В настоящее время по данным ведущих эпидемиологических исследований наблюдается неуклонный, ежегодный рост числа больных хронической сердечной недостаточностью (ХСН), которая является исходом большинства сердечно-сосудистых заболеваний. Несмотря на достигнутые результаты совершенствования методов диагностики и лечения ХСН, к сожалению, сохраняется высокий процент инвалидизации и летальности среди больных ХСН. Распространенность ХСН в РФ составляет около 5,6%, что в 7 раз выше, чем в Европе, а уровень смертности колеблется в пределах от 15 до 50% [1, 2].
В независимости от этиологии ХСН у всех больных увеличивается количество медиаторов воспаления, что способствует прогрессированию заболевания.Установлено, что медиаторы воспаления являются пусковым механизмом для ряда патологических изменений: гипертрофия кардиомиоцитов, нарушение функции сосудистого эндотелия, усиление апоптоза, нарушение процессов коллагенообразования и др. [3-7].
Особое значение в последние десятилетие уделяют изучению цитокинов как высокопрогностических маркеров развития и прогрессирования ХСН, а также изучению белков острой фазы воспаления [8]. Установлено, что увеличение уровня цитокинов имеет корреляционную зависимость с клиническими проявлениями и риском развития летального исхода у больных ХСН. Также, определение их уровня имеет прогностическое значение для выявления ремоделирования миокарда, развития кардиофиброза и других патологических процессов, способствующих прогрессированию ХСН [9-13].
При этом патогенез активации, взаимодействия и влияния на формирование патологических изменений в организме данных медиаторов воспаления до сих пор окончательно не определен. Данный факт свидетельствует об актуальности изучения уровня маркеров воспаления у больных ХСН.
Цель: изучить и проанализировать уровень сывороточных маркеров воспаления –неоптерина, фракталкина, С-реактивного белка у больных хронической сердечной недостаточностью (ишемического генеза) в зависимости от фракции выброса.
Материалы и методы: В данное исследование вошли больные с диагнозом хроническая сердечная недостаточность. Все пациенты были разделены на группы в зависимости от фракции выброса (ФВ) (табл. 1) [7-10].
Таблица 1
Характеристика больных ХСН
|
Показатель |
С сохранной ФВ (50% иболее) n=148 человек |
С низкой ФВ (менее 40%) n=132 человек |
|
Этиология ХСН |
Стабильная стенокардия напряжения 2-3 функционального класса, постинфарктный кардиосклероз, фибрилляция предсердий и артериальная гипертония 2-3 степени |
|
|
Возраст, лет |
53 (47; 57) |
56 (53; 58) |
|
Пол: муж.- жен. - |
50 чел. 98 чел. |
64 чел. 68 чел. |
|
Тест с 6' ходьбой, м |
299 (137;532) |
259 (78;527) |
|
Баллы по ШОКС (шкала оценки клинического состояния при ХСН) |
7 (2;17) |
8 (4;16) |
|
Длительность симптомов ХСН, лет |
6 (2; 12) |
8 (3; 18) |
|
Курение |
26 чел. (17,6%) |
34 чел. (25,8%) |
|
Критерии исключения из исследования |
Возраст старше 60 лет, индекс массы тела более 30 кг/ м2, перенесенный инфаркт миокарда в течение последних 6 месяцев, любое острое заболевание |
|
|
Критерии включения |
ХСН II-IV функциональный класс с декомпенсацией (одышка или положение ортопное, влажные хрипы, периферические отеки, увеличение пульсации яремных вен, данные на рентгенограмме органов грудной клетки, демонстрирующая признаки застоя по малому кругу кровообращения, содержание в плазме BNP> 150 пг\мл или NT-proBNP> 450 пг\мл) |
|
Примечание: различия между показателями в группах больных, как с сохранной, так и с низкой фракцией выброса, для чистоты анализа сывороточных маркеров воспаления были статистически незначимы.
В качестве группы контроля было обследовано 60 соматически здоровых лиц, среди которых было 38 чел. женского пола и 22 чел. мужского пола, медиана возраста обследуемых составила 51 (45;53) года.
Эхокардиографию (ЭхоКГ) выполняли одним исследователем на ультразвуковом сканере «Vivid 7» (GE DingedUltrasound AS, Норвегия).
Был проанализирован уровень следующих сывороточных маркеров воспаления у больных ХСН:
· Неоптерин (НП), суперсемействохемокинов, цитокин. Определение уровня НП проводилось с помощью иммуноферментного набора для количественного определения НПв плазме крови («Innovation Beyond Limits International», Германия).
· Фракталкин / СХ3СL1 (ФКН), суперсемействохемокинов, цитокин. Определение уровня ФКН в образцах плазмы осуществлялось с помощью иммуноферментного набора для количественного определения в биологических жидкостях («RayBioHumanFractalkine», фирмы «RayBiotech, Inc.», США).
· С-реактивный белок (С-PБ), белок острой фазы воспаления. Определение уровня С-РБ производили с применением диагностического набора «CRP (HS) WideRange HTI» («HighTechnologyInc.», США).
Статистическая обработка полученных данных проводиласьна персональном компьютере с помощью STATISTICA 11.0, (StatSoft, Inc., США). Результаты обработки представлены как Ме[5%-95%](медиана;5-95процентили). Отличия были статистически значимы при значении p<0,05.
