Пролактинома – это наиболее распространенная опухоль гипофиза (∼40 %) [9,6]. Ежегодная заболеваемость составляет от 6–10 до 50 случаев на 1 млн населения, и ее средняя распространенность у мужчин составила 10 случаев на 100 000, у женщин 30 случаев на 100 000 [30]. Чаще заболевание у женщин регистрируется в возрасте 20–50 лет (пик распространенности 25–34 года), у мужчин в возрасте 40–50 лет. Соотношение между женщинами и мужчинами 10:1 [9,30]. Более 90 % пролактином являются микропролактиномами (<1,0 см в диаметре), в то время как остальные это макропролактиномы (≥1,0 см). Макропролактиномы составляют, приблизительно, половину всех функционирующих макроаденом гипофиза [30]. Микропролактиномы чаще встречаются у женщин (>70 %), соотношение женщин и мужчин 20:1, тогда как макропролактиномы в основном наблюдаются у мужчин (~60 %), соотношение мужчин и женщин 5:1 [9,30]. У детей и подростков аденомы гипофиза встречаются очень редко (∼3 % всех опухолей головного мозга) в допубертатном возрасте, и чаще всего они являются нефункционирующими аденомами гипофиза. Пролактинома у детей это исключение, клиническая картина и характер течения заболевания могут отличаться от пролактиномы взрослых [29]. Чаще встречаются макропролактиномы (∼60–80 %), кроме того, в этой возрастной группе пролактиномы более агрессивны и отличаются повышенной пролиферативной способностью, могут переходить в рецидивирующие, инвазивные гигантские пролактиномы [30].
Функции пролактина и его регуляция
Пролактин синтезируется лактотрофными клетками аденогипофиза и секретируется в кровь. В отличие от других гормонов аденогипофиза, секреция пролактина находится под ингибирующим влиянием гипоталамуса посредством пролактин ингибирующего фактора (ПИФ). Дофамин является основным физиологическим ПИФ, который поступает в воротную венозную систему гипофиза и связывается с дофаминовыми рецепторами 2 типа (Д2- рецепторами), находящимися на клетках лактотрофов [4,23]. Действие эстрогенов, тиреотропин-релизинг гормона (ТРГ), эпидермального фактора роста и антагонистов рецепторов к дофамину усиливает синтез и секрецию пролактина [6,34]. Пролактин вырабатывается не только исключительно лактотрофами гипофиза. Самая большая часть пролактина вырабатывается за пределами гипофиза, включая волосяные фолликулы, жировую ткань и иммунные клетки. Пролактин может действовать как гормон, целенаправленно, по своим точкам приложения, и в качестве фактора роста, нейромедиатора или иммунорегулятора, путем аутокринных или паракринных механизмов. Основным действием пролактина является стимуляция лактации после родов [31]. Гиперпролактинемия может быть обусловлена физиологическими процессами, фармакологическими эффектами и патологическими последствиями [4,24].
Причины гиперпролактинемии
Гиперпролактинемия может быть обусловлена физиологическими процессами, фармакологическими эффектами и патологическими последствиями [4].
К физиологическим причинам относят: беременность, лактацию, сон, стресс, физическую нагрузку, половой акт.
К патологическим причинам относят:
А) повреждение гипоталамо-гипофизарной ножки: гранулемы, инфильтрации, облучение, киста кармана Ратке, травмы, опухоли;
Б) патология гипофиза: пролактинома, идиопатическая гиперпролактинемия, акромегалия, лимфоцитарный гипофизит или параселлярные опухоли, макроаденома (с компрессией хиазмы), макропролактинемия, плюригормональные аденомы, операции, травмы на гипофизе, кисты гипофиза, синдром селлярной гипертензии, риносинуситы;
В) системные расстройства: хроническая почечная недостаточность, цирроз печени, травмы, поликистоз яичников, ложная беременность, облучение головы.
