Scientific journal
Modern problems of science and education
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,791

THE USE OF REGRESSION ANALYSIS FOR THE PRELIMINARY EVALUATION OF THE CLINICAL AND DIAGNOSTIC IMPORTANCE OF VIRAL AND BACTERIAL MARKERS IN CHRONIC DIFFUSE LIVER DISEASES AND THE ACUTE CORONARY SYNDROME

Popov G.A. 1 Dedov A.V. 2 Panov A.A. 2
1 Astrakhan State Medical University
2 Astrakhan State Medical University
Первая группа больных состояла из 165 пациентов с хроническими диффузными заболеваниями печени – ХДЗП, с оценкой по 135 параметрам. Вторая - 136 лиц с острым коронарным синдромом - ОКС, состояние оценивалось по 106 показателям. В каждой из групп, помимо общепринятых, определялись 24 вирусно-бактериальных маркера. Использование программы Econometric Views 6.0. (IHS Global Inc., USA) позволило сформировать 160 моделей - уравнений регрессии, из которых была выделена совокупность из 33 моделей, имеющих максимальную степень достоверности для ХДЗП. Для ОКС было составлено 269 уравнений регрессии, в том числе 14 высоко достоверных. При анализе итоговых совокупностей моделей и при создании уравнений регрессии для ХДЗП были выделены мapкеpы, достоверно (p < 0,05) влиявшие на течение ХДЗП: антитела к Strept. spp., к E. coli и Mycoplasma pneum. класса IgG. При моделировании исхода ОКС в инфаркт миокарда ни один из мapкеpов не имел диагностического значения (во всех случаях p > 0,05).
The first group of patients was made up of 165 patients with chronic diffuse liver diseases (CDLD) with estimated for 135 parametres. The second group had 136 persons with the acute coronary syndrome (ACS), and was essesed according 106 indicators. In each groups, besides the standard ones, 24 viral and bacterial markers were defined. The use of the Econometric Views 6.0. (IHS Global Inc., USA) allowed to create a set of 160 regression models with 33 models having the maximum degree of reliability for CDLD, and in ACS patients 269 regression equations were calculated, including 14 highly-authentic. The analysis of all the sets of models and an attempt for the creation of the generalised regression equations for CDLD have been detected the viral and bacterial markers, influencing significantly (p <0,05) for the current CDLD, i.e. antibodies to Strept. spp., to E. coli and Mycoplasma pneum. Class IgG. The modelling of the outcome of ACS into the myocardial infarction no one of the studied markers had statistically significant diagnostic value (in all cases p> 0,05).
keywords: chronic hepatitis
liver cirrhosis
diagnosis
acute coronary syndrome
viral and bacterial markers
mathematical modelling
model of multiple regression

Социальная значимость хронических диффузных заболеваний печени (ХДЗП) и болезней сердечно-сосудистой системы исключительно высока. В России ХДЗП вирусной, алкогольной, аутоиммунной и иной этиологии занимают 5 место по инвалидизации и смертности лиц трудоспособного возраста [1]. Распространённость острых форм ИБС в Астраханской области - 246,3 на 100 тысяч населения, острого инфаркта миокарда - 148,4 на 100 тысяч населения, что обеспечивает им 1 место среди причин смертности [4]. Изучение разных аспектов ХДЗП и ОКС как социально значимых заболеваний является чрезвычайно важным [3]. С практической точки зрения интерес представляют взаимосвязи ХДЗП и ОКС с вирусно-бактериальными инфекционными маркерами, в частности с антителами к цитомегаловирусу, вирусу Эпштейна-Барр, вирусу простого герпеса, иных вирусов, а также к сапрофитной и условно-патогенной микрофлоре при хроническом гепатите (ХГ) и циррозе печени (ЦП) [5]. Микроорганизмы и их маркеры могут влиять на болезнь разными способами [6]. Выявление таких взаимосвязей позволяет выбирать более эффективные методы ле­чения, улучшать диагностический процесс [2].

Цель исследования: создание формализованной процедуры предварительной оценки влияния, или «вклада», вирусно-бактериальных маркеров на течение хронических диффузных заболеваний печени (ХДЗП) и острого коронарного синдрома (ОКС) с использованием множественного регрессионного анализа.

