Scientific journal
Modern problems of science and education
ISSN 2070-7428
"Перечень" ВАК
ИФ РИНЦ = 0,931

EFFECT OF ENDOTHELIUM-MEDIATED FACTORS ON THE FORMATION OF OBSTETRIC PATHOLOGY IN CASE OFMETABOLIC DISORDERS

Radzinskiy V.E. 1 Palieva N.V. 2 Botasheva T.L. 2 Zheleznyakova E.V. 2
1 FSAEIHEMI Peoples Friendship University of Russia
2 Federal State Budget Establishment “Rostov-on-Don research institute of obstetrics and pediatrics” of Ministry of Health of Russian Federation
Проведено сравнительное изучение особенностей вазоактивных пептидов (адреналина, норадреналина, кортизола, ангиотензина II, эндотелина-1) у беременных в зависимости от особенностей метаболизма и течения беременности. Для анализа данных использовались процедуры описательной статистики, с помощью которых находились и оценивались значения медианы и интерквартильного размаха (25 %, 75 %). Уровень значимости устанавливался равным 0,05. Данные исследования показали, что у женщин с метаболическими нарушениями, беременность которых осложнилась преэклампсией, с ранних сроков имеются статистически значимо более высокие уровни изучаемых факторов: эндотелина-1 (р=0,0327), адреналина (р=0,0211) и кортизола (р=0,0018), чем в группе с метаболическими нарушениями и задержкой роста плода. Такая избыточная активация некоторых медиаторов и гормонов симпатоадреналовой системы при «метаболическом синдроме» косвенно указывает на присутствие неадекватного функционирования эндотелия сосудов, что наиболее выражено при преэклампсии, нежели при задержке роста плода.
A comparative study of the features of vasoactive peptides (adrenalin, noradrenalin, cortisol, angiotensin II, endothelin-1) was conducted in pregnant women, depending on the features of metabolism and the course of pregnancy. Procedures of descriptive statistics were used for the data analysis, by means of which the values of the median and interquartile range (25 %, 75 %) were found and assessed. The level of significance was set at 0.05. These studies have shown that women with metabolic disorders, whose pregnancy was complicated by preeclampsia from the early stages, have statistically significantly higher levels of the studied factors of endothelin-1 (p = 0.0327), adrenalin (p = 0.0211) and cortisol (p = 0.0018) than in the group with metabolic disorders and fetal growth retardation. Such an excessive activation of certain mediators and hormones of the sympathoadrenal system in case of a “metabolic syndrome” indirectly indicates the presence of inadequate functioning of the vascular endothelium, which is the most pronounced in case of preeclampsia than in case of fetal growth retardation.
pregnancy
fetalgrowthretardation
metabolicdisorders
preeclampsia
vasoactive peptides
endothelial factors

В настоящее время причины, определяющие уязвимость функциональной системы «мать-плацента-плод», окончательно не выяснены. Такие важные принципы системогенеза, как адаптивность, резистентность и реактивность, на которые опираются фундаментальные науки, в клинической медицине рассматриваются не так широко, исключением не является и акушерство [1, 2, 5]. Однако целостность представлений о функционировании репродуктивной системы невозможна без базовых знаний адаптационных возможностей функциональной системы «мать-плацента-плод».

Важную роль в формировании механизмов гестационной устойчивости играют метаболические процессы [6, 7]. Отмеченный в популяции в последние годы рост нарушений всех видов обмена в виде так называемого «метаболического синдрома» (от 5 до 20 %), который признан предиктором патологии репродуктивной системы по данным отечественных и зарубежных медицинских источников [4, 5, 6, 9], способствует формированию комплекса гормональных, метаболических и клинических нарушений. Эти нарушения развиваются в результате снижения чувствительности периферических тканей к инсулину в виде инсулинорезистентности (ИР) и компенсирующего ее гиперинсулинизма (ГИ).

Для гиперинсулинемии характерно существенное повышение активности симпатоадреналовой системы [9, 10], причины которой изучены недостаточно.