К фармакологическим причинам относят прием антидепрессантов и нейролептиков (в монотерапии или в комбинации), по данным ученых из Бразилии, которые провели многоцентровое исследование (BMSH в 2012 г.), прием данных препаратов в 82 % случаях стал причиной появления гиперпролактинемии [23]. Прием анестетиков, антигистаминных, антигипертензивных, холинергических антагонистов, ингибиторов синтеза дофамина, эстрогенов (оральные контрацептивы), нейропептидов, опиатов и антагонисты опиатов также приводит к повышению уровня пролактина.
Выделяют также редкие причины развития гиперпролактинемии, такие как:
Нейрогенная гиперпролактинемия – при сексуальной стимуляции груди и грудном вскармливании происходит рефлекторный выброс пролактина, в частности на афферентные нервные пути, проходящие через спинной мозг. Посредством этого механизма можно объяснить повышение уровня пролактина после травматического поражения грудной клетки (мастэктомия, торакотомия, опоясывающий лишай данной области, ожоги) и при поражении спинного мозга (эпендимома шейного отдела позвоночника, сирингомиелии, спинная сухотка)[23].
Еще одна редкая причина гиперпролактинемии – эктопическая секреция пролактина. Симптоматическая гиперпролактинемия отмечается при таких заболеваниях, как почечно-клеточный рак, гонадобластома, рак шейки матки, неходжкинские лимфомы, колоректальная аденокарцинома и эктопия ткани гипофиза при тератомах яичника. Учитывая редкость данной причины, поиск внематочного источника пролактина считается неоправданным [23].
Клинические проявления и диагностика пролактином
Для более точного определения причины гиперпролактинемии необходимо учитывать такие критерии, как: анамнез, осмотр, клинические признаки, результаты лабораторных исследований (особенно уровень пролактина в плазме крови), а также исследования, визуализирующие гипофиз и турецкое седло. Кроме того, скрининг для макропролактинемии (использование полиэтиленгликолиевой сыворотки). В дополнение, должны быть получены данные по уровню пролактина, ТТГ, свободный Т 4, и уровню креатинина, чтобы исключить вторичные причины гиперпролактинемии. Кроме того, для исключения акромегалии должен быть определен ИФР-1 у всех больных с макроаденомой, даже если нет никаких проявлений этого заболевания. Наконец, определение хорионического гонадотропина человека (в-хгч) является обязательным критерием для женщин детородного возраста с аменореей [26]. Гиперпролактинемия обусловлена гипогонадотропным гипогонадизмом, главным образом путем ингибирования секреции гонадотропного гормона, а также вследствие прямого подавления гонад. Клиническое течение и симптоматика пролактином у мужчин и женщин протекает по-разному. Основными жалобами на момент постановки диагноза у мужчин с макропролактиномой являются нарушение зрения и головные боли, нейро-офтальмологические симптомы, тогда как у мужчин с микропролактиномой (∼80 %) жалобы связаны с гипогонадизмом (эректильная дисфункция и снижение либидо) [30]. При диагностике выявляется частичный или полный гипопитуитаризм у 78 % мужчин с макропролактиномами; происходит поражение осей: гонадотропной (74 %) и соматотропной (31 %) тиреотропной (25 %) и кортикотропной (23 %) [2,4,6,30]. У женщин первые клинические признаки макропролактиномы чаще (∼70 %) связаны с гормональной дисфункцией (олигоменорея, аменорея, бесплодие и галакторея) [2,4,6,12,30]. Если типичные симптомы гиперпролактинемии отсутствуют, следует заподозрить макропролактинемию. Однако наличие галактореи, нарушения менструального цикла и/или бесплодия не исключает этот диагноз. По данным мировых исследований, в 30 % случаев у больных с макропролактинемией имеется клиника гиперпролактинемии [13]. У детей и подростков макропролактинома протекает с такими клиническими симптомами, как головная боль и нарушения зрения (масс-эффект опухоли). Кроме того, у девочек подросткового возраста эти симптомы проявляются вместе с первичной или вторичной аменореей [1,25,30]. У пациентов с гиперпролактинемией часто наблюдается снижение минеральной плотности костной ткани, которое связано с переломами позвоночника у обоих полов. Переломы позвонков являются наиболее распространенным симптомом, связанным с низким индексом T в денситометрировании, и характеризуются длительностью заболевания и отсутствием лечения. В отношении ожирения и метаболического синдрома роль пролактина по-прежнему является спорной. Некоторые авторы обнаружили улучшение таких параметров, как индекс HOMA-IR, уровень сахара в крови, холестерина и уровень триглицеридов) после шести месяцев лечения агонистами дофамина [6,8,11,35].
