Scientific journal
Modern problems of science and education
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,931

THE PROBLEM OF CARDIOTOXICITY OF CISPLATIN AND THE POSSIBILITY OF OVERCOMING WITH THE USE OF IMMOBILIZED FORMS OF CISPLATIN AND CYTOPROTECTOR

Frolova O.G. 1 Gladchenko M.P. 1 Artyushkova E.B. 1 Khvostovoy V.V. 1 Kolesnikova A.M. 1 Artyushkova E.V. 1 Chernyatina M.A. 1
1 FGBOU VO "Kursk State Medical University" Russian Ministry of Health
В ходе экспериментального исследования на крысах-самцах линии Вистар выявлено кардиотоксическое действие цисплатина при внутрибрюшном введении препарата. Проведение гемодинамических нагрузочных проб: нагрузки объёмом, нагрузки сопротивлением и пробы на адренореактивность, позволило выявить характерные особенности кардиотоксического действия цисплатина на сердечно-сосудистую систему крыс на 1, 5 и 14-е сутки после внутрибрюшного введения цисплатина в «Мезогеле». Пик кардиотоксических эффектов цисплатина при использовании «Мезогеля» наблюдается на 5-е сутки после инъекции. Проведен анализ экспериментальных данных кардиотоксического эффекта внутрибрюшного введения цисплатина, иммобилизированного в структуру «Мезогеля» с помощью программы «AcqKnowledge 3.9.0.». Использование иммобилизированных форм цисплатина в «Мезогеле» позволяет уменьшить проявления кардиотоксичности в острой фазе. Выявлена возможность коррекции кардиотоксического эффекта с использованием препарата «Мексикор®» в дозе 60 мг/кг животного.
In experiments on male rats Wistar revealed cardiotoxicity of cisplatin with intraperitoneal administration of the drug. Conducting hemodynamic load tests: load of volume, load of resistance, and samples on adrenoreactivity allowed to reveal the characteristic features of cardiotoxicity of cisplatin on the cardiovascular system of rats on the 1st, 5th and 14th days after intraperitoneal injection of cisplatin in "Mesogel". Peak cardiotoxicity of cisplatin using "Mesogel" is observed on the 5th day after injection. Analysis of experimental data cardiotoxic effect of intraperitoneal injection of cisplatin immobilized in the structure of "Mesogel" with using programme "AcqKnowledge 3.9.0." was perfomed. The use of immobilized forms of cisplatin in "Mesogel" allows you to reduce the symptoms of cardiotoxicity in the acute phase. The possibility of correction of cardiotoxic effect with the use of the drug "Mexicor® at the dose of 60 mg/kg of the animal.
cisplatin
cardiotoxicity
"mesogel"
"mexicor®"
intra-abdominal introduction

Химиотерапия опухолей, базирующаяся на использовании препаратов цитотоксического и цитостатического типа действия, на современном этапе развития фармакологии остаётся одним из основных методов лечения злокачественных новообразований [3; 5; 11].

Последнее десятилетие ознаменовалось значимыми открытиями в области биологии опухолевого роста, на фармацевтическом рынке появились противоопухолевые препараты с иными механизмами действия и схемами противоопухолевой терапии, но в то же время проблема снижения побочных токсических эффектов всё ещё остается весьма актуальной [10]. Применение новых интенсифицированных схем химиотерапии при лечении некоторых онкологических заболеваний способствовало повышению продолжительности жизни и безрецидивной выживаемости больных, которые раньше считались неизлечимыми. Однако наряду с другими побочными эффектами это привело и к увеличению числа случаев кардиотоксичности, которая может развиваться в различные сроки от начала лечения: как в момент введения препарата, так и через десятилетия после его использования.

Применение внутрибрюшного введения целого ряда химиопрепаратов (цисплатин, митомицин С, доксорубицин, карбоплатин) позволяет надеяться на увеличение продолжительности жизни и улучшение качества жизни за счет профилактики и лечения канцероматоза брюшины и асцита в группе пациентов с раком яичника, рака желудка и колоректальным раком [4].

Однако довольно большая группа химиотерапевтических препаратов, в том числе и цисплатин, обладает кардиотоксическим эффектом, который может выражаться бессимптомными изменениями на ЭКГ, инфарктом миокарда, вплоть до развития токсической кардиомиопатии с явлениями тяжелой сердечной недостаточности, рефрактерной к лечению.