Преобладание регулирующего влияния на организм симпатоадреналовой системы приводит к развитию стойкой вазоконстрикции, а, как известно, для морфогенеза плаценты и растущих потребностей плода требуется два взаимосвязанных процесса: вазодилатация и ангиогенез, которые существенно нарушены у пациенток с метаболическими нарушениями [8]. В результате формирующаяся гипоксическая дизрегуляция плацентогенеза, обусловленная метаболической эндотелиопатией, приводит к различным осложнениям, как со стороны материнского организма – преэклампсии (ПЭ), так и плода – задержка его внутриутробного роста, и в итоге – к репродуктивным потерям [4].

При этом, несмотря на широкий интерес акушеров к этой проблеме, до сих пор нет определенности о причинно-следственных связях патогенеза формирования акушерских осложнений на фоне метаболических нарушений, что и явилось причиной для проведения данного исследования.

Цель исследования

Изучение особенностей содержания вазоактивных пептидов (адреналина, норадреналина, кортизола, ангиотензина - II, эндотелина-1) у женщин в зависимости от особенностей метаболизма и течения беременности.

Материалы и методы исследования

Поставленная цель решалась следующим образом. В зависимости от характера метаболизма были сформированы две клинические группы: I группа – 143 беременных с нормальным метаболизмом (НМ) и  II группа – 150 беременных с метаболическими нарушениями (МН). В последующем рандомизация в этих группах основывалась на течении беременности. Пациентки с метаболическими нарушениями: без акушерской патологии – 58; с преэклампсией – 45 и с задержкой роста плода (ЗРП) – 47 пациенток. В группе с нормальным метаболизмом количественное соотношение пациенток было следующее: без акушерской патологии – 56; с ПЭ – 44; с ЗРП – 43 пациентки. Диагностика преэклампсии и задержки роста плода основана на критериях диагностики, определенных Российскими клиническими рекомендациями, и данных УЗИ.

Рандомизация выборки осуществлялась при помощи метода «Монета». В исследование были включены первобеременные женщины в возрасте от 18 до 28 лет с одноплодной беременностью. Критерии включения в группу «Метаболические нарушения» основались на критериях ВОЗ (1999) для «Метаболического синдрома»: основной критерий: индекс резистентности HOMA (НОМА-IR) (≥2,77) + ≥2 из далее перечисленных: уровень глюкозы в плазме крови натощак ≥5,1 ммоль/л; дополнительные критерии: уровень триглицеридов ≥1,7 ммоль/л; уровень липопротеидов высокой плотности <1,0 ммоль/л; липопротеидов низкой плотности >3,0 ммоль/л; уровень экскреции альбумина с мочой >20 мкг/мин; АД>140/90 мм рт. ст., отношение окружности талии к окружности бедер для женщин (ОТ/ОБ) >0,85 (замеры производились в I триместре беременности). Группу контроля составили соматически здоровые беременные без признаков «метаболического синдрома». Характер исследования – лонгитюдное, в динамике 1, 2 и 3 триместров.

Определение содержания исследуемых факторов в сыворотке крови пациентов осуществляли методом иммуноферментного анализа на фотометре TECANSUNRISE (Австрия) 1 раз в триместр: эндотелин-1 (ммоль/мл) наборами фирмы BIOMEDICAGRUPPE (Германия), кортизол (мкг/дл) наборами фирмы «DBC» (Канада), ангиотензин II (пг/мл) наборами фирмы Ray Bio(Европа), адреналин и норадреналин (нг/мл) наборами фирмы IBL (Германия).

Забор венозной крови у беременных с акушерской патологией (ПЭ и ЗРП) проводился до начала терапии.

На проведение исследования было получено заключение «Этического комитета» и информированное согласие пациентки на проведение дополнительных методов исследования и лечения.

Для анализа данных использовались процедуры описательной статистики, с помощью которых находились и оценивались значения медианы и интерквартильного размаха (25 %, 75 %). Статистическая значимость полученных результатов рассчитывалась при доверительной вероятности 95 %. Непараметрический критерий Вилкоксона использовался для независимых групп при сравнении межгрупповых различий. Уровень значимости устанавливался равным менее 0,05.

