Хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) является одной из важнейших проблем мировой медицины и в настоящее время занимает 4-е место среди причин смертности во всем мире, к 2020 году прогнозируется уже 3-е место [2; 5].
ХОБЛ характеризуется системными изменениями со стороны различных органов и систем [10]. Есть сведения, что у больных ХОБЛ меняется содержание гормонов коры надпочечников: альдостерона, кортизола и дегидроэпиандростерона сульфата (ДГЭАС). Результаты исследований свидетельствуют о росте содержания кортизола [14] и альдостерона [4], есть сведения о нормальном и пониженном уровне кортизола у больных ХОБЛ [6; 13]. Также есть указания на частое снижение концентрации ДГЭАС в крови при данном заболевании [1; 8].
Цель исследования: изучить содержание гормонов коры надпочечников и оценить их связь с течением ХОБЛ.
Материалы и методы. Основная группа составлена из 71 больного ХОБЛ (60 мужчин и 11 женщин), проходивших лечение в пульмонологическом отделении Республиканской клинической больницы (г. Чебоксары), средний возраст - 61,5±1,1 года (М±m). Группа сравнения составлена из 46 здоровых жителей Чувашии, средний возраст – 53,6±1,3 года.
В исследование не включали пациентов, имеющих острые и тяжелые хронические заболевания. Сопутствующую патологию (ишемическую болезнь сердца, артериальную гипертензию, остеоартроз, хронические болезни органов пищеварения) имели 39 пациентов. При анализе учитывали тяжесть ХОБЛ (легкая - 7 чел., средней тяжести - 23 чел., тяжелая - 32 чел., крайне тяжелая - 9 чел.), фазу (обострение - 60 чел., ремиссия - 11 чел.) и вариант (бронхитический - 44 чел., эмфизематозный - 25 чел., смешанный - 2 чел.) заболевания, рассчитывали прогностические индексы ADO и BODE [2]. Для диагностики обострения ХОБЛ и его тяжести использовались критерии N.R. Anthonisen et al. (1987) [7]. Производилась интегральная оценка силы воздействия ХОБЛ на пациента с выделением групп риска: A - 6 чел., B – 17 чел., C - 9 чел., D - 39 чел. [2].
Выраженность одышки и кашля оценивали при помощи визуально-аналоговой шкалы (ВАШ) на линии длиной 10 см [9]. Крайние значения шкалы соответствуют тяжелейшей одышке (10 баллов) и отсутствию одышки (0 баллов). Для оценки выраженности одышки также использовали модифицированный вопросник Британского медицинского исследовательского совета (Modified British Medical Research Council – mMRC) с оценкой от 0 до 4 баллов [5]. По mMRC 0 баллов имел 1 чел., 1 балл - 3 чел., 2 балла - 20 чел., 3 балла – 33 чел., 4 балла – 14 чел.
Для оценки физических возможностей проводился тест с 6-минутной ходьбой [5]. О степени дыхательной недостаточности (ДН) судили по сатурации артериальной крови (SaO2, %) [3], определяемой пульсоксиметром «Окситест-1». При значениях SaO2 > 94% устанавливали ДН 0 степени (ДН-0 - 15 чел.), 90-94% - ДН-I (37 чел.), 75-89% – ДН-II (19 чел.), <75% – ДН-III (0 чел.).
Из показателей спирограммы учитывали жизненную емкость легких (ЖЕЛ), форсированную ЖЕЛ (ФЖЕЛ), объем форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1), модифицированный индекс Тиффно (ОФВ1/ФЖЕЛ), пиковую объемную скорость (ПОС). Показатели приводили в процентах от должных величин. Определяли содержание кортизола, ДГЭАС, альдостерона методами иммуноферментного анализа. Показатели оценивались на момент поступления и перед выпиской.
На момент поступления в стационар никто из пациентов не получал системные глюкокортикоиды (ГКС). Лечение проводили в соответствии с национальными рекомендациями: ингаляционные ГКС, бронхолитики, отхаркивающие, при инфекционном обострении – антибактериальные препараты [3]. У 33 больных использовали системные ГКС: пероральные – 5 чел., инъекционные – 20 чел., пероральные и инъекционные - 8 чел.