Уровни пролактина
Диагноз гиперпролактинемия выставляется при уровне пролактина в сыворотке крови выше стандартного верхнего предела нормального диапазона (обычно от 20 до 25 нг/мл или 400 до 500 мме/л). Циркулирующие уровни ПРЛ обычно параллельны размерам опухоли, таким образом, при микропролактиномах (диаметр < 10 мм) обычно уровень пролактина 100-200 нг/мл, но нередко они могут быть < 100 нг/мл, а иногда до 500 нг/мл или более. Макропролактинома (диаметр ≥ 10 мм) обычно связана с уровнем ПРЛ > 250 нг/мл, которые нередко превышают 1000 нг/мл [6,13,16]. Однако, если макропролактинома очень большая (более 4 см), а уровень пролактина нормальный или слегка повышен, то необходимо исключать “hook-эффект, эффект-ловушки” [2,4,6,19]. «Эффект ловушки» – лабораторный артефакт, вызванных чрезвычайно высоким уровнем пролактина, который связывается с антителами и приводит к появлению ложно низких значений. Рекомендуется повторить анализ с сывороткой, разведенной 1: 100, для исключения «эффекта ловушки», после этого если у пациента имеется макропролактинома, то произойдет резкое повышение уровня пролактина в сыворотки крови, или останется низким в случаях нормопролактинемии [4, 6,16].
Инструментальное исследование
Магнитно-резонансная томография (МРТ) является основным и решающим методом выбора исследования аденом гипофиза, в частности пролактином, и дифференциальном диагнозе их с другими новообразованиями [4,23]. По данным Лукьяненка П.И. (2015), было проведено диагностическое исследование МРТ гипофиза с гиперпролактинемией у 1200 пациентов (м-84, ж-1116) [5,6,7]. Целью данного исследования являлась разработка оптимальных сроков МРТ контроля за больными с гиперпролактинемией, разработка походов в оценке структур гипоталамо-гипофизарной системы. С позиции лучевой диагностики данный материал был разделен на четыре группы: 1 – группа – аденопатия гипофиза (n=869, уровень пролактина 25-75нг\мл), размер гипоинтенсивных включений в гипофизе составлял 1–3 мм. Такие аденопатии характерны для некоторых физиологических состояний организма (пубертатный период, беременность, лактация). Прием КОК, гипотензивных, седативных, гормональных средств также может спровоцировать картину аденопатии. Вторая группа – микропролактинома гипофиза (n= 202, пролактин 75-125нг\мл), размер составлял от 4–6 мм, хорошо видна как при контрастировании, так и без него. Однако, так как первые симптомы у таких больных обнаруживаются при вовлечении окружающих структур (воздействие на хиазму, кавернозный синус, нарушение ликвородинамики), то данные микроаденомы являются чаще случайной находкой. По данным настоящего исследования, для того чтобы заподозрить и не пропустить микропролактиному гипофиза, следует учитывать не только прямые признаки опухоли, но и непрямые. Такие как асимметричность опущения дна, смещение воронки гипофиза, увеличение времени релаксации и появления на Т1 томограммах зон с пониженным сигналом, а также замедление накопления контраста, по сравнению с тканью аденогипофиза. При наличии МРТ-картины микроаденомы следует всегда учитывать данные анамнеза, клиники и лабораторной диагностики, для дифференциального диагноза микропролактиномы и других новообразований гипофиза. 3-я группа – аденомы гипофиза (n=59, пролактин > 125 нг\мл) размер >6мм, но < 10мм. Данный тип аденом визуализируется на МРТ-томограммах в трех взаимно перпендикулярных сечениях, чаще без применения контрастирования. 4-я группа (n=72) макропролактинома, размер более 10 мм, уровень пролактина выше нормы в 6–10 раз (4000-28000 мМЕ\л), у 8 пациентов при наличии большой аденомы уровень пролактина оставался в норме (гормонально неактивная аденома). Большинство макроаденом имеют изо- или гипоинтенсивный сигнал на Т1 взвешенных изображениях и слабо гиперинтенсивный на Т2, структура гетерогенна. Для данного типа макроаденом важно оценить распространенность процесса и его связь с образованиями околоселлярной области – хиазмы, внутренней сонной артерии, кавернозным синусом, что имеет непосредственное значение в выборе оптимального метода лечения (медикаментозного, хирургического, комбинированного) [6,7]. По данным настоящего исследования, можно сделать вывод, что МРТ диагностика пролактином гипофиза является ведущим методом и позволяет проводить точную прижизненную оценку, локализацию, состояние структур, окружающих гипофиз. Также МРТ активно используется в последующих наблюдениях за пациентами с пролактиномами, получающих медикаментозную терапию, либо после проведенного хирургического или лучевого лечения, с целью оценки динамики и распространенности процесса [5].