Материалы и методы исследования. За период 2000-2014 гг. были обследована группа из 165 пациентов с ХДЗП, в том числе 96 больных циррозом печени (ЦП) и 69 с хроническим гепатитом (ХГ), в возрасте от 19 до 76 лет, в среднем – 48,8 ± 1,7 года. Вторую группу составили 136 пациентов с ОКС в возрасте от 35 до 84 лет, в среднем 58,47±0,93 года. Контрольная группа состояла из 42 здоровых добровольцев (25 мужчин и 17 женщин в возрасте от 25 до 52 лет, в среднем 38±2,1 года). Все больные ХДЗП и ОКС были обследованы согласно Национальным стандартам Российской Федерации. Критериями включения в исследование было наличие установленного диагноза ХГ или ЦП, ОКС на основании данных анамнеза, лабораторных и инструментальных исследований, входящих в соответствующие Российский национальный стандарт по гастроэнтерологии (2006 г.) и Национальные рекомендации Всероссийского научного общества кардиологов (2008 г.), отсутствие летальных исходов при нахождении в стационаре. Критерии исключения – наличие тяжёлых сопутствующих, конкурирующих заболеваний или фоновой патологии в стадии обострения или декомпенсации.

У всех обследованных лиц качественным, полуколичественным или количественным методом твёрдофазного иммуноферментного анализа (ИФА) были определены сывороточные маркеры: Ch. pneum., Myc. рneum., H. pylori, вируса простого герпеса (HSV-1), вируса Эпштейна-Барр (EBV), цитомегаловируса (CMV), вируса гепатита А (HAV), антитела к сапрофитной и условно-патогенной микрофлоре, а именно к E. coli, Proteus spp., Candida albicans, Strept. spp., Bacteroides, Klebs. рneum. классов IgG, IgM, IgA или антиэндотоксиновые антитела. Учет результатов проводился с помощью фотометрирующего устройства при длине волны 492 нм.

Были созданы две базы данных, включающие формализованные результаты физикальных, лабораторных, инструментальных методов исследования, а также результаты определения вирусно-бактериальных маркеров. Всего в базе данных у каждого больного ХДЗП учитывалось 135 параметров, а у больного ОКС - 106 изучаемых параметров. Применялся линейный регрессионный анализ, позволяющий устанавливать линейные зависимости между группами объясняемых и объясняющих переменных с использованием программы Econometric Views 6.0.

Алгоритм построения регрессионных моделей с применением среды EViews 6.0 (Econometrica)

1.Вычисление коэффициентов парной корреляции (r) между всеми изучавшимися параметрами, в базе исходных данных. При этом в первую очередь определяют  коэффициенты корреляции между тем или иным диагнозом  с одной стороны и остальными показателями с другой.

Результаты исследования и их обсуждение. В отношении ХДЗП имеет значение установления диагноза ХГ либо ЦП у конкретного пациента. На рисунке 1 приведены коэффициенты корреляции и их частоты в процентах для множества факторов, использованных в базе данных по ХДЗП.

Рис. 1. Выраженность коэффициентов корреляции ( R) между различными признаками  и основным диагнозом при ХДЗП (%)

Были перебраны различные сочетания исходных факторов, и для каждого из сочетаний построена соответствующая модель множественной регрессии, а также вычислены её необходимые характеристики. В результате было построено 160 моделей, охватывающих различные наборы объясняющих показателей, в том числе 33 содержательные модели, с максимальной степенью достоверности описывающие взаимосвязи между диагнозом и параметрами, включенными в базу данных, представленные ниже.