Статистический анализ проводили в программе STATISTICA 6.0. Вычисляли среднее арифметическое и стандартную ошибку (M±m), коэффициент корреляции по Спирману (rs). О различиях между 2 группами судили по t-критерию Стьюдента (р), а при малом количестве наблюдений – по U-критерию Манна-Уитни (pm-u). Для оценки различий между 3 группами использовали критерий Крускала-Уоллиса (pk-w). Динамические различия оценивали по критерию Вилкоксона. Результаты считали значимыми при вероятности ошибки (р) менее 0,05.
Результаты и обсуждение. В группе больных ХОБЛ по отношению к группе сравнения выявлено снижение содержания ДГЭАС и повышение концентраций кортизола и альдостерона, хотя по альдостерону различия статистически не улавливались (табл. 1).
Таблица 1
Содержание в крови гормонов коры надпочечников у больных ХОБЛ
|
Показатели, единицы измерения |
Группа ХОБЛ |
Группа сравнения |
Достоверность различий, р |
|
ДГЭАС, мкг/мл (мужчины) |
1,32±0,14 |
2,22±0,24 |
<0,001 |
|
ДГЭАС, мкг/мл (женщины) |
0,81±0,22 |
1,19±0,28 |
>0,05 |
|
ДГЭАС, мкг/мл (общая группа) |
1,24±0,13 |
1,89±1,20 |
0,005 |
|
Кортизол, нмоль/л |
572,7±39,3 |
421,9±22,4 |
0,010 |
|
Альдостерон, пг/мл |
112,4±14,5 |
103,5±5,3 |
>0,05 |
Среди больных ХОБЛ низкие показатели ДГЭАС наблюдались у 55% пациентов, высокие уровни кортизола – у 25,4% пациентов, высокие уровни альдостерона – у 21,3% пациентов.
Выявлена зависимость уровней гормонов коры надпочечников с тяжестью заболевания. Уровень ДГЭАС прогрессивно снижался, а кортизола и альдостерона возрастал при усилении тяжести заболевания (табл. 2). При анализе зависимости содержания гормонов от одышки по mMRC выявлена аналогичная тенденция.
Таблица 2
Гормоны коры надпочечников и клинические показатели у больных с различной тяжестью ХОБЛ
|
Показатели, единицы измерения |
легкая (n=7) |
средняя тяжесть (n=23) |
тяжелая (n=32) |
крайне тяжелая (n=9) |
pk-w между группами |
|
ДГЭАС, мкг/мл |
1,91±0,53 |
1,29±0,24 |
1,16±0,18 |
0,76±0,21 |
0,077 |
|
Кортизол, нмоль/л |
322,4±42,1 |
539,3±57,8 |
598,9±63,3 |
643,9±140,6 |
0,058 |
|
Альдостерон, пг/мл |
34,4±13,9 |
104,2±22,4 |
151,8±28,0 |
81,7±22,5 |
0,243 |
|
Одышка по ВАШ, балл |
5,7±1,2 |
7,2±0,3 |
8,1±0,3 |
8,6±0,6 |
0,010 |
|
Одышка по mMRC, балл |
2,1±0,5 |
2,7±0,1 |
2,8±0,1 |
3,3±0,2 |
0,085 |
|
Кашель по ВАШ, балл |
6,5±0,8 |
7,1±0,4 |
6,9±0,4 |
7,2±0,6 |
0,884 |
|
SaO2, % |
95,3±1,2 |
93,0±0,7 |
91,2±0,9 |
87,2±1,4 |
0,005 |
|
Тест с 6-минутной ходьбой, м |
401,4±62,3 |
291,6±23,0 |
292,9±21,5 |
258,8±86,3 |
0,243 |
Уровни ДГЭАС и кортизола при любой степени тяжести ХОБЛ, кроме легкой, достоверно различались от показателей в группе сравнения. Одновременное сравнение групп по степени тяжести заболевания по методу Крускала-Уоллиса по содержанию ДГЭАС и кортизола показало значения, близкие к статистически значимым – pk-w=0,077 и pk-w=0,058 (табл. 2).
На показатели гормонов, особенно ДГЭАС, могли оказывать влияние сопутствующие заболевания, поэтому проведена оценка гормонального статуса в зависимости от наличия соматической патологии Уровень ДГЭАС у пациентов с сопутствующей патологией составил 0,98±0,12 мкг/мл, у пациентов без сопутствующих заболеваний – 1,56±0,24 мкг/мл (р=0,026). Уровни других гормонов у пациентов с сопутствующей патологией и без нее существенно не различались: кортизол – 493,8±84,3 против 525,3±78,8 нмоль/л (р>0,05), альдостерон – 121,1±32,5 против 86,8±38,7 пг/мл (p>0,05).