Результаты исследования и их обсуждение

Первоначально при проведении сравнения изучаемых показателей у беременных исследуемых групп с учетом особенностей метаболизма было установлено, что в группе беременных с МН имеется статистически значимое увеличение уровня ангиотензина II и кортизола в 3 триместре на 24 % (р=0,0178) и 49 % (0,0033), соответственно, относительно 1 триместра. Для нормального метаболизма было характерно статистически значимое увеличение на 23 % (р=0,0421) концентрации адреналина во 2 триместре и кортизола (на 30 % (0,0019)) с ангиотензином II (на 62 % (р=0,0134) в 3 триместре относительно их уровней в 1 триместре (Таблица 1).

Таблица 1

Содержание вазоактивных пептидов у беременных с учетом характера метаболизма

Параметр

I группа (НМ)

n-143

II группа (МН)

n-150

Me (Q1-Q3)

Me (Q1-Q3)

1 Триместр

Angiot, пг/мл

25,84 (22,67-66,20)●

50,25 (36,8-64,35)●/*

Endot,ммоль/мл

0,5 (0,22-0,77)

0,75 (0,42-1,38)

Noradren, нг/мл

201,24 (198,24-225,00)

203,01 (191,6-228,24)

Adren, нг/мл

71 (65,74-83,00)**

103,44 (89-121,48)*

Cort, мг/дл

26,2 (18,8-28,87)●

27,10 (24,01-27,58) ●

2 Триместр

Angiot, пг/мл

59,83 (32,14-67,22)

46,31 (25,71-67,22)

Endot,ммоль/мл

0,90 (0,33-1,40)

0,86 (0,50-1,50)

Noradren, нг/мл

200,97 (190,74-232,58)

211,74 (198,24-239,40)

Adren, нг/мл

92,12 (87,74-102,82)

92,66 (87,24-96,00)

Cort мг/дл

29,82 (24,67-37,70)

30,87 (27,41-38,13)

3 Триместр

Angiot, пг/мл

67,1 (32,88-110,04)

65,75 (38,80-122,08)

Endot,ммоль/мл

1,04 (0,44-2,40)

0,90 (0,45-1,51)

Noradren, нг/мл

228,25 (202,8-253,24)

218,40 (196,74-242,7)

Adren, нг/мл

93 (87,74-105,50)

93,73 (88,60-101,3)

Cort мг/дл

37,25 (28,00-49,08)

53,41 (28,83-64,80)*

Обозначения: НМ – нормальный метаболизм; МН – метаболические нарушения; Angiot – ангиотензин II; Endot – эндотелин-1; Noradren – норадреналин; Adren – адреналин; Cort – кортизол. Примечание: статистическая значимость отличий (р<0,05) изучаемых факторов: * – межгрупповых в пределах одного триместра;** – между 1 и 2 триместром; ● – между 1 и 3 триместром; ■ – между 2 и 3 триместром.

 

Межгрупповая оценка показала, что у беременных с МН имелось статистически значимое повышение в 1 триместре ангиотензина II на 49 % (р=0,0317) и адреналина на 31 % (р=0,0046), а в 3 триместре кортизола на 30 % (0,0002), в сравнении с их значениями у обследуемых группы сравнения.

Таким образом, полученные данные свидетельствует об усилении регулирующего влияния симпатоадреналовой системы, а также на большую стрессированность материнского организма в условиях метаболических нарушений по мере приближения срока родов.

Дальнейший анализ с введением параметра «гестационные осложнения» установил следующее. При внутригрупповом сравнении изучаемых факторов у беременных с МН в случае задержки роста плода и преэклампсии было установлено статистически значимое на 32 % (р=0,0148) и 45 % (р=0,0232), соответственно, повышение к 3 триместру уровня кортизола. При этом уровень кортизола у беременных с МН в группе с ПЭ был статистически значимое выше в 1 триместре – в 1,9 раза (р=0,0327) и в 3 триместре – в 1,6 раза (р=0,0217) по сравнению с женщинами без акушерских осложнений. У пациенток с НМ в группе с ЗРП он также был статистически значимо выше в 1,4 раза (р=0,0456) относительно 1 триместра, но у беременных с ПЭ в 1 триместре уровень кортизола выше в 1,6 раза (р=0,0414) по сравнению с группой без акушерских осложнений, как и у респонденток с метаболическими нарушениями.