Терапевтические подходы в лечении пролактином
Медикаментозное лечение
Начальной терапией выбора в лечении как микро-, так и макропролактином являются агонисты дофамина [3,4,6]. С их помощью достигается снижение уровня пролактина, происходит восстановление функции половых желез и уменьшение размера опухоли у подавляющего большинства пациентов [3,6,11]. Бромокриптин был введен в клиническую практику в качестве первого препарата для лечения пролактином [3]. Он имеет относительно короткий период полувыведения и дозировку в диапазоне от 2,5 до 15 мг, с приемом три раза в день. Для микропролактином бромокриптин нормализует уровень пролактина, восстанавливает функции половых желез и индуцирует размеры опухоли от 60 до 80 % пациентов, для макропролактином бромокриптин является эффективным только у 50–70 % больных. Недостатками бромокриптина в процессе лечения являются часто возникающие побочные эффекты, ведущие к прерыванию терапии у 12 % больных [24]. Каберголин является мощным агонистом Д2 рецепторов дофамина, и в целом средняя начальная доза составляет 0,25 до 0,5 мг дважды в неделю [3,30]. При микропролактиномах средняя доза составляет 0.5 мг/неделю, и при макропролактиномах – 1 мг/неделю. Зарубежные проспективные исследования продемонстрировали эффективность препарата каберголина. Так, в одной контрольной группе из 26 пациентов (15 женщин и 11 мужчин) с макропролактиномами, ранее не получавшими лечение, каберголин в течение 6 месяцев (0.25–2.0 мг/неделю) нормализовал уровень пролактина у 21 пациента (81 %) и значительно уменьшил размер опухоли у 92 % пациентов [23,34]. В другой контрольной группе 27 пациентов (17 женщин и 10 мужчин) принимали бромокриптин, нормопролактинемия достигнута у 14 пациентов (52 %), а 9 пациентов (30, 3 %) показали значительное уменьшение размеров опухоли. В ретроспективном исследовании с участием 455 пациентов каберголин нормализовал уровень пролактина у 92 % пациентов с микропролактиномой, а также у 77 % из 181 пациентов с макропролактиномами. Можно сделать ввод, что из данной фармакологической группы каберголин является предпочтительным препаратом из-за большей терапевтической эффективности, лучшей переносимости и, следовательно, более высокой приверженности к лечению, а также более удобному приему. Кроме того, каберголин вызывает гораздо меньше и менее серьезные побочные эффекты, чем другие агонисты дофамина [6]. Однако, по информации зарубежных исследований, у определенной части пациентов каберголин можно постепенно отменять только через 2 года регулярного приема, при условии, что имеется стойкая нормопролактинемия и уменьшение значительного объема опухоли. Так как имеется высокая вероятность рецидива данного заболевания. По данным исследований, пациенты, которые получали полную дозу каберголина, а затем постепенно снижали ее до минимального уровня, и только потом полностью отменили, достигли значительного успеха в лечении, в частности, в уменьшении объема пролактиномы, а значит, и сокращении частоты рецидивов (12 % – рецидивов), в то время как пациенты, получающие полную дозу каберголина, затем резко отменили препарат, не достигли таких результатов, частота рецидивов составила ~ 40 % [22]. Можно сделать вывод, что оптимальный прием каберголина составляет 2 года, с последующей титрацией дозы при условии нормализации уровня пролактина и уменьшения объема опухоли [4,22]. А в дальнейшем динамический контроль уровня пролактина 1 раз в 3 месяца первый год, а также МРТ при повышении уровня пролактина выше нормы.