Кардиотоксические осложнения на фоне терапии злокачественных опухолей снижают качество и продолжительность жизни излеченных пациентов. В связи с этим в экспериментальном исследовании мы поставили задачу изучить кардиопротективное действие цитопротектора «Мексикор®» при использовании циспластина в виде инъекций в «Мезогеле».

Методы исследования

Эксперименты проводили на 70 самцах нелинейных белых крыс массой 180-250 г, полученных из вивария Курского государственного медицинского университета. Животных содержали при световом режиме 12х12, температуре +22±2 °С и постоянном доступе к корму и воде. Содержание и уход за животными, проведение экспериментов и эвтаназия осуществлялись в соответствии с требованиями Европейской конвенции по защите экспериментальных животных (86/609 EEC).

Эффективность препарата «Мексикор®» исследовалась в дозе 60 мг/кг. Максимальная суточная доза препарата «Мексикор®» для человека с весом тела 70 кг не должна превышать 800 мг, т.е. 11,43 мг/кг; коэффициент пересчета на площадь поверхности тела человека - 39,0, коэффициент для крысы с весом тела 250 граммов равен 7,0. В результате максимальная терапевтическая доза для крыс с данной массой тела равнялась 63,7 мг/кг. Таким образом, исследования проводились на крысах линии Wistar при внутримышечном введении 1 раз в сутки в течение 14 сут. в дозе, приближенной к максимальной суточной. Доза вводимого препарата была рассчитана с учетом коэффициента пересчета с использованием коэффициента доз для животных, в частности крыс [8]. «Мезогель» вводили внутрибрюшинно путем инъекции в объеме 10,7 мл/кг [6]. Цисплатин внутрибрюшинно вводился в дозировке 4 мг/кг с «Мезогелем», перед внутрибрюшным введением в асептических условиях выполнялось соединение препаратов в рассчитанных дозировках [6].

Животные были разделены на 7 групп, по 10 крыс в каждой группе.

1-я группа – контрольные животные, которым внутрибрюшинно однократно вводился «Мезогель» (10,7 мл/кг животного).

2-я группа животных – однократное внутрибрюшинное введение цисплатина (4 мг/кг) в «Мезогеле» (10,7 мг/кг) и через сутки выполнение нагрузочных проб.

3-я группа – однократное внутрибрюшинное введение цисплатина (4 мг/кг) в «Мезогеле» (10,7 мг/кг) в сочетании с внутримышечным введением препарата «Мексикор®» (60 мг/кг) и через сутки выполнение нагрузочных проб.

4-я группа – однократное внутрибрюшинное введение цисплатина (4 мг/кг) в «Мезогеле» (10,7 мг/кг) и через 5 суток выполнение нагрузочных проб.

5-я группа – однократное внутрибрюшинное введение цисплатина (4мг/кг) в «Мезогеле» (10,7 мг/кг) в сочетании с внутримышечным введением препарата «Мексикор®» (60 мг/кг) и через 5 суток выполнение нагрузочных проб.

6-я группа – однократное внутрибрюшинное введение цисплатина (4 мг/кг) в «Мезогеле» (10,7 мг/кг) и через 14 суток выполнение нагрузочных проб.

7-я группа – однократное внутрибрюшинное введение цисплатина (4 мг/кг) в «Мезогеле» (10,7 мг/кг) в сочетании с внутримышечным введением препарата «Мексикор®» (60 мг/кг) и через 14 суток выполнение нагрузочных проб.

«Мексикор®» вводили ежедневно путем внутримышечных инъекций.

Для оценки функциональных возможностей миокарда животных использовали аппаратно-программный комплекс Biopac MP100 с датчиком давления TSD104A и программой обработки физиологических сигналов AcqKnowledge 3.9.0.

Крыс наркотизировали внутрибрюшинным введением хлоралгидрата 300 мг/кг, в случае недостаточной глубины наркоза дополнительно вводилась 1/5 от начальной дозы вплоть до достижения адекватной глубины наркоза, исключающей причинение боли экспериментальным животным во время проведения последующих манипуляций. Крыс переводили на управляемую вентиляцию лёгких, катетеризировали полость левого желудочка и левую бедренную вену и проводили нагрузочные пробы в следующей последовательности.

1. Нагрузка объёмом (внутривенное одномоментное введение 0,9%-ного раствора натрия хлорида из расчёта 0,3 мл на 100 граммов веса крысы) [1]. При проведении данной пробы проводилась оценка реакции сердечно-сосудистой системы на одномоментное увеличение объёма притекающей к сердцу крови.