Результаты исследования и их обсуждение
По результатам исследования уровней сывороточных маркеров воспаления в зависимости от ФВ, было установлено, что значение Ме и [5%;95%] уровня НП в группе больных с сохранной ФВ были статистически значимо выше, чем в группе контроля (p=0,002) (рис. 1).
Рис. 1. Уровень неоптерина у больных ХСН в зависимости от фракции выброса
В группе больных с низкой ФВ значение Ме и [5%;95%] уровня НП, было статистически значимо выше по сравнению с группой контроля (p<0,001) и группой больных с сохранной ФВ (p<0,001). При статистической обработке данных обнаружено, что значение 95% в группе больныхс низкой ФВ было статистически незначимо ниже (p=0,072), чем у группы больных с сохранной ФВ.
Полученные результатысвидетельствуют остатистически значимом (p<0,001) увеличении уровня НПу больных с сохранной ФВпо сравнению с группой больных ХСН с низкой ФВ. Это указывает на ассоциацию активации клеточного иммунитета с развитием ХСН, а также отражают роль иммунного воспаления в процессах ремоделирования и снижения сократительной функции миокарда.
Значение Ме и [5%;95%] уровня ФКН в группе больных с сохранной ФВ были статистически значимо выше, чем в группе контроля (p<0,001). В группе больных с низкой ФВ значение Меи [5%;95%] уровня ФКН были статистически значимо выше по сравнению с группой контроля (p<0,001) и группой больных с сохранной ФВ (p=0,038) (рис.2).
Рис. 2. Уровень фракталкина у больных ХСН в зависимости от фракции выброса
При этом, значение 95% в группе больных с низкой ФВ в 2,5 раза превышало аналогичный показатель в группе больных с сохранной ФВ, что, возможно, и послужило одним из ведущих факторов прогрессирования ХСН.Таким образом, у больных ХСНнаблюдалось статистически значимое увеличение уровня ФКН относительно группы соматически здоровых лиц.Данная тенденция носила более выраженный характер в группе больных с низкой ФВ. Поскольку ФКН является не только провоспалительным, но и хемотаксическим цитокином, увеличение его уровня при ХСН может запускать повреждение миокарда привлеченными лейкоцитами. Этот факт отражает возможность определения уровняФКН не только в качестве высоко прогностического маркера воспалительной активации, но и в качестве терапевтической мишени при разработке лекарственных схем.
Значение Ме и [5%;95%] уровня С-РБ в группе с сохранной ФВ были статистически значимо выше, чем в группе контроля (p<0,001). В группе с низкой ФВ значение Меи [5%;95%] уровня С-РБ были статистически значимо выше по сравнению с группой контроля и группой с сохранной ФВ (p<0,001, p<0,001) (рис.3).
Рис. 3. Уровень С-реактивного белка у больных ХСН в зависимости от фракции выброса
Увеличение уровня классического воспалительного маркера – СРБ – у больных ХСН указывает на роль системной воспалительной активации в развитии ХСН, и позволяет выделить пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, более выраженным в группе больных ХСН с низкой ФВ.
На завершающем этапе исследования мы провели корреляционный анализ между уровнем сывороточных маркеров воспаления и значением ШОКСв исследуемых группах больных ХСН.Было выявленоналичие положительной корреляционнойзависимости между уровнем НП, ФКН и С-РБ и тяжестью клинических проявлений у всех групп больных ХСН, с тенденцией увеличения силы данных связей у больных с низкой ФВ (табл.2).
Таблица 2
Коэффициент корреляции между сывороточными маркерами воспаления и значением ШОКС
|
Маркервоспаления |
Группа с сохранной ФВ |
Группа с низкой ФВ |
|
Неоптерин |
r=0,50* |
r=0,62* |
|
Фракталкин |
r=0,46* |
r=0,60* |
|
С-РБ |
r=0,47* |
r=0,56* |
Примечание: * p<0,001
Вывод
По результатам анализа уровня неоптерина, фракталкина и С-реактивного белка у больных ХСНбыло выявлено:
- увеличение значения медианы и интерпроцентильных размахов уровня сывороточных маркеров воспаления (неоптерина, фракталкина и С-реактивного белка)у всех больных ХСН относительно группы контроля;
- увеличение значения медианы и интерпроцентильных размахов уровня сывороточных маркеров воспаления (неоптерина, фракталкина и С-реактивного белка)носило более выраженный характер у больных ХСН с низкой фракцией выброса;
- наличие положительнойкорреляционнойзависимости между уровнем маркеров воспаления и тяжестью клинических проявлений у всех больных ХСН. Сила корреляционнойзависимости была более выражена в группе больных ХСН с низкой фракцией выброса
Полученные данные свидетельствуют о возможности использования определения уровня неоптерина, фракталкина и С-реактивного белка в качестве прогностических маркеров развития и прогресс при хронической сердечной недостаточности)ивозможности использования их в качестве терапевтической мишени с учетом фенотипических особенностей больных ХСН.
Исследование выполнено в рамках реализации гранта Президента РФ по государственной поддержке молодых ученых за проект «Персонализированная диагностика и прогнозирование течения сердечно – сосудистых заболеваний» (МК-6200.2018.7).