Актуальность. До сих пор увеличение с каждым годом уровня заболеваемости инфекциями, передающимися половым путем (ИППП), и ассоциированными с ними воспалительными заболеваниями органов урогенитального тракта остается одной из неразрешенных задач современной медицины по всему миру [1-3].
Более того, помимо возбудителей «традиционных» ИППП, таких как гонококк, трихомонада, хламидийная инфекция, возрастает удельный вес инфекционно-воспалительных заболеваний органов репродуктивной системы, вызванных урогенитальной микоплазменной инфекцией [4; 5].
В классификации, разработанной Всемирной организацией здравоохранения и касающейся этиологии (2006) и классификации Centers for Disease Control and Prevention, микроорганизмы семейства Mycoplasmataceae определены как возбудители неспецифических уретритов, а также воспалительных заболеваний органов малого таза (ВЗОМТ) [6].
Довольно частое выявление мико-, уреаплазменной инфекции у лиц наиболее социально и физически активного возраста, отсутствие яркой клинической симптоматики, бессимптомное течение, но способное вызывать структурно-воспалительные изменения в тканях органов мочеполовой системы, нередко приводящие к бесплодию, обусловливает актуальность ранней диагностики, рациональной терапии, направленной на предотвращение развития таких осложнений [7; 8]. Около 15% пар в Российской Федерации страдают бесплодием [9]. При этом даже эффективность применения вспомогательных репродуктивных технологий, в том числе экстракорпорального оплодотворения, не превышает 30-35%, что, в свою очередь, в очередной раз подчеркивает актуальность изучения данной проблемы.
Роль различных видов микоплазм в возникновении патологических процессов остается до настоящего времени до конца нерешенной. Российские и зарубежные авторы признают M. genitalium в качестве абсолютно патогенного микроорганизма, вызывающего ВЗОМТ, а именно негонококковый уретрит, сальпингит, цервицит, эндометрит [10].
Большинство авторов, ссылаясь на обнаружение M. hominis и Ureaplasma spp. в мочеполовой системе практически здоровых мужчин и женщин, считают их условно-патогенными возбудителями [11]. Тем не менее исследования других ученых свидетельствуют о продолжении идентификации роли этих микроорганизмов в развитии воспалительных заболеваний органов урогенитального тракта [12].
Однако работы других авторов говорят о значительном увеличении заболеваемостью ВЗОМТ, ассоциированных M. hominis и Ureaplasma spp. M. hominis и Ureaplasma spp. так же, как и M. genitalium, могут являться этиологическими агентами в развитии негонококковых уретритов, простатитов, эпидидимитов, вагинитов, цервицитов, кольпитов, эндометритов и сальпингитов [13; 14]. Данное мнение подтверждают исследования Батурина В.А. и др., в которых различные виды уреаплазм были выделены у 80% женщин с клинической симптоматикой урогенитальной инфекции и у 51% женщин с нарушениями репродуктивной функции [15].
Следует также отметить, что микоплазмы в большинстве случаев входят в структуру микст-инфекций. Таким образом, как моноинфекция мико-, уреаплазменная инфекция, выявляются до трети всех случаев, а в ассоциации с другой патогенной микрофлорой - до 88% [16; 17]. Так, по данным Летяевой О.И. и др. [18], комбинация с Chlamydia trachomatis выявляется до 30% случаев, с вирусом папилломы человека – до 40%, с кандидозной инфекцией – в 28%, с Gardnerella vaginalis – в 14%.
Клинические проявления. Микоплазменные инфекции, являющиеся довольно широко распространенной ИППП и вызывающие ВЗОМТ, имеют очень широкий спектр клинических проявлений, вплоть до их полнейшего отсутствия. Таким образом, пациенты могут не предъявлять никаких жалоб, что затрудняет диагностику и своевременное адекватное лечение, с развитием различного рода осложнений [19; 20].
В случае же возникновения клинических манифестаций, ассоциированных с микоплазменной инфекцией, например уретрита, последние не отличаются специфическими проявлениями. Пациенты могут жаловаться на жжение, зуд в уретре, болезненность при акте мочеиспускания, дискомфорт в области мочеиспускательного канала, учащенное мочеиспускание, болезненность при половом акте [21].
По данным Taylor-Robinson D., Jensen J.S. (2011), Wetmore (2011) практически всем мужчинам (90%), инфицированным M. genitalium, был выставлен диагноз уретрит. Причем у 3/4 пациентов определялись различные признаки заболевания, характеризующиеся слизисто-гнойными выделениями из наружного отверстия мочеиспускательного канала, зудом, нарушениями мочеиспускания, болевыми ощущения в области наружных половых органов [22; 23].