2. Проба на адренореактивность (внутривенное одномоментное введение раствора адреналина гидрохлорида 1•10-5 моль/л, из расчёта 0,1 мл на 100 граммов веса крысы) [1]. При проведении данной пробы проводилась оценка выраженности реакции сердечно-сосудистой системы, выражавшейся в подъёме артериального давления и увеличении скоростных показателей в ответ на введение адреналина.

3. Нагрузка сопротивлением (пережатие восходящей аорты на 30 секунд) [1]. В качестве критериев оценки использовали максимальные зафиксированные значения левожелудочкового давления (ЛЖД) во время пробы, ЛЖД на 5-й и 25-й секунде пережатия аорты и интегральный показатель, характеризующий площадь под кривой давления за первые 25 секунд пробы. После проведения данной пробы рассчитывался показатель исчерпания миокардиального резерва (выраженный в процентах), равный отношению прироста левожелудочкового давления (ЛЖД) на 5-й секунде пережатия аорты к приросту ЛЖД на 25-й секунде пережатия аорты.

Результаты подвергали статистической обработке, после определения нормальности распределения (во всех экспериментальных группах распределение было нормальным) рассчитывали среднюю арифметическую (M), ошибку средней арифметической (±m), достоверность различий оценивали, используя t-test для групп с равной дисперсией, достоверными считались различия с p≤0,05.

Результаты исследования

Перед проведением нагрузочных проб нами оценивалось исходное состояние сердечно-сосудистой системы, а именно левожелудочковое давление (ЛЖД), максимальная скорость сокращения миокарда (+dp/dt), максимальная скорость расслабления миокарда (-dp/dt) и частота сердечных сокращений (ЧСС), полученные данные представлены в табл. 1.

Таблица 1

Исходные показатели сократимости сердца крыс в покое (М±m, n=10)

№ п/п

Группа животных

ЛЖД,

мм рт. ст.

+dp/dt,

мм рт. ст./с

-dp/dt,

мм рт. ст./с

ЧСС,

уд./мин

1

Контрольная

105,6±7,4

7126±671

3691±244

324±21

2

Цисплатин + «Мезогель»,

1-е сутки

103,4±5,6

6034±534

3686±258

342±8

3

Цисплатин + «Мезогель» + «Мексикор®», 1-е сутки

91,3±3,8

4875±310*

3512±348

301±9

4

Цисплатин + «Мезогель», 5-е сутки

75,2±1,8*

3899±202*

2512±136

255±10*

5

Цисплатин + «Мезогель» + «Мексикор®», 5-е сутки

79,3±5,2*

4982±713*

2614±193

287±16

6

Цисплатин + «Мезогель», 14-е сутки

89,0±3,3

5546±325*

3289±305

329±16

7

Цисплатин + «Мезогель» + «Мексикор®», 14-е сутки

98,0±2,5

6095±253

3813±244

347±13

Примечание: *- при p<0,05 по сравнению с контрольной группой животных.

Как следует из данных, представленных в таблице 1, под действием цисплатина наблюдается уменьшение показателей сократимости с максимальной выраженностью через 5 суток после инъекции цисплатина в «Мезогеле», в наибольшей степени эти изменения проявляются в группе животных, которая не получала «Мексикор®». В этой группе, помимо снижения ЛЖД и скоростных показателей (+dp/dt и –dp/dt), снижение частоты сердечных сокращений было на 21% меньше, чем в контрольной группе (p<0,05).

Нагрузка объёмом продемонстрировала, что гемодинамические изменения, выявленные при анализе исходного состояния, не связаны с возможными нарушениями потребления жидкости наблюдаемыми животными вследствие возможного прямого токсического действия цисплатина (таблица 2).

Таблица 2

Показатели сократимости сердца крыс при нагрузке объёмом (М±m, n=10)

п/п

Группа животных

ЛЖД,

мм рт. ст.

