентичны фоторецепторным клеткам, на этом основании многие авторы утверждают о гомологичности эпифиза человека заднему шишковидному телу пресмыкающихся [16]. Песчинки мозгового песка первично флуоресцируют в ультрафиолетовых лучах, что может происходить благодаря наличию фосфорнокислого кальция. Голубая хемилюминесценция мозговых песчинок связана с особенностями метаболизма, возможно, вследствие содержания соединений изотопов урана, создавая патологические локальные очаги рентгеновского излучения. Неправильной формы многослойные концентрические структуры песка содержат как неорганический, так и органический компоненты. Неорганический в большей степени представлен солями кальция, в том числе: гидроксиапатитом; фосфатом кальция (Са) Са3(РО4)2; гидрофосфатом Ca - Са3(РО4)2 ∙ 3OH; фосфатом Са - Са3(РО4)2 карбонатапатитом СаCO3ОН; кальцитом CaCO3. Для органического компонента характерно наличие индоламинов: мелатонина и серотонина, и производных триптофана: 5-гидрокситриптофола, 5-метокситриптамина, 5-метокситриптофола, норадреналина, адреногломерулотропина; пептидов: аргинина, вазотоцина, пинолина, тиреотропин рилизинг-фактор. Мозговой песок не только обладает высокой прочностью, но и магнитными свойствами. По наблюдениям в наших исследованиях, мозговой песок притягивается к подносимой игле или металлическим инструментам. Результаты фазовоконтрастной микроскопии указывают на нейроглиальное происхождение мозговых песчинок вследствие свечения голубого цвета. Косвенное подтверждение дает голубое свечение миелиновых оболочек, связанное с нейроглией. Прозрачность хрусталика и прозрачность кристаллов мозгового песка позволяют не только предположить наличие общих источников развития, но и дальнейшую дифференцировку клеток в направлении способности секретировать светооптически прозрачную ткань. Также следует отметить, что кристаллы мозгового песка встречаются и в ткани головного мозга, в гипоталамусе. Требуются исследования в этом направлении для поиска доказательств участия в секреции мозгового песка нейроглии, способной секретировать кристаллины и являющейся иммунореактивной к витамину А. Таким образом, на современном этапе концепция происхождения мозгового песка в результате метаболической активности пинеалоцитов является наиболее убедительной. Остаётся не решёным вопрос о влиянии увеличения количества и размеров мозгового песка на патологические процессы, связанные с нейродегенерацией в корковых формациях и зрительной системе, катарактой и возрастной макулодистрофией. Шишковидная железа влияет на процессы старения, участвует в индукции сезонных депрессий и репродуктивных функций, оказывает антиоксидантное и антипролиферативное действие, влияет на клеточный иммунитет. Интимные связи микроциркуляторного русла эпифиза и эпифизарного песка указывают на возможность влияния на организм способом не гуморального характера. Концепции на основе правильных представлений об источниках и механизмах развития нервной и сенсорных систем составляют главную теоретическую базу в выделении из плюрипотентных стволовых клеток материала с направленной дифференцировкой, и обеспечения клеточным материалом для консервативного лечения в клинической практике. На современном этапе отсутствует четкое представление о механизмах и источниках развития нейроэндокринных органов и зрительной системы человека, в основе имеющих общие по происхождению нейроглиальные мигранты. Патогенетически необоснованное лечение патологических состояний, связанных с отсутствием индуцированной миграции стволовой нейроглии, или снижением её функций вследствие геронтологических проблем, сопровождающихся нейродегенерацией, и, как следствие, ведущие к инвалидизации, говорит о значимости исследований по этой проблеме. На современном уровне не решены вопросы формирования различными типами клеток нейроэндокринных органов и органов зрения, а также факторов, координирующих развитие нейроэндокринной и зрительной системы. Направленная миграция и дифференцировка нейроглии представляет особый интерес из-за их участия в возникновении ассоциированных дегенеративных заболеваний мозга и сетчатки глаза, связанных с нарушениями циркадных ритмов и адаптацией организма к условиям окружающей среды. Молекулярно-генетические достижения в изучении механизмов этих патологий оставляют нерешёнными вопросы по сигналам, влияющим на ре– и экспрессию генов, что говорит о необходимости продолжения молекулярно-генетических исследований, достигших высоких результатов пока только в экспериментах на низших позвоночных и насекомых. Скудные данные о морфогенезе