Уровень эндотелина-1 в группе с МН и ПЭ в 3 триместре был статистически значимо выше в 1,6 раза (р=0,0211) по сравнению с группой без акушерских осложнений.

Межгрупповой анализ показал, что у беременных с МН имелись статистически значимо более высокие уровни в 1 триместре эндотелина-1 при беременности осложненной ЗРП и ПЭ на 62% (р=0,0036) и 80% (р=0,0285), соответственно, и адреналина на 21% (р=0,0117) в группе с ПЭ, а также в 3 триместре у беременных с ПЭ кортизола на 21% (р=0,0412) в отличие от пациенток с нормальным метаболизмом.

По данным ряда авторов основным источником эндотелина-1 во время беременности является эндотелий сосудов фетоплацентарного комплекса, который прогрессивно увеличивается с ранних сроков и имеет два пика концентрации в 16 и 28 недель и зависит от стадий старения плаценты [3, 8], что согласуется с нашими данными. Однако, так же как и с адреналином, уже с 1 триместра отмечается его значимое повышение у беременных с МН в 5,1 раза (р=0,0247) в группе с ПЭ и в 2,6 раза (р=0,0034) в группе с ЗРП относительно группы с нормальным метаболизмом и аналогичными осложнениями (Таблица 2).

Таблица 2

Содержание вазоактивных пептидов у беременных с различным характером метаболизма с учетом акушерской ситуации

Параметры

Метаболические нарушения

n=143

Me (Q1-Q3)

Нормальный метаболизм

 n=150

Me (Q1-Q3)

Норма

ЗРП

ПЭ

Норма

ЗРП

ПЭ

1 Триместр

Angiot, пг/мл

36,15 (24,66-67,48)

23,67 (13,75-74,26)

34,97 (24,66-45,27)

46,17 (41,82-54,20)

39,80 (31,7-64,33)

59,32 (55,18-84,20)

Endot,ммоль/мл

0,45 (0,07-0,60)

0,50 (0,21-0,73)

0,42 (0,24-0,72)

0,75 (0,53-1,38)

1,34 (0,93-1,70)■

2,18 (0,68-2,73)■

Noradren, нг/мл

198,24 (194,90-217,63)

201,24 (198,24-228,24)

224,87 (201,4-248,24)

216,22 (204,62-226,40)

194,72 (182,67-209,52)

216,91 (197,74-232,4)

Adren, нг/мл

94,40 (89,87-99,12)

90,0 0(90,01-93,20)

83,62 (80,40-86,74)

103,21 (89,40-125,0)

103,44 (92,00-110,4)

105,91 (91,87-136,78)■

Cort, мг/дл

25,50 (24,01-27,83)

26,95 (18,65-28,54)♦

41,35 (32,25-44,44)*

24,81 (18,80-26,56)

34,57 (21,56-37,77)♦

46,58 (29,61-63,21)*/♦

2 Триместр

Angiot, пг/мл

61,78 (45,44-74,78)

101,18 (43,78-138,23)

48,48 (21,64-60,91)○

42,01 (28,81-61,36)

49,24 (28,22-75,01)

41,96 (11,18-69,4)

Endot,ммоль/мл

0,88 (0,41-1,31)

1,1 (0,50-2,23)

0,63 (0,33-1,13)

0,86 (0,64-1,26)

0,86 (0,46-1,58)

0,93 (0,41-2,91)

Noradren, нг/мл

235,41 (204,4-244,64)

191,01 (190,74-233,12)

200,98 (197,75-228,58)

204,11 (198,24-217,13)

216,36 (197,34-239,4)

224,45 (208,24-268,35)

Adren, нг/мл

98,36 (83,57-105,90)