+dp/dt,

мм рт. ст./с

-dp/dt,

мм рт. ст./с

ЧСС,

уд./мин

1

Контрольная

124,3±7,2

7928±549

4433±459

327±23

2

Цисплатин + «Мезогель», 1-е сутки

111,1±5,8

6565±553

3643±330

339±8

3

Цисплатин + «Мезогель» + «Мексикор®»,

1-е сутки

109,2±7,0

5782±428*

4310±363

295±8

4

Цисплатин + «Мезогель», 5-е сутки

83,4±2,2*

4242±229*

2480±177*

231±12*

5

Цисплатин + «Мезогель» + «Мексикор®»,

5-е сутки

93,5±5,5*

5290±713*

3090±368*

284±19

6

Цисплатин + «Мезогель», 14-е сутки

97,4±4,4*

5733±324*

3386±261

320±15

7

Цисплатин + «Мезогель» + «Мексикор®»,

14-е сутки

110,0±4,3

6372±391*

4241±354

336±13

Примечание: *- при p<0,05 по сравнению с контрольной группой животных.

Изменения при нагрузке объёмом в целом соответствовали исходным показателям сократимости миокарда в состоянии покоя. Так же как и в покое, наблюдается некоторое снижение сократимости во всех группах, получавших цисплатин. Достоверные отличия от контрольной группы при проведении нагрузочных проб и в состоянии покоя наблюдались на 5-е сутки после введения цисплатина в «Мезогеле». При этом применение препарата «Мексикор®» позволило уменьшить снижение сократимости на 5-е и 14-е сутки после инъекции цисплатина в «Мезогеле». В группах животных, получавших препарат «Мексикор®», на 5-е и 14-е сутки показатель сократимости миокарда превосходил аналогичные показатели в группах, не получавших коррекцию препаратом «Мексикор®». Наиболее явными эти различия были на 14-е сутки: если группа животных, не получавшая препарат «Мексикор®», имела достоверные отличия в уровне ЛЖД от контрольной группы, то в группе, получавшей исследуемый препарат, достоверных отличий показателей ЛЖД по сравнению с контрольной группой не отмечалось.

Проба на адренореактивность продемонстрировала наибольшее сокращение миокарда в ответ на стимуляцию адренорецепторов на 5-е сутки после инъекции цисплатина в группе, не получавшей «Мексикор®», при этом достоверные отличия от контрольной группы наблюдались по показателям ЛЖД, +dp/dt и -dp/dt (таблица 3).

Таблица 3

Показатели сократимости сердца крыс при пробе на адренореактивность (М±m, n=10)

№ п/п

Группа животных

ЛЖД,

мм рт. ст.

+dp/dt,

мм рт. ст./с

-dp/dt,

мм рт. ст./с

ЧСС,

уд./мин

1

Контрольная

198,6±6,3

14502±362

7568±383

356±31

2

Цисплатин + «Мезогель», 1-е сутки

178,9±12,0

9684±1065*

5448±726*

387±22

3

Цисплатин + «Мезогель» + «Мексикор®», 1-е сутки

195,0±4,5

11516±246*

6975±483

338±15

4

Цисплатин + «Мезогель», 5-е сутки

127,5±5,9*

5622±602*

3487±362*

323±8

5

Цисплатин +«Мезогель» + «Мексикор®», 5-е сутки

183,0±9,3

9603±1105*

5109±194*

286±21

6

Цисплатин + «Мезогель», 14-е сутки

182,8±10,4

12143±402*

6448±376

341±19

7

Цисплатин + «Мезогель» + «Мексикор®», 14-е сутки

197,8±6,3

13108±872

7956±246

363±11

Примечание: *- при p<0,05 по сравнению с контрольной группой животных.

В отношении остальных экспериментальных групп мы наблюдали более высокие показатели в группах, получавших «Мексикор®» на всех временных промежутках – на 1, 5 и 14-е сутки после введения цисплатина в «Мезогеле», во всех случаях применение «Мексикор®» позволяло сохранить показатели сократимости миокарда при пробе на адренореактивность на более высоком уровне. В свою очередь показатели ЧСС не отличались от контроля ни в одной из экспериментальных групп, что опосредованно может свидетельствовать о слабой выраженности прямого кардиотоксического действия цисплатина при применении в виде инъекции в «Мезогеле».

Одной из наиболее показательных проб для исследования кардиопротективных эффектов препарата «Мексикор®» явилась нагрузка сопротивлением (пережатие дуги восходящей аорты в течение 30 секунд). Во время этой пробы сердце испытывает максимально возможные перегрузки в условиях ограниченного снабжения кислородом. Внутрибрюшинное введение цисплатина в «Мезогеле» привело к снижению показателей ЛЖД как на 5-й, так и на 25-й секунде пережатия аорты и, как следствие, к уменьшению интегрального показателя сократимости – интеграла (площади под кривой давления, измеренного в течение 25 секунд нагрузки сопротивлением) (таблица 4).

