Аутоимунные тиреопатии (АТ) занимают ведущее место в структуре заболеваний щитовидной железы (ЩЗ) [2, 7]. К АТ относятся как заболевания, сопровождающиеся гипертиреозом – диффузный токсический зоб (ДТЗ), так и гипотиреозом – аутоиммунный тиреоидит Хашимото (АТХ) [2, 7, 23].
Наличием тесной взаимосвязи между иммунной и эндокринной системами обусловливаются многие особенности патогенеза АТ [6, 12, 21].
Рецепторы к тиреотропному гормону (ТТГ) обнаружены на многих клетках иммунной системы (моноцитах, макрофагах, дендритных клетках и Т-лимфоцитах). ТТГ может усиливать как Т-зависимую, так и Т-независимую продукцию антител. Наряду с центральной выработкой ТТГ, показана его периферическая продукция дендритными клетками, моноцитами и Т-лимфоцитами [8].
На клетках иммунной системы выявлена экспрессия ядерных рецепторов к трийодтиронину (Т3) (T3Rα1 и T3Rα2). В экспериментах на нокаутных по генам t3rα1 и t3rαα2 мышах отмечается выраженное падение количества иммунокомпетентных клеток в селезенке и дефекты пролиферации предшественников В-лимфоцитов [16].
У пациентов с тиреотоксикозом на фоне супрессивной терапии L-тироксином выявлен рост концентрации в сыворотке крови ИЛ-18, sИЛ-2R и увеличение количества NK-клеток. После отмены L-тироксина и перехода в гипотиреоидное состояние параметры клеточного иммунитета возвращались к норме [17].
На дендритных клетках щитовидной железы выявлена экспрессия рецепторов к Т3, что свидетельствует о возможности тиреоидных гормонов оказывать влияние на процессы пролиферации, дифференцировки и соответственно на функцию дендритных клеток. Физиологические концентрации Т3 вызывают экспрессию маркеров созревания дендритных клеток (МНС II класса, CD80, CD86 и CD40), усиливают продукцию ИЛ-12, стимулируют способность ДК вызывать пролиферацию и созревание наивных Т-клеток, продукцию ими ИФ-γ [22].
Значимый вклад в развитие аутоиммунного процесса при АТ вносит наследственная предрасположенность. Давно известно о наличии генов, которые влияют на формирование аутоиммунной патологии. По результатам исследования генома больных АТ выявлены локусы хромосом 2 (2q33), 6 (6p21), 8(8q24), 12 (12q22) и 13 (13q32), гены которых участвуют в развитии заболевания [5].
Наиболее важной является хромосома 2, на своем длинном плече она несет последовательность генов, которая отвечает за синтез ингибирующего рецептора CTLA-4 (cytotoxic T-lymphocyte antigen-4). CTLA-4 – это мощный ингибитор активации Т-лимфоцитов.
У людей, страдающих АТ, дефект именно в этом локусе провоцирует развитие иммунного процесса. При воздействии на щитовидную железу триггерных факторов (избыточное потребление йода, травмы ПЖ, инфекционные заболевания, вызванные вирусом гепатита C, HTLV-1, EBV, парвовирусом B19, Yersinia enterocolitica и др.) происходит повреждение тиреоцитов. Это запускает процесс миграции антигенпрезентирующих клеток (АПК) к месту повреждения и захват АПК аутоантигенов, с целью дальнейшей презентации аутоантигенов Т-лимфоцитам. Презентация сопровождается продукцией ИЛ-12, ФНО-α. После этого начинается процесс дифференцировки Т-лимфоцитов и выбора пути развития иммунного ответа в сторону либо CD4+ , либо CD8+ лимфоцитов.
Для того чтобы CD4+ Т-клетки активировались, необходимо наличие на их мембране определенных специфических мембранных рецепторов (CD28, CTLA-4/CD152 и CD-40L), которые будут комплементарно связываться с ко-стимулирующими молекулами (B7.1/CD80, B7.2/CD86, B7h/CD40) дендритных клеток. B7.1 и B7.2 могут взаимодействовать как с CTLA-4, так и с CD28.