87,62 (76,20-92,12)

96,25 (89,51-110,50)

89,94 (87,24-94,13)

92,66 (87,22-95)

96,00 (89,81-102,33)

Cort, мг/дл

32,06 (27,52-48,61)

30,32 (23,54-35,35)○

31,98 (27,41-40,27)

36,42 (27,4-51,84)

28,38 (23,6-32,65)○

30,84 (22,55-37,26)○

3 Триместр

Angiot, пг/мл

57,89 (32,88-110,04)

77,74 (31,01-151,65)

66,02 (48,84-83,59)

57,75 (28,80-116,32)

62,21 (42,62-110,92)

91,65 (43,01-135,86)

Endot,ммоль/мл

1,04 (0,41-3,02)

0,93 (0,44-2,33)

1,14 (0,52-2,48)

0,71 (0,32-1,2)

0,80 (0,47-1,49)

1,23 (0,68-1,76)*

Noradren, нг/мл

228,24 (209,17-248,01)

245,66 (207,16-275,97)

214,87 (176,55-239,49)

225,01 (201,62-250,02)

208,24 (193,27-237,05)

215,34 (196,80-236,46)

Adren, нг/мл

92,74 (87,74-105,28)

93,70 (91,02-97,51)

92,37 (85,74-108,16)

96,01 (89,38-102,41)

92,77 (88,74-101,12)

93,01 (87,41-101,73)

Cort, мг/дл

28,7 (13,55-41,04)

38,03 (25,51-44,83)

44,35 (29,19-57,23)

29,38 (28,13-77,58)

41,47 (28,4-73,18)

56,44 (12,63-16,55)■/*

Обозначения: НМ - нормальный метаболизм; МН – метаболические нарушения; ПЭ - преэклампсия; ЗРП - задержка роста плода; Angiot – ангиотензин II; Endot – эндотелин-1; Noradren – норадреналин; Adren – адреналин; Cort – кортизол. Примечание: статистическая значимость (р<0,05) различий изучаемых факторов: *- в пределах одного триместра и одной клинической группы между нормой и ПЭ; ** - в пределах одного триместра и одной клинической группы между нормой и ЗРП; ● - в пределах одного триместра и одной клинической группы между ПЭ и ЗРП; ■ - в пределах одного триместра и с одноименным течением беременности между клиническими группами; ▲ - в пределах одной клинической группы и с одним течением беременности между 1 и 2 триместром; ♦ - в пределах одной клинической группы и с одним течением беременности между 1 и 3 триместром; ○ - в пределах одной клинической группы и с одним течением беременности между 2 и 3 триместром.

 

Таким образом, сама по себе беременность является фоном для активного синтеза данного гормона, а присутствие у беременных метаболических нарушений (углеводных нарушений) способствует более интенсивному его образованию и соответственно повышает риск развития гестационных осложнений. Интересен факт того, что при разделении групп в зависимости от выявленного осложнения беременности не было получено статистически значимых различий в содержании ангиотензина II и норадреналина.

Заключение

Было установлено, что у беременных с метаболическим синдромом, преимущественно в случае преэклампсии, имеется статистически значимо более высокие уровни эндотелина-1, адреналина и кортизола относительно группы с нормальным метаболизмом. Полученные данные свидетельствуют о том, что при метаболических нарушениях повышение уровня вазопрессорных и стресс-либерирующих гормонов и медиаторов способствуют формированию ангиоспастических процессов в женском организме, нарушению кровотока в маточно-плацентарно-плодовом комплексе и потенцируют развитие преэклампсии и задержки роста плода. Такая избыточная активация некоторых медиаторов и гормонов симпатоадреналовой системы при «метаболическом синдроме» косвенно указывает на присутствие неадекватного функционирования эндотелия сосудов, что наиболее выражено при преэклампсии нежели при задержке роста плода, что может быть определено большей степенью выраженности нарушений механизмов гормонального и рецепторного регулирования, преобладанием вазоспастических процессов на фоне центро-периферической дезинтеграции у данного контингента женщин.