Тем не менее микоплазмы, длительно персистируя в мочеполовой системе человека и не вызывая никаких клинических проявлений, провоцируют вялотекущее воспаление, имеющее тенденцию к распространению и развитию ВЗОМТ, в том числе уретрита, простатита, эпидидимита, орхита, приводящих к мужской инфертильности, патологическим течениям родов, нарушениям развития плода [24; 25].
Диагностика. Микоплазмы и уреаплазмы имеют мелкие размеры, что затрудняет их диагностику [26]. Показаниями к обследованию на мико-, уреаплазменную инфекцию являются:
– признаки воспаления органов урогенитального тракта, подтвержденные клиническими и/или лабораторными методами диагностики;
– патологические процессы, склонные к рецидивам и связанные с дисбалансом вагинальной микрофлоры;
– обследование обоих половых партнеров при планировании беременности;
– планирующиеся оперативные вмешательства на органах малого таза;
– наличие в анамнезе акушерской или гинекологической патологии;
– риск инфицирования плода при неадекватном течении беременности [27].
Согласно клиническим рекомендациям Российского общества дерматовенерологов (2012), диагностика заболеваний, вызванных мико-, уреаплазменной инфекцией, базируется на данных молекулярно-биологических методов диагностики, основным принципом которых является выявление специфических фрагментов ДНК Ureaplasma spp. и M. hominis, или результатах культуральных методов исследования [28].
Некоторыми специалистами для выявления и количественной оценки U. parvum, U. urealyticum, M. hominis в биологическом материале больного традиционным признается бактериологическое исследование, отмечают его 100%-ную специфичность, а также возможность выделения чистой культуры и определения антибиотикорезистентности [29].
Многие исследователи считают, что для постановки окончательного диагноза и назначения адекватного лечения, помимо обнаружения Ureaplasma spp. и M. Hominis, необходимо определить количественное содержание микоплазм, титр, где клинически значимым является 104 КОЕ/мл [4; 30].
Такие методы серодиагностики, как реакция ингибиции роста, реакция связывания комплемента, реакция ингибиции метаболизма, реакция пассивной гемагглютинации и иммуноферментный анализ M. hominis и Ureaplasma spp., практически не применяются из-за наличия большого количества серотипов этих микроорганизмов и в связи с неизвестностью иммунологического состояния при поражении органов урогенитальной зоны микоплазмами [4; 31].
Однако многие исследователи указывают на то, что молекулярно-биологические методы, позволяющие определить небольшое количество возбудителя (полимеразная и лигазная цепные реакции (ПЦР и ЛЦР), метод транскрипционного анализа, ДНК-зонды), по чувствительности и специфичности выявления возбудителей микоплазменной инфекции превосходят культуральные методы [32; 33].
Актуальным является использование нескольких мишеней с применением мультиплексного аналитического метода (multiplex-ПЦР), дающего возможность исследования биологического материала одновременно на группу возбудителей. Другая разновидность метода ПЦР - «ПЦР в реальном времени» (ПЦР РВ) – количественный метод оценки возбудителей в исследуемом биоматериале, демонстрирующий более высокие результаты по сравнению с культуральным методом [8]. Применение ПЦР РВ актуально, так как микоплазмы не имеют клеточной стенки, следовательно, восприимчивы к изменениям окружающей среды, и при транспортировке есть вероятность лишить их способности к культивированию. Ген уреазы, гены 16S рибосомных РНК и рибосомные ДНК – основные цели для обнаружения специфической нуклеотидной последовательности при выявлении мико-, уреаплазменной инфекции [4; 34].
Лечение. Согласно Федеральным клиническим рекомендациям Российского общества дерматовенерологов и косметологов от 2015 года, препаратами выбора при лечении мико-, уреаплазменной инфекции являются джозамицин, назначаемый по 0,5 г трижды в сутки в течение 10 дней, или доксициклина моногидрат по 100 мг внутрь дважды в сутки на протяжении 10 дней. Альтернативной схемой представляется назначение левофлоксацина 500 мг внутрь 1 раз в сутки на протяжении 10 дней или же офлоксацина по 0,4 г внутрь 2 раза в сутки в течение 10 дней [35].
М.А. Гомберг и соавт. считают, что на данный момент в лечении микоплазменной инфекции из антибактериальных препаратов группы тетрациклина наиболее эффективным является доксициклин, из группы макролидов – это азитромицин и джозамицин, из группы фторхинолонов такими являются офлоксацин и спарфлоксацин [36].