Y1=1.058166 – 0.0706689*X6 – 0.035434*X8; Y2=1.2023595 – 0.096309*X10 – 0.1527785*X12; Y3=0.174071+0.053162*X13 +0.0566166*X14; Y4=0.849098 – 0.199748*X6 + 0.0282086*X13; Y5=0.298331 – 0.1196413*X12+ 0.0654025*X13; Y6=2.139796 – 3.3002726e–05*X1 –0.0130112*X2 - 0.2155362*X12; Y7=1.62181395 + 0.0006942*X1 + 0.0113873*X2;Y8=1.5387898 – 0.00671*X2 – 0.159943*X6; Y9=1.649793 – 0.012511*X2 + 0.0097706*X14; Y10=1.822947 – 0.0015925*X1 – 0.0137674*X2 +0.00232584* X14; Y11=1.774153 – 0.000595*X1 – 0.0092609*X2 – 0.149971*X6; Y12=0.5809357 – 0.04445769*X8 + 0.0006769*X9 + 0.04855374*X13; Y13=1.91199 – 0.0104713*X2 – 0.0496821*X8; Y14=1.25867+0.04021*Х8+0.00501*Х9+0.039098*Х10; Y15=0.754644 – 0.006869*X2 + 0.0546615*X13; Y16=1.556862 – 0.010096*X2 – 0.011519*X9; Y17=0.9081192 – 0.001943*X1 – 0.0080846*X2 + 0.05704076*X13; Y18=2.2120124 – 0.0039093*X1 – 0.01723441*X2 – 0.0081546*X9; Y19=1.5102694 – 0.0172802*X8 – 0.0064798*X9 + 0.0405966*X10 – 0.31259288*X12; Y20=1.551698 – 0.021570*X5 – 0.164021*X6 + 0.006236*X13; Y21=1.43797 – 0.0072025*X9 + 0.058794*X10 – 0.380429*X12; Y22=1.7628953 – 0.0003828*X1 – 0.01020314*X2 – 0.0081207*X5; Y23=1.722952 – 0.009771*X2 – 0.008398*X5; Y24=1.007728 + 0.0058747*X5 – 0.0530127*X6 – 0.0395576*X8; Y25=1.19648 – 0.035669*X8 – 0.0042184*X9 – 0.01349284*X10 + 0.0626685*X14; Y26=1.0502288 – 0.031063*X8 + 0.0023437*X9 – 0.1962754*X10 + 0.0102363*X13; Y27=0.8114445+0.0014443*X9 – 0.194041*X10 + 0.00062513*X13; Y28=2.329123+0.318824*X3–0.0930737*X9; Y29=1.5339 – 0.4968819*X3 – 0.0777961*X8; Y30=0.375– 0.75*X3 + 0.125*X12; Y31=0.6–0.6*X3; Y32=0.6–0.6*X3+0.000001*X6; Y33=0.965996 – 0.005607*X1 – 0.827512*X3.

В отношении ХДЗП удалось создать уравнение регрессии, в котором учитывается роль изучаемых маркеров: Y - диагноз, причем при Y < 0,5 - хронический гепатит, при Y > 0,5 - цирроз печени. Y = 1,238901 – 0,000216 * X1 – 0,00599761 * X2 – 0,01641 * X3 – 0,00191 * X4 – 0,00559 * X5 – 0,03127 * X6 + 0,021711 * X7 + 0,004318 * X8. В качестве переменных уравнения было принято, что X1 – «Общий билирубин при поступлении (мкмоль/л)», X2 – «Протромбиновый индекс (%)», X3 – «Состояние желудка по данным ФГС (шкала: 0 – норма, 1 – гастрит, 2 – гастродуоденит, 3 – эрозии в желудке или 12-перстной кишке, 4 – язва в желудке или 12-перстной кишке)», X4 – «Антитела к Strept. spp. (мкг/мл)», X5 – «Антитела к М. pneum. класса IgG (0 – нет, 1 – низкий титр, 2 – высокий титр)», X6 – «Активность воспаления (1–2–3 степень)», X7 – «Диаметр селезеночной вены по УЗИ (мм)», X8 – «Конкременты в желчном пузыре по данным УЗИ брюшной полости (шкала: 0 – камни отсутствуют, 1 – осадок, 2 – камни без осложнений, 3 – осложненная желчнокаменная болезнь)». Полученные результаты могут быть использованы для предварительного выявления маркеров, в максимальной степени влияющих на диагноз при ХДЗП..

Для клиники ОКС наибольшее значение имеет исход в ИМ или развитие того или иного варианта стенокардии, что определяет лечебную тактику.

Рис. 2. Выраженность коэффициентов корреляции (R) между различными признаками  и основным диагнозом при ОКС