Таблица 4

Показатели ЛЖД крыс при пробе сопротивлением (М±m, n=10)

№ п/п

Группа животных

Максимум ЛЖД во время пробы,

мм рт. ст.

ЛЖД на 5-й секунде пробы,

мм рт. ст.

ЛЖД на 25-й секунде пробы,

мм рт. ст.

Интеграл нагрузки

за 25 секунд,

усл. ед

1

Контрольная

262,5±4,6

228,6±3,3

212,9±5,9

5462,9±126,4

2

Цисплатин + «Мезогель», 1-е сутки

245,3±11,0

213,2±8,7

192,9±11,9

4940,4±230,0

3

Цисплатин + «Мезогель» + «Мексикор®», 1-е сутки

246,2±8,2

203,8±9,7*

188,5±7,2*

4614,5±157,5*

4

Цисплатин + «Мезогель», 5-е сутки

205,1±6,9*

162,4±7,4*

144,7±5,5*

3797,8±149,8*

5

Цисплатин + «Мезогель» + «Мексикор®», 5-е сутки

242,2±9,2

204,9±5,7*

188,1±7,4*

4848,7±156,6*

6

Цисплатин + «Мезогель», 14-е сутки

228,0±4,6*

198,1±7,0*

180,6±9,2*

4718,3±156,6*

7

Цисплатин + «Мезогель» + «Мексикор®», 14-е сутки

236,9±2,9*

211,8±3,6*

200,0±3,1

5015,7±44,7*

Примечание: *- при p<0,05 по сравнению с контрольной группой животных.

Проведение нагрузочной пробы позволило выявить динамику нарушения функционирования миокарда крыс после внутрибрюшинного введения цисплатина в «Мезогеле». Снижение сократительной способности миокарда начинало развиваться уже с первых суток после введения цисплатина, достигало своего максимума к 5-м суткам и начинало медленно восстанавливаться к 14-м суткам эксперимента, но при этом полного восстановления показателей до уровня контрольной группы не происходило. При этом мы наблюдали положительное действие применения «Мексикор®» как метаболического кардиопротектора: на 5-е сутки после введения цисплатина снижение сократительной способности миокарда было незначительным, и последующее восстановление показателей ЛЖД и интегрального показателя сократимости к 14-м суткам эксперимента было более полным, в отличие от групп, не получавших лечения «Мексикор®».

Также, при проведении нагрузки сопротивлением, нами было изучена способность миокарда поддерживать высокое ЛЖД на всём протяжении пробы. На 5-й секунде пережатия аорты измерялся прирост ЛЖД и принимался за 100% (миокардиальный резерв сократимости). Затем прирост левожелудочкового давления измерялся на 25-й секунде и выражался в виде % от величины миокардиального резерва (рис.).

Исчерпание миокардиального резерва (%) в эксперименте при пережатии аорты на фоне внутрибрюшинного введения цисплатина в «Мезогеле» и применения препарата «Мексикор®»

На первые сутки после внутрибрюшинного введения цисплатина миокардиальный резерв по сравнению с контрольной группой (86,4±2,6%) сохранялся на высоком уровне как в группе, получавшей «Мексикор®» - 84,6%±2,0%, так и в группе без применения «Мексикор®» – 79,0±6,2%. На 5-е сутки после внутрибрюшинного введения цисплатина в «Мезогеле» мы наблюдали наибольшее сокращение миокардиального резерва в группе, получавшей «Мексикор®» - до 79,4±3,4%, в группе животных без применения «Мексикор®» величина миокардиального резерва достоверно отличалась от контрольной группы и составляла 75,8±3,5%. К 14-м суткам после введения цисплатина в «Мезогеле» наблюдалось небольшое восстановление величины миокардиального резерва – в группе, не получавшей «Мексикор®» - до 78,6±2,1%, и в группе, получавшей «Мексикор®» - до 80,5±3,5%.

