Сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) традиционно занимают первое место в мире по показателю вызываемых смертей. Согласно мировой статистике здравоохранения, смертность от ССЗ к 2020 г. достигнет во всём мире 25 млн. в год, почти половину из них составит смертность от ишемической болезни сердца [17]. Наблюдаемая острейшая ситуация в области смертности от кардиоваскулярных патологий является мощнейшим драйвером современной кардиологической науки. К основным тенденциям, определяющим в настоящее время новое «лицо» кардиологической науки, можно отнести клеточные технологии [28-31, 33, 34, 38, 40, 41, 43]. Классические эксперименты, доказывающие терапевтический эффект стволовых клеток при лечении инфаркта миокарда, впервые были выполнены на мышах. Введение стволовых клеток, взятых из костного мозга животных со встроенным геном зеленого флуоресцентного белка, в сердечную мышцу рядом с очагом ишемии экспериментальных животных с инфарктом миокарда, смоделированным путем перевязки венечной артерии, способствовало ангиогенезу и пролиферации кардиомиоцитов. Аналогичные положительные результаты были получены и при введении в ишемизированный миокард экспериментальных животных стволовых клеток человека [39].
Первые клинические исследования, доказавшие безопасность и целесообразность использования аутологичных клеток костного мозга с целью терапии острого инфаркта миокарда, были проведены в Германии на 10 пациентах, которым после баллонирования венечной артерии вводились в миокард собственные мононуклеары [42]. Подтверждением эффективности терапии инфаркта миокарда введением аутологичных стволовых клеток стало и другое клиническое исследование, в котором было доказано улучшение систолической функции левого желудочка [37]. Однако аналогичное исследование, проведенное в Норвегии, не обнаружило каких-либо преимуществ применения аутологичных стволовых клеток по сравнению со стандартными методами лечения этой патологии [36]. Еще одно мультицентровое клиническое исследование, в котором участвовало 204 пациента с инфарктом миокарда, подтвердило обнаруженный ранее тренд улучшения систолической функции левого желудочка после введения в венечную артерию сердца аутологичных стволовых клеток, при этом не было зафиксировано снижения смертности пациентов от данного заболевания по сравнению с таковыми, терапия которых проводилась без применения клеточных технологий [35].
Неоднозначность полученных результатов определила необходимость проведения метаанализа данных всех легальных клинических исследований, посвященных вопросам изучения эффективности применения стволовых клеток в терапии инфаркта миокарда, в том числе таких как:
- Autologous Stem Cell Transplantation in Acute Myocardial Infarction. University of Oslo Ullevaal University Hospital (NCT00199823) − получены первые результаты, в которых не установлена эффективность клеточной терапии;
- Bone Marrow-Derived Stem Cell Transfer in Acute Myocardial Infarctions. University Hospital, Gasthuisberg (NCT00264316) − установлено, что интракоронарное введение аутологичных клеток костного мозга во время реперфузионной терапии незначительно улучшает функцию сердца и способствует клеточной перестройке в зоне инфаркта;
- Stem Cell Therapy as Adjunct to Revascularization (STAR). University of Utah (NCT00463853) − введение аутологичных стволовых клеток в ходе аорто-коронарного шунтирования безопасно и эффективно при осуществлении терапии инфаркта миокарда;
