Миелодиспластический синдром (МДС) – гетерогенная группа заболеваний системы крови, сопровождающихся цитопенией, дисмиелопоэзом и трансформацией в острый лейкоз [1]. По сведениям зарубежных гематологов заболеваемость МДС составляет 4-5 случаев на 100 тыс. населения в год. К пожилому возрасту встречаемость МДС увеличивается до 20-50 случаев на 100 тыс. человек в год. Поэтому МДС остается одной из актуальных проблем для врачей всех специальностей [1].
Среди аномалий кариотипа чаще выявляют делецию 5q и трисомию хромосомы 8. Миелодиспластический синдром довольно быстро трансформируется в острый миелобластный лейкоз (ОМЛ), сокращает продолжительность жизни пациента. Риск перехода в острый лейкоз достаточно высок [2, 3, 4]. В случае отказа от лечения срок жизни пациента не более 5,7 года в зависимости от уровня степени прогрессирования заболевания. Срок трансформации в ОМЛ составляет соответственно 0,2 и 9,4 года. Различного рода инфекционные заболевания, тяжелые кровотечения, переход в ОМЛ, как правило, являются причинами летального исхода [3]. Верификация миелодиспластического синдрома сложна, занимает длительный период времени, так как в ходе диагностики приходится исключать заболевания, которые протекают с подобными изменениями в гемограмме и миелограмме. Для подтверждения диагноза Миелодиспластический синдром необходимые исследования это: мазок периферической крови, исследование аспирата костного мозга, трепанобиопсия, цитогенетическое исследование, флуоресцентная гибридизация in situ (FISH). В этих исследованиях необходимо оценить дисплазию в клетках миелоидных ростков кроветворения, подсчитать количество бластных клеток и кольцевых сидеробластов, охарактеризовать фиброз, определить особенности кариотипа, выявить определенные хромосомные аномалии.
Убрать зависимость от регулярной процедуры переливания крови, отсрочить перерастание заболевания в ОМЛ, рост выживаемости, нормализация состава клеток крови, привести к нормальному качество жизни – вот основные цели лечения миелодиспластического синдрома [3].
Терапия МДС в настоящее время зависит от группы риска по IPSS. Терапия Миелодиспластического синдрома включает в себя трансплантацию аллогенных стволовых клеток, применение интенсивной и низкодозной химиотерапии, гипометилирующих препаратов, использование иммуномодулирующих и иммуносупрессивных препаратов, а также гемопоэтических факторов роста. К методам лечения Миелодиспластического синдрома относятся трансфузии тромбоцитов, эритроцитов с хелаторной терапией, а также спленэктомия. В качестве кандидатов на алло-ТГСК должны рассматриваться больные 65-70 лет с МДС промежуточного-2 или высокого риска по IPSS или промежуточного-1 риска с большим количеством бластных клеток или неблагоприятными цитогенетическими аномалиями [1]. Но смертность пациентов с МДС, связанная с трансплантацией, по данным ЕВМТ, составила от 30 % до 50 % у больных моложе 20 лет и старше 40 лет соответственно. Кроме того, опыт выполнения алло-ТГСК у больных МДС в РФ ограничен возрастом 65 лет [5].
Высокодозная химиотерапия предпочтительна для 2 больных без подходящего донора моложе 65 лет, имеющих в костном мозге 10 % и 2 более бластных клеток, без неблагоприятных цитогенетических аберраций [5]. Низкодозная химиотерапия (в основном МДЦ) является терапией выбора для пожилых больных, а также у больных с нормальным кариотипом или благоприятными аберрациями. Гипометилирующие препараты (азацидин и децитабин) вызывают ингибирование ДНК-метилтрансферазы, фермента, отвечающего за метилирование вновь синтезируемой ДНК. Эти препараты применяются у больных МДС промежуточного-2 или высокого риска по IPSS, которые не являются кандидатами для интенсивной химиотерапии или алло-ТГСК, или у больных, не входящих в цитогенетическую группу плохого прогноза, но не имеющих потенциального донора стволовых [5].