Взаимодействие B7 с CD28 стимулирует выработку ИЛ-2, который индуцирует пролиферацию CD4+ Т-лимфоцитов. Если же B7 связывается с CTLA-4, то возникает препятствие для дальнейшего взаимодействия B7/CD28, что предупреждает продукцию ИЛ-2 и ингибирует процесс дифференцировки и пролиферации CD4+ Т-лимфоцитов.
Таким образом, осуществляется баланс между процессами ингибирования и индукции иммунного ответа. Если все эти условия соблюдены, то иммунный ответ будет одновременно эффективным и «безопасным» (в отношении развития аутоиммунного процесса).
У людей с генетической предрасположенностью имеется дефект гена CTLA-4. Нарушение функционирования этого рецептора ведет к нерегулируемому возбуждению CD4+ Т-лимфоцитов и развитию аутоиммунного процесса. Активированные В-клетки синтезируют аутоантитела класса G преимущественно к таким антигенным детерминантам, как тиреопероксидаза и тиреоглобулин [5, 19].
Низкая экспрессия рецептора CTLA-4 снижает возможность их активации Тreg. Что ведет к снижению контроля пролиферации CD8+ Т-лимфоцитов. Избыточное количество CD8+ Т-лимфоцитов ведет к избыточной продукции ИФ-γ. ИФ-γ, в свою очередь, стимулирует продукцию фолликулярными клетками ЩЖ хемокинов (CXCL9, CXCL10 и CXCL11), взаимодействующих исключительно с хемокиновым рецептором CXCR3, которые приводят к еще большей активации CD8+ Т-лимфоцитов [5, 10, 23].
Показано повышение риска развития АТ у людей с дефектом гена stat4, его продукт – фактор транскрипции STAT4, активирует транскрипцию генов в ответ на провоспалительные цитокины. Кроме того, было выяснено, что STAT4 участвует в развитии АТ у пациентов с псориазом [18].
На поверхности Т-лимфоцитов располагается гликопротеин CD3, экспрессия которого идет совместно с Т-клеточным рецептором (TКР). Роль CD3 заключается в обеспечении процесса адгезии Т-лимфоцитов с АПК. Гликопротеин CD3 состоит из нескольких цепей. Мутации в гене cd247 ведут к формированию нового варианта дзета-цепи CD3 рецептора, что влияет на сродство Т-лимфоцитов к аутоантигенам, стимулируя развитие аутоиммунного процесса, в частности в ЩЖ [5, 14].
Наряду с перечисленными важное значение в патогенезе АТ имеют мутации в генах bcl2l/l15, magI3, phtf1, ptpn22 и gpr103 [5].
Известны исследования, показывающие наличие взаимосвязи между микрофлорой кишечника синтезируемыми ею эндотоксинами, а также активностью эндотоксинового иммунитета с частотой развития ДТЗ [1].
Аутоиммунный процесс ведет к иммунному воспалению в тканях ЩЖ, ее дистрофии и дальнейшему фиброзу. Снижение синтеза тиреодных гормонов ведет к усилению выработки ТТГ по механизму обратной связи. ТТГ провоцирует рост эпителия щитовидной железы [14, 15, 23].
Большое влияние на продукцию ТТГ и активность тиреоидной гормональной оси оказывает гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковая система, в связи с чем становится понятным возникновение дисфункций ЩЖ и нарушения продукции тиреоидных гормонов при стрессе [4, 21].
В развитии АТ существенную роль играет апоптоз тиреоцитов. Это связано с повышенной продукцией FasL и экспрессии Fas на поверхности мембран тиреоцитов. Наряду с апоптозом тиреоцитов большое значение в патогенезе АТ играет апоптоз нейтрофилов. В крови у больных аутоиммунными заболеваниям ЩЖ был выявлен повышенный уровень нейтрофилов с CD95 рецепторами на поверхности. Это так называемые «Fas-рецепторы», которые, взаимодействуя с Fas-лигадном, запускают процесс апоптоза клеток. Наличие таких нейтрофилов следует рассматривать как защитную реакцию организма, направленную на снижение количества иммунореактивных клеток [12].