- Myocardial Regeneration and Angiogenesis in Myocardial Infarction With G-CSF and Intra-Coronary Stem Cell Infusion. Seoul National University Hospital (NCT00307879) − установлено, что у пациентов с инфарктом миокарда терапия гранулоцит-стимулирующим фактором и введение в миокард стволовых клеток улучшает функцию сердца и ангиогенез;
- REPAIR-AMI: Intracoronary Progenitor Cells in Acute Myocardial Infarction (AMI). Johann Wolfgang Goethe University Hospitals (NCT00279175) − подтверждено улучшение функции левого желудочка, однако не получены данные об уменьшении смертности;
- Cell Therapy for Coronary Heart Disease. Johann Wolfgang Goethe University Hospitals (NCT00289822) − показано, что внутрикоронарное введение стволовых клеток безопасно и целесообразно при лечении инфаркта миокарда, через три месяца после трансплантации улучшается сократительная способность левого желудочка;
- Stem Cells in Myocardial Infarction. Rigshospitalet, Denmark (NCT00135928) − доказано, что гранулоцит-стимулирующий фактор повышает концентрацию циркулирующих в крови стволовых клеток у больных с инфарктом миокарда;
- Autologous Transplantation of Bone Marrow Mononuclear Stem-Cells for Dilated Cardiomyopathy (SDILCM). Instituto de Cardiologia do Rio Grande do Sul (NCT00743639) − исследована возможность терапии дилатационной кардиомиопатии в ходе левосторонней миниторакотомии стволовыми клетками костного мозга;
- Stem Cell Therapy in Chronic Ischemic Heart Failure. Odense University Hospital (NCT00235417) − показано позитивное влияние клеточной терапии на функцию левого желудочка при ишемической болезни сердца;
- Stem Cell Therapy to Improve Myocardial Function in Patients With Acute Myocardial Infarction. Poland Silesian School of Medicine (NCT00316381) − выявлена эффективность использования чистой популяции CD34+ клеток по сравнению с мононуклеарами костного мозга при клеточной терапии инфаркта миокарда.
В результате метаанализа результатов клинических испытаний клеточных технологий у пациентов с кардиоваскулярной патологией сделано заключение, что «..трансплантация стволовых клеток костного мозга приводит к незначительным улучшениям анатомических и физиологических параметров сердца у пациентов с острым инфарктом миокарда и хронической ишемической болезнью сердца. Терапия стволовыми клетками костного мозга безопасна. Результаты поддерживают идею проведения крупных рандомизированных исследований, которые позволят определить эффективность клеточной терапии в сравнении со стандартными методами лечения» [25].
Сегодня перспективы применения клеточных технологий в кардиологии определяются тремя векторами:
- Воссоздание в клинических исследованиях, направленных на регенерацию поврежденного миокарда, процессов эмбрионального онтогенеза для создания более благоприятного микроокружения стволовых клеток, что может быть достигнуто путем активации специфических генов или индукцией цитокинов (стимулирующих миграцию и пролиферацию) и ингибиторов апоптотической гибели клеток;
- Применение резидентных стволовых клеток миокарда с учетом уже доказанной концепции о том, что сердце человека – это саморегенерирующий орган [6, 26, 27], резидентные стволовые клетки которого, дифференцирующиеся в кардиомиоциты, могут воспроизводить процессы электромеханического сопряжения, заложенные природой;
- Идентификация и использование уникальных генов, выявленных у человека, ответственных за «безрубцовую» регенерацию миокарда, контроль и регуляция активации/подавления которых открыли бы новые возможности в процессах регенерации миокарда, в котором наличие резидентных стволовых клеток не предотвращает неизбежное формирование рубца при инфаркте миокарда и дальнейшее развитие ремоделирования.