Препараты, стимулирующие эритропоэз (эпоэтин a и b, дарбэпоэтин a), более эффективны у больных МДС низкого и промежуточного-1 риска по IPSS. Применение эритропоэтинов позволяет уменьшить анемический синдром, улучшить качество жизни больных, снизить потребность в заместительной терапии эритроцитарной массой. Сочетанное применение эритропоэтинов и Г-КСФ наиболее эффективно у больных РА с кольцевыми сидеробластами, при отсутствии ответа на монотерапию ЭПО.
Иммуносупрессивная терапия (комбинация антитимоцитарного глобулина и циклоспорина А или монотерапия любым из этих препаратов) считается наиболее эффективной у больных с Миелодиспластическим синдромом младше 60 лет, низкого риска по IPSS с гипоклеточной морфологией костного мозга и небольшим периодом предшествующей трансфузионной терапии [5].
Спленэктомия проводится у больных МДС с гипоплазией кроветворения в любом возрасте, после не эффективной комбинированной иммуносупрессивной терапии и при отсутствии признаков прогрессии МДС.
В настоящее время имеются клинические данные по применению иммуномодулирующих препаратов (талидомид и леналидомид) при лечении МДС. Леналидомид – модифицированное производное талидомида, обладает иммуномодулирующим, противовоспалительным, цитостатическим и антиангиогенным действием. В исследованиях была доказана высокая эффективность леналидомида у больных МДС с del (5q). Препарат обладает прямым цитостатическим действием на патологический клон клеток с del (5q) и стимулирующим на нормальные клетки эритропоэза. В 2011 г. в исследованиях было установлено, что при назначении леналидомида 10 мг/ сутки с 1 по 21 день каждые 28 дней у больных с МДС в 56 % случаев наблюдалась полная независимость от гемотрансфузий, а цитогенетический ответ был получен у половины больных [5]. В настоящее время считается, что лечение леналидомидом рекомендуется трансфузионнозависимым больным МДС с del (5q) или с увеличением числа бластных клеток, из группы низкого или промежуточного-1 риска по IPSS, которые не являются кандидатами на терапию эритропоэтинами или не получили эффекта от их применения.
В 2011 году мы публиковали статью [1] о собственном опыте лечения больной с МДС препаратом, ингибирующим метилирование ДНК – децитабином (дакогеном). В настоящей статье мы хотим рассказать о дальнейшей судьбе этой больной и нашем опыте лечения ее в последующем иммуномодулирующим препаратом – леналидомидом.
Больная Л., 1952 г.р., наблюдалась в поликлинике у гематолога с 2002 по 2008 год. Впервые в 2002 году у пациента выявилась анемия (в пределах 100-90 г/л). До 2005 г. пациент принимала препараты железа, витамины группы В. В 2005 году анемия усугубилась, гемоглобин стойко снизился до 70-80 г/л, без каких либо изменений на фоне лечения. В пунктате костного мозга выявлены умеренные изменения – гиперклеточный пунктат, в котором были равномерно увеличены все ростки миелопоеза с нарушением вызревания. В мазке бластов 1,6 %, с равномерным выраженным мегалобластоидным компонентом. В ходе дифференциальной диагностики причин анемического синдрома (онкопатология, аутоиммунный процесс и т.д.), причин упорной рефрактерной анемии, не выявлено.
В апреле 2008 года для уточнения диагноза и лечения больная была госпитализирована в гематологическое отделение ГКБ №7, где при повторном исследовании костного мозга на фоне сужения красного ростка найдено 30 % сидеробластов, кольцевидные формы 18 %. Проведена трепанобиопсия – жировая ткань и костномозговые элементы в соотношении 2:1, 3:1, т.е. отмечалось уменьшение кроветворных элементов. Данных за миело- и лимфопролиферацию не обнаружено. В ходе полученных данных у пациента диагностирован миелодиспластический синдром по типу рефрактерной анемии с кольцевидными сидеробластами, с промежуточной группой, с риском 1. Больной в связи с выраженным анемическим синдромом неоднократно проводились переливания эритроцитарной взвеси, в терапии использовался эпоэтин альфа из расчета 10 000 млн. МЕ 3 раза в неделю длительным курсом, в том числе в составе амбулаторной терапии.