В результате было построено 269 моделей, что обусловлено более полным и качественным составом исходных данных. Выпишем 14 наиболее эффективных моделей: у1 = 0.45761 + 0.38262 * х 7 + 0.24813 * х9; у2 = 0.41417 + 0.10568 *х6 + 0.32611* х7 +0.0876* х8 + 0.30807* х9; у3 = 0.366597 + 0.01739 * х 4 + 0.44996 * *х7; у4 = 0.54801 + 0.09076 * х 6 + 0.3043* х 7+0.07379 *х8 + 0.29078*х9+0.01964*х12; у5 = 0.55606 + 0.31471 * х 7 + 0.07064 *х8+0.29006*х9+0.02089*х12; у6 = 0.41946 + 0.000489 * х 1 + +0.36813 * х7; у7 = 0.55172 + +0.055556 * х 6 + 0.39272 * х7; y8 = 0.55172 + 0.41256 * x7; y9 = 0.32208 + 0.02391 * x4 + +0.40695 * x9; y10 = 0.48492 + 0.393658 * x9 + 0.1133 * х11; уп = 0.68817 + 0.38853 * x7 +0.02098* х12; y12 = =0.32911+ 0.05184 * x2 + 0.40635 * х9; y13 = 0.51724 + 0.44194 * x9; y14 = 0.66148 + 0.42311 * x9 + 0.02402 * х12.   При этом Х1 - креатинфосфокиназа при поступлении - КФК (ед/л), Х 2 - фибриноген А при поступлении (г/л), Х 3 - сегментоядерные лейкоциты (%), Х 4 - лейкоциты при поступлении (*1012/л), Х 5 - антигликолипиновые антитела (мкг/мл), Х 6 - изменения ЭКГ «передней» локализации (0 - нет, 1 - есть), Х 7 - поражение левой коронарной артерии по данным ЭКГ (0 - нет, 1 - есть), Х 8 - поражение правой коронарной артерии по данным ЭКГ(0 - нет, 1 - есть), Х 9 - ОКС с подъемом сегмента БТ (0 - нет, 1 - есть), Х 10 - конечный систолический размер левого желудочка по данным эхокардиоскопии - КСР (мм), Х11 - гипокинезия миокарда (0 - нет, 1 - есть), Х12 - концентрация холестерина (ммоль/л).

После ряда преобразований получаем: Y = 0,0913 * у1 + 0,0827 * у2 + 0,0818 * у3 + +0,0766 * у4 + 0,0774 * у5 + 0,0738 * у6 + 0,0681-у7 + 0,0676 * у8 + 0,0652 * у9 + 0,0652 * у10 + +0,0649 * у11 + 0,065 * у12 + 0,0606 * у13 + 0,0597 * у14. Если Y≥0.5, то принимается диагноз, соответствующий значению 1 (развился инфаркт миокарда - ИМ); если же Y<0.5, то принимается диагноз, соответствующий значению 0 (нет инфаркта миокарда – развитие стенокардии). Для ОКС включение в уравнение регрессии, описывающее диагностический процесс, какого-либо вирусно-бактериального маркера оказалось невозможным, так как влияние изучаемых антител оказалось ниже уровня статистической ошибки.

Обсуждение. В отношении ХДЗП получены следующие результаты: на основе программной среды EViews построено 160 моделей; обосновано введение нового критерия оценки качества каждой из построенных моделей - коэффициента детерминации и выделены 33 наиболее содержательные модели, которые упорядочены в порядке убывания введенного критерия; для каждой модели выписано уравнение множественной регрессии; проведен сравнительный анализ построенных моделей, по результатам которого выделены наиболее важные факторы и модели.

На основе имеющихся данных о 136 пациентах с ОКС построен набор из 269 регрессионных моделей, описывающих зависимость развития (или неразвития) инфаркта миокарда при ОКС в зависимости от значений 106 изучавшихся параметров. Из полученной совокупности моделей выбраны те, у которых коэффициент детерминации, характеризующий качество модели, не меньше 0,2 и коэффициент значимости соответствовал p<0,05. В результате был получен набор из 14 моделей, в состав которых вошли 12 показателей (факторов). Выписаны уравнения регрессионной зависимости диагноза от значений факторов для указанных 14 моделей. Среди факторов выявлены пять наиболее важных, однако ни один из вирусно-бактериальных маркеров не вошел в эту группу.

Выводы. При моделировании диагностического процесса при хроническом гепатите и циррозе печени построены уравнения регрессии и выделены сывороточные вирусно-бактериальные мapкеpы, которые достоверно (p<0,05) влияют на течение хронических диффузных заболеваний печени: антитела к Strept. spp. (мкг/мл), к E. coli (мкг/мл) и Mycoplasma pneum. класса G. При моделировании исхода острого коронарного синдрома в инфаркт миокарда ни один из изучавшихся мapкеpов не имел статистически значимого диагностического значения (во всех случаях p > 0,05).