Кроме увеличения в крови больных CD95 рецепторных нейтрофилов, отмечается также повышение титра ФНО-α. ФНО-α является стимулятором апоптоза и потенцирует связывание Fas-рецептора с Fas-лигандом. ФНО-α в разных случаях способен не только стимулировать, но и блокировать развитие апоптоза [10, 13, 14].
Основное значение приобретает адапторный белок TRADD, который индуцирует апоптоз, но при его гиперэкспрессии, TRADD может активировать NF-kB фактор транскрипции, который блокирует запуск апоптоза. ФНО-α ведет к стимуляции экспрессии на нейтрофилах и клетках эндотелия факторов адгезии, рецепторов хемотаксиса, индукции синтеза цитокинов, фагоцитоза и цитотоксическому эффекту [10, 13, 14].
При АТ выявляются достаточно значимые изменения уровня цитокинов в крови больных. Увеличение титра ФНО-α прямо пропорционально активности воспалительного процесса. Повышение уровня ИФ-γ выявлялось чаще у больных с манифестирующим гипотиреозом, это может свидетельствовать о наличии тяжелых деструктивных процессов в ЩЖ и снижении ее компенсаторных возможностей. Отмечаются также высокие уровни ИЛ-4, ИЛ-8, что является достоверным признаком активного аутоиммунного процесса [3, 13].
Известно, что высокие титры ИЛ-1β, ИЛ-6 и ФНО-α ингибируют секрецию ТТГ и индуцируют функциональные изменения в тиреоидной оси, напоминающие синдром «эутиреоидного больного». Синдром «эутиреоидного больного» или псевдодисфункция щитовидной железы состояние, характеризующееся низким содержанием Т3 и Т4 на фоне низкой концентрации ТТГ [20].
Известно, что ИЛ-8 в несколько раз увеличивает экспрессию на поверхности нейтрофилов рецепторов адгезии семейства β2 интегринов и повышает их аффинность к связываемым лигандам (ICAM 1,2), усиливает адгезию и хемотаксис нейтрофилов в очаг воспаления. Связывание ИЛ-8 с его рецепторами, обильно представленными на нейтрофилах, приводит к активации сократительного аппарата клетки, образованию цитоплазматических ламелл и экзоцитозу гранулсодержащих лизосомальные ферменты. Кроме того, ИЛ-8 стимулирует бактерицидность нейтрофилов, потенцирует аттракцию фагоцитов к антигенным детерминантам и стимулирует синтез лейкотриенов [6, 10].
ИЛ-4 способен усиливать гуморальный иммунитет, за счет активации Тh-2 пути, с последующим образованием плазматических клеток и антител, преимущественно IgG. ИЛ-4 обладает как провоспалительным (симулирует высвобождение ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-8), так и противовоспалительное действие (за счет депрессии транскрипции генов и усиления деградации мРНК провоспалительных цитокинов) [6, 10].
При исследовании состояния иммунного статуса у больных c АТХ отмечалось уменьшение относительной концентрации CD8+ Т-лимфоцитов и снижение относительного и абсолютного содержания CD19+-клеток. Также у больных с АТХ снижено содержание в сыворотке IgG. Это говорит о том, что ведущую роль при АТХ играют антитела, которые в присутствии компонентов комплемента оказывают цитотоксическое действие и разрушают ткань ЩЖ [14, 15].
У больных ДТЗ установлено повышение процентного содержания лимфоцитов в периферической крови и абсолютного количества CD19+-клеток. А также повышение относительного и абсолютного уровней HLA-DR+-клеток. Состояние реактивности гуморального звена иммунной системы у больных ДТЗ характеризуется снижением уровня синтеза IgA, а также повышением концентрации циркулирующих иммунных комплексов в крови [14, 23].
При ДТЗ ЩЖ увеличена в размерах, отмечается относительное увеличение синтеза тиреоидных гормонов в начале заболевания. В исходе ДТЗ в гипертрофированных тиреоцитах начинают происходить дистрофические изменения, что в своем исходе ведет к фиброзу ЩЖ, как и при АТХ [14, 23].