В сентябре 2009 г. впервые проведено цитогенетическое исследование костного мозга, выявлен кариотип женщины, мозаичный вариант со структурными перестройками по типу делеции 5 q –del (5) (q31; q35). В миелограмме белый росток несколько угнетен, бластов 4,1 %. Красный росток представлен нормобластами 30,2 %; мегалобластами 1 %; соотношение белого и красного ростков 2,2:1; индекс созревания эритробластов 0,93; полихромазия, мегакариоцитов 8 на100 полей зрения.
Диагноз был скорректирован как миелодиспластический синдром по типу рефрактерной анемии с изолированной делецией 5q, промежуточная группа риска -1 (по IPSS), тяжёлое течение.
При отсутствии эффекта от проводимой терапии, привязанность к частым переливаниях крови и ее компонентов, наличие хромосомной абберации -del(5), больной была назначена терапия новым высокотехнологичным препаратом для эпигенетической терапии миелодиспластического синдрома – децитабином.
С октября 2009 по март 2010 года проведены 5 курсов лечения Дакогеном 50 мг № 5 в вену на фоне сопроводительной терапии.
Было проведено 5 курсов лечения дакогеном, получена клинико-гематологическая ремиссия, нормализовались показатели крови, пациентке удалось отказаться от частых трансфузий крови. Ремиссия продолжилась 14 месяцев. В течение этого времени пациент находился на учете у врача гематолога в поликлинике. Терапия заболевания полностью отсутствовала. Удалось добиться стабилизации показателей красной крови: гемоглобин оставался в пределах 120 г/л, но при проведении контрольного исследования кариотипа костного мозга хромосомная аномалия клеток стабильно обнаруживалась (del (5) (q31; q35).
С весны 2011 года началось снижение гемоглобина до 105 г/л. В контрольной гемограмме в июне 2011 г. снижение гемоглобина до 85 г/л.
С 2011 по 2013 г. госпитализации в гематологическое отделение 1 раз в 2-3 месяца, с проведением гемотрансфузий эритроцитарной взвеси № 3-4, введением стимуляторов эритропоэза.
В октябре 2013 г. при контрольном цитогенетическом исследовании костного мозга делеция 5q сохраняется.
С 2014 г. госпитализируется практически ежемесячно для проведения гемотрансфузий № 3-4 на фоне введения стимуляторов эритропоэза.
С декабря 2015 года, согласно национальным клиническим рекомендациям, пациентке было начато лечение леналидомидом 25 мг 2 раза в неделю. На фоне приема отмечала периодически кожные реакции (уртикарные высыпания по телу, «летучие», разной интенсивности, без строгой связи с приемом препарата, купирующиеся приемом антигистаминных средств). В последующем больная госпитализировалась в отделение еще дважды (в январе и апреле 2016 г.) с клинико-гематологическим ухудшением (анемические жалобы, в гемограмме гемоглобин 59 г/л, лейкоциты 1,69 тыс., тромбоциты 64 тыс., сегментоядерные 43 %, моноциты 6 %, лимфоциты 4 %, эозинофилы 5 %, бласты 1 %, ретикулоциты 3 ‰, СОЭ 41 мм/ч). Проводилась гемокомпонетная терапия на фоне стимуляторов эритропоэза.
В июне 2016 г. – в гемограмме лейкоцитов 1,9 тыс., гемоглобин 113 г/л, эрироцитов 2,88 млн, тромбоцитов 40 тыс., палочкоядерных лейкоцитов 2 %, сегментоядерных 31 %, эозинофилов 3 %, лимфоцитов 56 %, моноцитов 8 %, ретикулоцитов 56 ‰, СОЭ 13 мм/ч. Очагов инфекции, геморрагического синдрома нет.