Большинство пациентов с пролактиномами отвечают на стандартные дозы агонистов дофамина, тогда как другая часть пациентов остается устойчивой к терапии [33]. В этом случае используется термин – резистентность к агонистам дофамина, невозможность достичь нормализации уровня пролактина и уменьшения опухоли на 50 %, при приеме максимально переносимых дозировок препарата [3,22,39]. По данным литературы, микроаденомы менее резистентны к агонистам дофамина, чем макроаденомы. 10 % случаев микроаденом и 18 % случаев макроаденом не отвечают нормализацией уровня пролактина в ответ на прием каберголина [14]. Резистентность у мужчин выше, чем у женщин. Для преодоления резистентности приходится повышать дозу каберголина до 11 мг\нед, в связи с этим повышается риск развития побочных эффектов, таких как: риск развития регургитации клапанов сердца, ликвореи, головных болей, острых психозов [3,4,15,24,32].
Хирургическое лечение
Хирургическое лечение пролактином, в частности макропролактиномы, в настоящее время рассматривается в качестве второй линии терапии после медикаментозного лечения [6,37]. Основные показания для хирургического лечения – это непереносимость или недостаточная приверженность к медикаментозному лечению, компрессия зрительной хиазмы, внутриопухолевые кровоизлияния или апоплексия ножек гипофиза [3,4,36]. В исследовании Kreutzler 148 пациентов с макропролактиномами были прооперированы, начальная ремиссия (нормализация уровня пролактина на 7 сутки после операции) отмечена у 42,6 % пациентов с макропролактиномами с супраселлярным ростом и у 24,3 % пациентов с макропролактиномами, расположенными вблизи турецкого седла. Частота рецидивов составила 30 % [23]. По данным Gillam, который объединил данные 45 исследований (П= 2137) случаев с микропролактиномами и 39 исследований (П=2226) случаев с макропролактиномами, ремиссия после операции составила 75 % и 34 % соответственно. Однако долгосрочных рецидивов из этой же серии было зарегистрировано всего 18 % для микропролактином и 23 % для макропролактином [24,40]. Можно сделать вывод, что хирургическое лечение не дает желаемых результатов, и целесообразно его применение в комплексе с медикаментозной терапией до и после проведения хирургического вмешательства. В зарубежной литературе также встречается информация об использовании интраоперационного МРТ при трансфеноидальной хирургии аденом гипофиза. В исследование вошли 20 пациентов с макропролактиномами (размеры составили 11–41мм). До начала операции было выполнено МРТ, затем хирурги в соответствии с полученными данными резецировали аденомы, после чего вновь было проведено МРТ сканирование, с целью исключения остаточной ткани аденомы, если выявлялся остаточный участок, то производилась повторная расширенная резекция и затем снова МРТ сканирование. После операции все пациенты наблюдались в течение 3 мес. на базе эндокринологического отделения. Оценивались послеоперационные функции гипофиза, проводилось офтальмологическое обследование и МРТ. Для оценки эффективности использовались результаты МРТ через 3 месяца после резекции. У 12 из 20 пациентов была полная ремиссии (60 %). У 18 из 20 пациентов степень резекции была та же, что и через 3 месяца. У двух больных было подозрение на остаточную ткань опухоли сразу после операции, тогда как через 3 месяца остатков опухоли не было видно [21]. По результатам данного исследования можно сделать вывод, что использование интраоперационной МРТ диагностики совместно с трансфенаидальной резекцией является перспективным методом лечения аденом гипофиза.