Несмотря на схожий патогенез этих заболеваний, имеются явные различия в иммунных изменениях при ДТЗ и АТХ. Аутоиммунный процесс при ДТЗ характеризуется повышением количества цитотоксических клеток, В-лимфоцитов. Высокое количество В-клеток ведет к повышенной продукции IgG при ДТЗ. При АТХ таких изменений не наблюдается.
Следовательно, несмотря на общую роль В-лимфоцитов в течении АТХ и ДТЗ, отличительной чертой патогенеза ДТЗ является участие CD8+-клеток, IgМ и IgG. Возможно, данные особенности принимают участие не только в формировании различного патогенеза, но и разных морфологических и функциональных характеристик ЩЖ [23].
Особое внимание хотелось бы еще раз уделить тем иммунологическим особенностям, которые возникают на фоне АТ и их патологическому влиянию на организм пациента. Было выявлено, что при патологии ЩЖ активируется иммунная система, что проявляется высокими уровнями ФНО-α, ИЛ-8, ИЛ-1 и ИЛ-4.
Интерлейкин-4 – основными продуцентами этого цитокина являются лимфоциты, тучные клетки, эозинофилы и базофилы. Основной функцией ИЛ-4 является стимулирование развития иммунного ответа по Тh2 пути. Кроме того, ИЛ-4 снижает выделение провоспалительных цитокинов (ФНО-α, ИЛ-1, ИЛ-8) и простагландинов из активированных моноцитов, способен ингибировать синтез цитокинов ТН1 лимфоцитами (ИЛ-2, ИФ-γ и др.). ИЛ-4 играет важную роль в развитии реакций гиперчувствительности I типа, так как индуцирует переключение синтеза IgG1 на IgG4 и IgE и индуцирует выброс биологически активных молекул тучными клетками [6, 10].
Высокие значения ИЛ-1 также неслучайны. Клетки-продуценты моноциты, макрофаги, АПК, NK-клетки, В-лимфоциты и другие. ИЛ-1 вызывают воспалительные сосудистые реакции, повышение температуры тела и индукцию секреции белков острой фазы. Мишенями для действия этого цитокина являются эндотелиоциты (сосудистая воспалительная реакция), гипоталамус (ИЛ-1 действует на центр терморегуляции, этим объясняется повышение температуры тела у больных при гипертиреозе), а также печень (выработка белков острой фазы и поддержание иммунного воспаления) [6, 10].
ФНО-α продуцируется макрофагами, моноцитами, NК-клетками и Т1-клетками. Это провоспалительный цитокин, стимулирует сосудистые реакции, индуцирует выработку белков острой фазы, активирует нейтрофилы [6, 10].
АТ имеют множество негативных последствий для всего организма. Однако мы привыкли рассматривать его последствия только со стороны неблагоприятного влияния гипо- либо гипертиреоза. Выше описывались иммунные нарушения, которые возникали на фоне АТ, поэтому рассматривая осложнения АТ, важно помнить, что они вызваны не только гормональными, но и иммунными нарушениями.
Одним из первых, кто описал патологию щитовидной железы с этой стороны, является В.И. Просяник, который в своей работе «Роль перекисного окисления липидов и некоторых цитокинов крови в развитии миокардиодистрофии при гипер- и гипотиреозе» достаточно четко описал иммунногуморальные нарушения, происходящие в организме больного [9].
Н.В. Туктанов в работе «Особенности перекисного окисления липидов при нарушении функции щитовидной железы» доказал, что АТ ведут к повышению уровня перекисного окисления липидов (ПОЛ), как в состоянии гипо-, так и в состоянии гипертиреоза, и показал участие ПОЛ в патогенезе ишемического повреждения [3, 11].
Таким образом, аутоиммунные тиреопатии – это заболевания с наследственной предрасположенностью, в основе которых лежит иммунное воспаление щитовидной железы, проявляющееся изменениями тиреоидного статуса, как в сторону гипер-, так и гипотиреоза, при этом клинические проявления данных заболеваний не исчерпываются нарушениями тиреоидного статуса, большой вклад в патогенез данных нозологий вносят вторичные нейроиммунноэндокринные нарушения как отражение существующего аутоиммунного процесса.