Немалые усилия науки в области кардиологии в России направлены на совершенствование кардиомиопластики, одного из высокотехнологичных методов лечения пациентов с кардиомиопатией и хронической сердечной недостаточностью [1-13, 15, 16, 18-24]. К настоящему времени накоплен солидный экспериментальный и клинический материал, свидетельствующий о наличии высокого регенераторного потенциала аутологичных стволовых клеток костного мозга, оказывающих как локальный, так и общий биологические эффекты, влияя на регенерацию участков миокарда [11, 12, 14, 18-20, 23]. Доказано, что клеточный трансплантант, вводимый интрамиокардиально, обладает высоким функциональным потенциалом (пролиферативной и цитокинпродуцирующей активностью), достаточным для стимуляции репаративных процессов в миокарде. Одним из эффектов интрамиокардиального введения клеток является стимуляции неоангиогенеза путем паракринного воздействия продуцируемых цитокинов и ростовых факторов, восстановление нарушенных васкуляризации и перфузии миокарда, минимизация явлений воспаления, в совокупности определяющих эффективность ремоделирования миокарда и скорость восстановления нарушенного функционального состояния сердечной мышцы. В НЦССХ им. А.Н. Бакулева РАМН у пациентов с идиопатической и ишемической кардиомиопатией проанализированы результаты применения аутологичных костномозговых клеток-предшественников эндотелиоцитов CD133+ в плацебо контролируемом исследовании. Доказано, что:
1) применение аутологичных костномозговых клеток-предшественников эндотелиоцитов CD133+ клеточных препаратов в лечении пациентов с идиопатической и ишемической дилатационной кардиомиопатией является осуществимым и безопасным;
2) однократный изолированный транскатетерный интрамиокардиальный способ введения аутологичных клеточных препаратов CD133+ у пациентов с идиопатической и ишемической дилатационной кардиомиопатией обладает преимуществами перед изолированным интракоронарным их введением по данным однофотонной эмиссионной компьютерной томографии миокарда и эхокардиографии;
3) по данным радионуклидных методов исследования, после однократного изолированного транскатетерного интрамиокардиального введения аутологичных клеток CD133+ у больных с идиопатической и ишемической дилатационной кардиомиопатией отмечается улучшение перфузии в леченых сегментах в отличие от нелеченых сегментов и по сравнению с изолированным интрамиокардиальным введением плацебо;
4) применение аутологичных клеточных препаратов CD133+ может быть перспективным в лечении пациентов с хронической сердечной недостаточностью ишемического генеза при условии результативной активации экспрессии факторов хоуминга в рубцово-измененном миокарде и повторного их введения через 6 месяцев.
В последнее время исследователями Российской Федерации активно изучается эффективность применения различных видов малодифференцированных мультипотентных клеток в терапии сердечно-сосудистых заболеваний [3], полученных как традиционным способом (аспирация из крестцовой кости), так и альтернативным, менее инвазивным, заключающимся в мобилизации кроветворных клеток из костного мозга введением ростовых факторов гемопоэза, в частности, гранулоцитарного колониестимулирующего фактора роста [8, 13, 18]. Клиническими испытаниями было показано, что терапия интрамиокардиальным введением мононуклеаров, мобилизованных гранулоцитарным колониестимулирующим фактором роста, пациентов с хронической сердечной недостаточностью приводит к повышению толерантности к физической нагрузке, возрастанию фракции выброса левого желудочка сердца и уменьшению зоны гипоперфузии миокарда как в покое, так и при нагрузке аденозином [4]. Полученные результаты позволили считать клетки периферической крови, обогащенные стволовыми клетками, мобилизованными из костного мозга введением гранулоцитарного колониестимулирующего фактора роста, доступным источником стволовых клеток, а процесс мобилизации стволовых клеток гранулоцитарным колониестимулирующим фактором роста как эффективный, приводящий к увеличению количества различных популяций стволовых клеток.
Первое длительное проспективное клинически контролируемое наблюдение больных ишемической болезнью сердца с постинфарктной и/или ишемической дисфункцией миокарда, ассоциированной с хронической сердечной недостаточностью, проведенное по руководством Граковой Е.В. (2013 г.), показало, что имплантация мононуклеарных клеток костного мозга является безопасной процедурой, оказывает благоприятное воздействие на регресс дисфункции левого желудочка и динамику сердечной недостаточности. При этом выживаемость через 3 года после клеточной регенераторной терапии составляет 82 % и значимо не отличается от таковой у пациентов, перенесших прямую реваскуляризацию миокарда без имплантации аутологичных стволовых клеток костного мозга [1].
Заключение. Таким образом, использование клеточной терапии для лечения больных ССЗ является перспективным и многообещающим методом восстановления структуры и функции миокарда. Однако, несмотря на определенные успехи, до сего времени так и не сформулировано единой точки зрения в отношении эффективности клеточной регенеративной терапии у больных с хронической ишемической кардиомиопатией, аортокоронарным шунтированием, инфарктом миокарда и другими ССЗ. Дальнейшие исследования должны быть направлены на определение четких показаний и методов введения клеток и проведение многоцентровых клинических испытаний с длительными сроками наблюдения.