Отмечена связь гормонов с фазой заболевания. В фазу обострения по сравнению с фазой ремиссии частота низких уровней ДГЭАС составила 60% против 27,3% (pч2=0,045), частота гиперкортизолемии – 26,7% против 18,2% (pч2=0,031), частота гиперальдостеронемии – 14,5% против 11% (pч2>0,05). Тяжесть обострения существенно не отражалась на уровнях гормонов.
При анализе гормонов у больных отмечено достоверное снижение уровня ДГЭАС с нарастанием степени ДН, о которой судили по показателям SaO2 (табл. 3). Изменения кортизола и альдостерона не были значимыми.
Таблица 3
Уровень гормонов у больных ХОБЛ в зависимости от степени ДН
|
Показатели, единицы измерения |
ДН-0 (SaO2 > 94%) (n=15) |
ДН-I (SaO2 90-94%) (n=37) |
ДН-II (SaO2 75-89%) (n=19) |
pm-u между группами |
||
|
1 |
2 |
3 |
1-2 |
1-3 |
2-3 |
|
|
ДГЭАС, мкг/мл |
1,81±0,28 |
1,22±0,19 |
0,82±0,15 |
0,018 |
0,003 |
>0,05 |
|
Кортизол, ммоль/л |
456,9±91,0 |
554,2±43,9 |
598,3±98,2 |
>0,05 |
>0,05 |
>0,05 |
|
Альдостерон, пг/мл |
106,6±29,0 |
118,5±21,6 |
179,2±50,8 |
>0,05 |
>0,05 |
>0,05 |
Имелись статистически незначимые различия по гормональному статусу между группами риска обострений. Уровень ДГЭАС падал при нарастании группы риска, кортизола – нарастал. Уровень альдостерона в группе D несколько снижался (табл. 4). Причиной падения уровня альдостерона в группе D может служить обострение заболевания и острая гипоксия, которые могут приводить к снижению концентрации альдостерона в крови [11; 12].
Таблица 4
Уровень гормонов коры надпочечников у больных ХОБЛ в зависимости от группы риска обострений
|
Показатели, единицы измерения |
А (n=6) |
В (n=17) |
С (n=9) |
D (n=39) |
|
ДГЭАС, мкг/мл |
1,58±0,32 |
1,51±0,37 |
1,38±0,18 |
1,03±0,15 |
|
Кортизол, нмоль/л |
304±42 |
489±81 |
580±125 |
599±55 |
|
Альдостерон, пг/мл |
73,6±25,3 |
126,9±46,3 |
159±42,7 |
124,1±23,2 |
Корреляционный анализ выявил связь гормонов коры надпочечников с проявлениями ХОБЛ (табл. 5). Уровень ДГЭАС отрицательно коррелировал с возрастом пациентов, тяжестью ХОБЛ, выраженностью одышки по ВАШ и по mMRC, выраженностью кашля по ВАШ, со степенью легочной гипертензии (ЛГ), индексами BODE и ADO. Положительная корреляция отмечалась с результатами теста с 6-минутной ходьбой, SaO2. Уровень кортизола положительно коррелировал с выраженностью кашля по ВАШ, уровнем лейкоцитов, отрицательная связь выявлена с индексом массы тела. Уровень альдостерона имел связь только со степенью ЛГ.