Обсуждение полученных результатов

Проведённые эксперименты продемонстрировали наличие кардиотоксического действия цисплатина, которое проявлялось в наибольшей степени к 5-м суткам после внутрибрюшинного введения цисплатина в «Мезогеле». Прямое кардиотоксическое действие проявлялось в виде брадикардии, которая развивалась к 5-м суткам эксперимента, при этом у животных, не получавших лечения, снижение частоты сердечных сокращений достигало 21% (р<0,05). Применение «Мексикор®» позволило уменьшить негативное влияние цисплатина на ЧСС – снижение относительно контроля составило только 11% (р>0,05). К 14-м суткам после введения цисплатина в «Мезогеле» негативное влияние в виде брадикардии уменьшилось и достоверных отличий от контрольной группы не отмечалось. Полученные данные согласуются с известными проявлениями кардиотоксичности цисплатина, в острый период включающими в себя: нарушение ритма, наиболее часто проявляющееся в виде брадикардии [5] а также повышение уровня кардиальных энзимов, симптомы ишемии миокарда [3]. Обращает на себя внимание тот факт, что в 1-е сутки после внутрибрюшинного введения цисплатина в «Мезогеле» мы не наблюдали подобных проявлений кардиотоксичности, характерных для острого периода инфузии. Это позволяет предположить постепенное высвобождение цисплатина из структуры «Мезогеля» и сгладить пик концентрации цитостатика в системном кровотоке с уменьшением степени выраженности острых проявлений кардиотоксичности.

Повышение артериального давления при применении цисплатина обычно является более поздним побочным эффектом [3], и вследствие относительно короткого периода наблюдения проявлений гипертензии у крыс мы не наблюдали. Напротив, исходные показатели ЛЖД у крыс, получавших цисплатин, были ниже, чем в контрольной группе. Похожие результаты с более низкими средними цифрами артериального давления у крыс на фоне приёма цисплатина были продемонстрированы в ряде экспериментов, изучающих нефротоксичность цисплатина [9]. Как и в случае с брадикардией, наибольшее снижение артериального давления наблюдалось через 5 суток после начала эксперимента.

Проведение нагрузочных проб позволило нам выявить степень кардиотоксического действия цисплатина на сердечно-сосудистую систему крыс в остром и подостром периоде после внутрибрюшинного введения цисплатина в «Мезогеле». Применение цисплатина сопровождалось уменьшением показателей сократимости миокарда в покое и в условиях проведения нагрузочных проб. Наибольшее снижение показателей сократимости мы наблюдали через 5 суток после внутрибрюшного введения цисплатина в «Мезогеле». Обнаруженные изменения, наиболее вероятно, явились следствием поражения кардиомиоцитов из-за активации перекисного окисления липидов и изменения элекролитного баланса, что в свою очередь является следствием нефротоксических эффектов цисплатина [3]. В пользу этого предположения свидетельствует тот факт, что «Мексикор®» оказывал выраженное цитопротекторное действие и предотвращал значительное снижение показателей сократимости миокарда крыс во время проведения нагрузочных проб.

Возможный механизм повреждения клеточных мембран цисплатином за счёт повреждения мембрантранспортных систем СTR1, CTR2 и транспортных АТФ-аз P-типа ATP7A и ATP7B также реализуется увеличением перекисных соединений [7]. К 14-м суткам эксперимента способность сердечно-сосудистой системы крыс выдерживать нагрузки восстанавливалась, а при применении «Мексикор®» практически не отличалась от контрольной группы. Возможные механизмы реализации эффектов «Мексикор®», как производного 3-оксипиридина, доказаны в исследованиях Г.И. Клебанова и соавторов [2] и характеризуются двумя основными функциями: взаимодействием с ионами железа, которые способствуют снижению концентрации катализатора перекисного окисления липидов за счет окисления ионов железа, и способностью их взаимодействия с водорастворимым супероксидным анион-радикалом.

Таким образом, проведённые эксперименты продемонстрировали положительный эффект от применения цисплатина в виде инъекции в «Мезогеле» за счёт уменьшения пиковых концентраций цисплатина в системном кровотоке и, как следствие, минимизации побочных эффектов в острой фазе, а кардиотоксические эффекты подострой фазы были умеренными и успешно купировались применением препарата «Мексикор®».

Выводы:

1. Использование иммобилизированных форм цисплатина в «Мезогеле» позволяет уменьшить проявления кардиотоксичности в острой фазе.

2. Пик кардиотоксических эффектов цисплатина при использовании «Мезогеля» наблюдается на 5-е сутки после инъекции.

3. Применение препарата «Мексикор®» эффективно уменьшает кардиотоксические эффекты цисплатина в течение всего эксперимента.