Лучевая терапия
Лучевая терапия является резервным методом лечения резистентных или злокачественных пролактином [4,3,6]. Хотя комбинация лучевой терапии и медикаментозного лечения или хирургической операции помогает контролировать размер опухоли, часто уровень пролактина остается высоким. Максимальный терапевтический эффект лучевой терапии требует длительного времени, иногда 10–20 лет [30]. Лучевая терапия сопровождается рядом побочных эффектов, таких как гипопитуитаризм, реже повреждение черепных нервов и образование вторичных опухолей [3].
Ведение агрессивных пролактином
Все агрессивные пролактиномы характеризуются наличием расширения /прорастания в соседние структуры, быстрым ростом опухоли и/или наличием опухоли более 4 см в диаметре, чаще встречающиеся у мужчин [17,18,38]. Симптомы гигантских пролактином зависят не только от уровня пролактина, но и от опухолевого масс-эффекта и связанными с ним нейроофтальмологическими осложнениями [6,34]. Эти пациенты имеют повышенный риск апоплексии гипофиза, внутриопухолевых кровоизлияний, ликворных свищей с ринорреей [18,38]. Уровень пролактина в сыворотке крови при гигантских пролактиномах, как правило, очень высокий, обычно >1000 нг/мл, а иногда превышающий 40 000 нг/мл. Для гигантской пролактиномы нет никакой корреляции между размером опухоли и уровнем пролактина [30]. Для пациентов с такой патологией часто выявляется устойчивость к агонистам дофамина, поэтому медикаментозное лечение проводится с увеличением дозы препарата [27,32,34]. По данным исследования Ohho и cols. у 96,2 % пациентов уровень пролактина при гигантской пролактиноме нормализовался при приеме каберголина в дозе 12 мг в неделю [28]. Также в зарубежной литературе имеется информация об использовании темозоламида, при приеме которого хороший ответ на терапию получен в 15 из 20 случаев гигантских пролактином [10,11]. Хирургическое вмешательство показано при непереносимости или устойчивости к агонистам дофамина, либо при упорном увеличении размеров опухоли с развитием нейро-офтальмологичеcкой симптоматики или если происходит быстрая потеря зрения, паралич черепных нервов из-за внутриопухолевого кровоизлияния или апоплексия ножек гипофиза [20,38]. Однако полное хирургическое удаление гигантской опухоли производится редко, ввиду технической сложности и большего риска побочных проявлений [27]. Лучевая терапия имеет ограниченную роль в лечении гигантских пролактином; с одной стороны, из-за ее сомнительной эффективности и, с другой стороны, из-за осложнений, появляющихся при облучении опухоли.
Выводы
Таким образом, приведенные литературные данные показывают, что определение этиологии гиперпролактинемии часто представляет большую проблему для клиницистов, и постановка точного диагноза имеет первостепенное значение перед началом лечения. С целью исключения вторичных причин гиперпролактинемии необходим тщательный сбор клинического анамнеза, включающий оценку приема текущих лекарственных средств, физикальный осмотр, тест на беременность, рутинный биохимический анализ, гормональный профиль. Прогресс в уточнении патогенеза пролактином привел к большим достижениям в области методов диагностики, в том числе более чувствительной диагностики гормонального фона и нейровизуализации (МРТ). После постановки правильного диагноза решающее значение занимает выбор тактики лечения. Агонисты дофаминовых рецепторов являются терапией первой линии для пролактином, так как они эффективны в нормализации сывороточного уровня пролактина и уменьшении размеров опухоли. Однако следует помнить, что уменьшение размеров аденомы гипофиза идет медленнее, чем восстановление гормонального профиля, в связи с этим необходим динамический МРТ-контроль 1 раз в год, с целью оценки эффективности медикаментозной терапии, а также изменения тактики лечения. Хирургический метод лечения обычно показан больным, которые резистентны к медикаментозной терапии или не переносят ее, а также имеющих отрицательные побочные эффекты, либо для тех, кто испытывает выраженные неврологические расстройства. Тем не менее лечебная хирургическая резекция опухоли в качестве основного способа лечения для небольших пролактином недавно привлекла к себе внимание как альтернатива пожизненному приему агонистов дофамина.