Таблица 5
Связь уровня гормонов коры надпочечников с клинико-лабораторными характеристиками у больных ХОБЛ
|
Гормон |
Показатель |
Коэффициент корреляции, rs |
р |
|
ДГЭАС |
Возраст пациентов |
-0,47 |
<0,001 |
|
Степень тяжести ХОБЛ |
-0,24 |
0,046 |
|
|
Степень одышки по mMRC |
-0,30 |
0,011 |
|
|
Степень одышки по ВАШ |
-0,28 |
0,019 |
|
|
Степень кашля по ВАШ |
-0,28 |
0,021 |
|
|
Тест с 6-минутной ходьбой |
+0,41 |
0,026 |
|
|
SaO2 |
+0,47 |
<0,001 |
|
|
Степень ДН |
-0,38 |
0,001 |
|
|
СГД ЛА |
- 0,46 |
0,007 |
|
|
Индекс BODE |
- 0,75 |
0,002 |
|
|
Индекс ADO |
-0,52 |
0,001 |
|
|
Кортизол |
Степень кашля по ВАШ |
+0,24 |
0,049 |
|
Уровень лейкоцитов |
+0,33 |
0,006 |
|
|
Индекс массы тела по Кетле |
-0,35 |
0,004 |
|
|
Альдостерон |
Степень ЛГ |
+0,47 |
0,023 |
Из гормонов коры надпочечников связь с параметрами функции внешнего дыхания обнаруживал только уровень ДГЭАС: с ОФВ1 (rs=+0,37, р=0,006), с ПОС (rs=+0,33, p=0,048) и с ФЖЕЛ(rs=+0,32, р=0,051). Учитывая, что наиболее тесную связь с проявлениями ХОБЛ имеет ДГЭАС, проанализированы особенности болезни у пациентов с низким и нормальным уровнем ДГЭАС. У больных с низким уровнем гормона был выше стаж заболевания, выраженность кашля и одышки по ВАШ, хуже результаты теста с 6-минутной ходьбой (табл. 6).
Таблица 6
Характеристики ХОБЛ у больных с различным уровнем ДГЭАС
|
Показатели, единицы измерения |
Низкий уровень (n=39) |
Нормальный уровень (n=31) |
pm-u |
|
Средний возраст, годы |
63,9±1,4 |
57,3±2,1 |
0,013 |
|
Стаж заболевания, годы |
23,2±1,5 |
18,0±2,3 |
0,039 |
|
Стаж курения, годы |
26,8±3,1 |
23,5±3,3 |
>0,05 |
|
Степень одышки по ВАШ, баллы |
8,2±0,2 |
6,9±0,4 |
0,019 |
|
Степень кашля по ВАШ, баллы |
7,6±0,2 |
6,2±0,4 |
0,018 |
|
Степень одышки по mMRC, баллы |
3,1±0,1 |
2,4±0,2 |
0,001 |
|
Тест с 6-минутной ходьбой, м |
245,4±16,0 |
375,3±40,5 |
0,014 |
По данным обследования, в группе пациентов с низким уровнем ДГЭАС были существенно ниже показатели сатурации в артериальной крови и хуже показатели спирограммы (табл. 7).
Таблица 7
Показатели сатурации и спирограммы у больных ХОБЛ в зависимости от уровня ДГЭАС
|
Показатели, единицы измерения |
Низкий уровень (n=39) |
Нормальный уровень (n=31) |
pm-u |
|
SaO2, % |
90,1±0,7 |
94,0±0,7 |
<0,001 |
|
ОФВ1, % от должного |
36,9±2,4 |
45,5±4,8 |
0,029 |
|
ПОС, % от должного |
25,9±2,6 |
37,0±5,2 |
0,040 |
|
ЖЕЛ, % от должного |
54,8±3,8 |
60,5±4,7 |
>0,05 |
|
ФЖЕЛ, % от должного |
55,7±3,5 |
63,1±5,5 |
>0,05 |
|
ОФВ1/ФЖЕЛ, % |
64,8±1,2 |
65,8±1,7 |
>0,05 |
Проведен анализ клинических и лабораторных показателей в группах с нормальным и высоким уровнем кортизола в крови. У обследуемых с высоким содержанием кортизола уровни ОФВ1 и ПОС были ниже, чем у обследуемых с нормальным содержанием гормона: 35,3±3,0% против 44,2±3,9% (рm-u=0,046) и 24,9±3,1% против 33,2±3,8% (рm-u=0,040). У больных, не получавших системных ГКС, терапия ХОБЛ ожидаемо приводила к уменьшению одышки, кашля и ФВД (табл. 8).