нейроэндокринной и зрительной систем человека являются препятствием для внедрения в практическое здравоохранение уже имеющихся результатов. Tikhonovich M.V. et al. (2018) относят к факторам, индуцирующим старение и патологию этих систем, изменения секреции макрофагов, гиалоцитов, клеток Мюллера, секрецию цитокинов, хемокинов и факторов роста, влияющих на пролиферацию [17]. Хирургическое лечение катаракты, ретинопатии и неоваскуляризации прозрачных сред глаза, возрастной макулодистрофии и глаукомы, нейродегенеративных расстройств будут разрабатываться на основе новых данных по морфогенезу в организме человека. Отмечена связь патогенеза глаукомы и изменений нервно-психических показателей у пациентов, что говорит об общности нейродегенеративных процессов в сетчатке, эпифизе и корковых формациях головного мозга человека. Данные Matteucci A. et al. (2013) о наличии в клетках Мюллера дисбиндина, продукта гена DTNBP1, подтверждают возможную причастность этого белка к зрительным нарушениям, связанным с нервно-психическими расстройствами. В сетчатке нейроны и глия генерируются из одного пула мультипотентных клеток-предшественников [18; 19]. По мнению Sung P.H., Lee F.Y., Lin L.C. et al. (2017) и Liu J.Y., Chen X.X., Chen H.Y. (2018), несмотря на экспрессию генома стволовых прогениторных ретинальных клеток (RPC), под воздействием внутренних транскрипционных и внешних факторов в Мюллеровых клетках тем не менее сохраняются потенции стволовых [20; 21]. Yamagami T. et al. (2014) показано, что, хотя сигнализация ß-катенин/Pax6 играет решающую роль в регенерации нейроглии, а индукция Wnt сигнализации в радиальной глии обеспечивает межклеточные взаимодействия, она практически не изучена у человека [22]. Jayaram H. et al. (2014) показали, что стволовая нейроглия (hMSCs) приобретает фенотипические и генотипические признаки релейных фоторецепторов в эксперименте, для интерпретации данных на организм человека пока отсутствует четкое представление о сроках геномных экспрессий [23]. Концепция о развитии структур нейроэндокринной и зрительной систем требует обновления и коррекции для правильного применения новых данных в клеточных технологиях. Новая эра лечения социально значимых патологий мозга и органа зрения связана с получением новых данных о мигрирующих камбиальных и стволовых клетках, установлением природы источников развития и механизмов индукции их миграции и направленной дифференцировки. Решение вопроса формирования прозрачных сред глаза с выявлением роли эпифиза в структуре и функциях системы зрительного анализатора позволит обеспечить разработку новых патогенетически обоснованных методов лечения нейродегенеративных заболеваний ЦНС и сетчатки.
Заключение. Имеющийся научный задел собственных исследований и данные доступной литературы свидетельствуют о связи инвалидизирующей социально значимой геронтологической патологии человека (катаракты, ВМД, глаукомы, нейродегенеративных расстройств) с общими нарушениями в системе нейроэндокринных органов и зрительного анализатора. Экспрессия нейроглиальных мигрантов в зону формирующихся прозрачных сред глаза человека и эпифиза из эктомезенхимы сопровождается дифференцировкой в направлении секреции белка S100В и кристаллинов. Кроме этого, нейроглиальные мигранты обладают функцией ингибирования ангиогенеза. При этом роль, значение и функции мозгового песка в эпифизе не изучены, многочисленные гипотезы о его роли в патологии нейродегенеративных процессов носят эмпирический характер. Тем не менее установлена связь нейродегеративных процессов различной локализации с нарушением синтеза мелатонина эпифизом. Методы лечения нейродегенеративных заболеваний на основе клеточных технологий пока на стадии разработок и требуют совершенствования нейропротекции, основанной на реальных патогенетических механизмах взаимосвязанных процессов в структурах эпифиза, органа зрения и корковых формациях головного мозга.
Выводы. Анализ имеющихся данных свидетельствует об общности происхождения нейроглии прозрачных структур периферической части зрительного анализатора, корковых формаций головного мозга человека и пинеалоцитов эпифиза. Современное состояние проблемы нейропротекции диктует необходимость продолжения комплексного изучения данных вопросов для более глубокого представления о причинно-следственных связях между клеточными взаимодействиями в нейральных структурах зрительного анализатора и нейроэндокринной системы мозга человека.
Исследование выполнено при финансовой поддержке Программы Развития и научного фонда ДВФУ, в рамках государственного задания 17.5740/2017/6.7.