В июле 2016 г. – лейкоцитов 3,6 тыс, гемоглобин 133 г/л, эритроцитов 3,30 млн, тромбоцитов 52 тыс., сегментоядерных 46 %, эозинофилов 2 %, лимфоцитов 46 %, моноцитов 6 %, ретикулоцитов 34 ‰, СОЭ 9 мм/ч.
В августе 2016г. проведено рестадирование, констатирована ремиссия (нормализация гемоглобина и эритроцитов, увеличение числа лейкоцитов, отсутствие анемического и геморрагического синдромов). В миелограмме (15.08.2016) – бластов 1,4 %, эритробластов 0,8 %; пунктат гиперклеточный, преобладает эритропоэз, в гранулопоэзе присутствует тенденция к нарушению вызревания. Мегакариоцитов 4-6 в поле зрения. Цитогенетическое исследование 18.08.2016 г. – при стандартном кариотипировании обнаружена делеция 5q(q13q33) в 1 метафазе из 20. При исследовании FISH делеция 5(q33) обнаружена в 20 % ядер.
Стимуляторы эритропоэза были отменены. Ленолидомид 25мг х 2 раза в неделю, больная получала до декабря 2016 года. Последнее цитогенетическое исследование проведено в марте 2017 года: делеция 5q(q13q33) в 3 метафазах из 20. При исследовании FISH делеция 5(q33) выявлена в 11 % ядер. В апреле 2017 г. в анализе крови гемоглобин 146 г/л, эритроциты 49 млн, лейкоциты 31тыс., тромбоциты 47 тыс.
Больная продолжает наблюдаться амбулаторно, она активна, жалоб не предъявляет, анемического, геморрагического синдромов, очагов инфекции нет. В последнем анализе крови от августа 2017 года со стороны эритроцитарного и лейкоцитарного ростков отклонений от нормы не наблюдается, остается умеренная тромбоцитопения (гемоглобин 138 г/л, эритроциты 4,01 млн, лейкоциты 6,4 тыс., тромбоциты 74 тыс., лейкоцитарная формула без патологии, СОЭ 12 мм/час). В миелограмме пунктата клеточный дисморфизм представлен преимущественно за счет гранулоцитопоэза, эритробластов 1,8 %, мегакариоцитов 1-2 в препарате.
Обсуждение
МДС остается одной из актуальных проблем в гематологии, так как характеризуется низкой продолжительностью жизни пациентов и быстрой трансформацией в острый лейкоз. В последнее время разрабатываются новые подходы к лечению этого заболевания с целью увеличения продолжительности и улучшения качества жизни пациентов. В частности, была выявлена высокая эффективность гипометелирующих препаратов, а в последствие иммуномодулирующего препарата (леналидомида) у больных МДС с делецией 5q. Но клинических наблюдений по назначению леналидомида у больных МДС на сегодняшний день недостаточно, не ясной, например, остается оптимальная продолжительность терапии леналидомидом, нет достаточной информации, касающейся безопасности этого метода лечения. Наш опыт лечения больной МДС с делецией 5q также подтверждает высокую эффективность леналидомида в лечении этой патологии. Наша пациентка получала леналидомид 25 мг х 2 раза в неделю в течение года. Препарат был назначен по поводу рецидива заболевания, который развился через 14 месяцев ремиссии, достигнутой на терапии дакогеном. Положительный эффект леналидомида наблюдался через 6 месяцев от начала терапии. У больной исчезла потребность в гемотрансфузиях, нормализовались показатели эритроцитарного и гранулоцитарного ростков, повысились цифры тромбоцитов, уменьшился процент делеции 5q. Нежелательных явлений в процессе лечения леналидомидом у больной не наблюдалось, за исключением появления легких кожных реакций (уртикарные высыпания без строгой связи с приемом препарата, купирующиеся приемом антигистаминных средств). Исходя из вышесказанного, можно сделать вывод, что метод лечения леналидомидом больных МДС с делецией 5q обладает высокой эффективностью и безопасностью.