Таблица 8
Динамика клинико-лабораторных показателей у больных с ХОБЛ (не получавших системные ГКС)
|
Показатели, единицы измерения |
До лечения (n=37) |
После лечения (n=37) |
pw |
|
Степень одышки по ВАШ, баллы |
7,0±0,3 |
5,8±0,3 |
<0,001 |
|
Степень кашля по ВАШ, баллы |
6,4±0,4 |
4,4±0,3 |
<0,001 |
|
Степень одышки по mMRC, баллы |
2,6±0,1 |
1,8±0,1 |
<0,001 |
|
SaO2, % от должной |
93,7±0,5 |
95,5±0,6 |
<0,001 |
|
ОФВ1, % от должной |
49,1±2,5 |
56,8±4,1 |
0,007 |
|
ПОС, % от должной |
37,6±3,4 |
45,2±3,8 |
0,001 |
|
ЖЕЛ, % от должной |
67,0±3,6 |
71,7±4,1 |
0,017 |
|
ФЖЕЛ, % от должной |
70,8±2,9 |
71,3±3,0 |
0,013 |
|
ОФВ1/ФЖЕЛ, % |
67,2±1,0 |
66,9±1,2 |
>0,05 |
|
ДГЭАС, мкг/мл (мужчины) |
1,58±0,20 |
1,30±0,12 |
>0,05 |
|
ДГЭАС, мкг/мл (женщины) |
1,05±0,26 |
1,01±0,28 |
>0,05 |
|
ДГЭАС, мкг/мл (всего) |
1,50±0,18 |
1,26±0,11 |
>0,05 |
|
Кортизол, нмоль/л |
527,1±48,9 |
552,8±51,7 |
>0,05 |
|
Альдостерон, пг/мл |
140,0±28,6 |
151,1±31,4 |
>0,05 |
Несмотря на существенные клинические изменения, концентрация гормонов в крови не претерпела сколько-либо значительных сдвигов. Так, у пациентов снижался уровень ДГЭАС, незначительно возрастали кортизол и альдостерон (табл. 8).
Проведен анализ динамики содержания гормонов в группах пациентов с уменьшением и без уменьшения одышки по mMRC. Установлено, что у больных ХОБЛ с уменьшением одышки и исходно низкими уровнями ДГЭАС происходит рост его концентрации с 0,62±0,06 до 0,72±0,08 мкг/мл (рw=0,049). В группе без уменьшения одышки концентрация ДГЭАС не претерпела изменений: 0,56±0,10 мкг/мл до лечения и 0,56±0,13 мкг/мл после лечения.
Уменьшение воспаления, о чем судили по снижению лейкоцитоза и сдвига в лейкограмме, также способствовало росту ДГЭАС у пациентов с его изначально низким уровнем с 0,47±0,09 до 0,66±0,15 мкг/мл (рw=0,043). В группе без снижения лейкоцитоза и левоядерного сдвига динамики ДГЭАС не произошло: 0,60±0,06 мкг/мл до лечения и 0,60±0,07 мкг/мл после лечения. Значимой динамики альдостерона и кортизола в описываемых случаях не происходило.
Таким образом, результаты исследования свидетельствуют о связи гормонов коры надпочечников с течением ХОБЛ. Существует связь их концентрации с тяжестью заболевания и степенью ДН. Уровень ДГЭАС имеет более наглядные связи с и проявлениями болезни, чем содержание кортизола и альдостерона. Можно говорить о «синдроме низкого ДГЭАС» при данном заболевании и считать его, наряду со спирографическими показателями и тестом 6-минутной ходьбы, одним из индикаторов тяжести ХОБЛ.
В ходе лечения показатели гормонов в целом не улучшаются, что говорит о стойкости изменений. ДГЭАС даже несколько снижался, что, видимо, связано с тем, что больные имели обострение заболевания и двух недель стационарного лечения могло оказаться недостаточно для нормализации показателей. Однако у пациентов с исходно низкими значениями ДГЭАС наблюдается рост гормона при ослаблении воспаления и снижении гипоксии.
Выводы:
- У больных ХОБЛ выявлено снижение в крови уровня ДГЭАС и повышение уровня кортизола и альдостерона, что отражает тяжесть заболевания. Более показательными являются изменения ДГЭАС, низкие уровни которого выявлены у 55% пациентов ХОБЛ.
- Выявлена обратная связь уровня ДГЭАС с выраженностью одышки и кашля по ВАШ, индексами BODE и ADO, прямая – с показателями сатурации в артериальной крови, показателями функции внешнего дыхания, дистанцией по тесту с 6-минутной ходьбой.
- Содержание кортизола прямо связано с интенсивностью кашля (r=+0,24), лейкоцитозом (r=+0,33), лейкоцитарным индексом интоксикации (r=+0,29) и обратно коррелирует с индексом массы тела (r=-0,35).
- Стандартная терапия ХОБЛ в целом не влияет на содержание в крови гормонов надпочечников. Снижение гипоксии и воспаления способствует росту ДГЭАС у больных с его исходно низким содержанием в крови.