В то же время многие отечественные и зарубежные исследователи указывают на постоянное повышение резистентности микоплазм и уреаплазм к антибиотикам, также наблюдается наличие особенностей устойчивости микоплазм в зависимости от региона [37]. К примеру, в исследовании, проведенном Байтяковым В.В. и др. в Республике Мордовия, М. hominis, выявленные у жителей данного региона, устойчивы к мидекамицину (76,0%) и линкомицину (50,0%). Низкая резистентность была выявлена к ципрофлоксацину (6,0%), доксициклину (6,0%) и офлоксацину (8,0%) [12].
Подобные же результаты получили В.И. Прохоренков и соавт., изучившие чувствительность U. Urealyticum к различным лекарственным средствам. В результате штаммы уреаплазменной инфекции были устойчивы к ципрофлоксацину, составляя 30,5%, эритромицину (22,0%), кларитромицину (16,7%) и азитромицину (11,9%). К тетрациклину оказались устойчивыми 8,5% штаммов, к офлоксацину – 6,8% штаммов, к доксициклину – 3,4% штаммов, к джозамицину – 1,7% штаммов [38]. В.В. Чеботарев, ссылаясь на результаты пятилетней давности, отметил, что почти 95% штаммов остаются чувствительными к джозамицину [39].
Сингур О.А. и соавт. изучали устойчивость возбудителей микоплазменной инфекции к антибактериальным препаратам. Выявлено возрастание резистентности U. urealiticum к ровамицину, достигающей 20%, к доксициклину (12), к макропену - 10%. В то же время уреаплазмы чувствительны к офлоксацину - 97%, левофлоксацину - 96% и азитромицину - 96%. Следует также обратить внимание на возрастание устойчивости M. hominis и M. genitalium к антибиотикам. Так, чувствительность M. hominis к доксициклину упала со 100% до 92%, к джозамицину устойчивость возросла до 5% [40].
А.Э. Карамова и др. при лечении больных с ВЗОМТ, ассоциированными с микоплазменной инфекцией, сравнили эффективность джозамицина и доксициклина. Микробиологический эффект терапии был выше на четверть у больных, получавших джозамицин. Побочные эффекты от назначенной терапии чаще выявлялись при применении доксициклина (20,7%), чем при назначении джозамицина (3,7%) [41].
Данные результаты подтверждаются зарубежными авторами, изучившими эффективность применения азитромицина и доксициклина при лечении уреаплазменной инфекции. Этиологическая излеченность была значительно выше в группе терапии азитромицином [42].
По данным многоцентровых международных исследований, джозамицин в дозировке 0,5 г 3 раза в сутки в течение 10 дней или азитромицин 1,0 г однократно в первый день, затем по 250 мг на протяжении трех дней подряд - самые эффективные схемы применения препаратов [43]. Согласно Европейскому руководству при подозрении и подтверждении инфекции M. genitalium назначается короткий курс азитромицина: 500 мг в первые сутки и по 250 мг на вторые-пятые сутки [44].
Европейские рекомендации по лечению M. genitalium указывают на отсутствие резистентности M. genitalium к антибиотикам группы макролидов. Эффективность применения азитромицина достигает 95%, а доксициклина – лишь 40% [45].
В рекомендациях центра по контролю инфекций, передаваемых половым путем США, CDC, лечение микоплазменной инфекции проводят также азитромицином: первый прием 500 мг перорально, следующие 4 дня по 250 мг, альтернативная схема включает использование доксициклина по 100 мг 2 раза в день внутрь на протяжении 7 дней [46].
Исследования S. Taylor, A. Wikstron, J. Jensen свидетельствуют о том, что при лечении M. genitalium предпочтительнее применять азитромицин, а не доксициклин. Последний, по выводам авторов, не вызывает эрадикации возбудителя [47; 48].
Подтверждают эти данные и рандомизированные исследования, проведенные у 398 мужчин с негонококковым уретритом: к терапии азитромицином оказались резистентными 16% лиц, а к доксициклину – у 64% [49].
Заключение
- Количество заболеваний, ассоциированных с инфекциями, передаваемыми половым путем, в том числе и мико-, уреаплазменной инфекцией, продолжает расти, влияя на социальные, экономические и демографические показатели большинства стран, и России в частности.
- Патогенность M. genitalium давно определена и показана. Большинство авторов подтверждают способность M. hominis и Ureaplasma spp. вызывать воспалительные заболевания органов мочеполовой системы.
- Для диагностических мероприятий наиболее целесообразно использовать молекулярно-биологические методы, в том числе полимеразно-цепную реакцию, обладающие большей чувствительностью и специфичностью в отношении микоплазм и уреаплазм по сравнению с другими методами диагностики.
- Учитывая антибиотикорезистентность мико-, уреаплазменной инфекции, а также побочные эффекты применяемых лекарственных средств, предпочтительным является применение антибиотиков группы макролидов, а именно джозамицина.