Scientific journal

Modern problems of science and education

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

Лидирующие позиции в структуре хронических неинфекционных заболеваний продолжают занимать болезни, характеризующиеся повышенным артериальным давлением (АД), распространенность которых среди лиц молодой возрастной группы (от 18 до 30 лет) составляет от 3,4 % до 40,7 % [7]. Особую значимую роль данная патология сердечно-сосудистой системы (ССС) приобретает при доказанном факте ее низкого уровня своевременного диагностирования, ввиду длительно протекающей последней в асимптомной форме АГ – маскированной АГ (МАГ) у молодых пациентов [4,7,8].

Механизм развития АГ в молодом возрасте полиэтиологичен. В научных трудах неоднократно было доказано, что уровень АД зависит как от кардиоваскулярных и средовых факторов, так и от генетических маркеров, влияющие на индивидуальный риск развития данной патологии [1,2,4-5].

Генетические факторы при развитии АГ могут являться одной из ведущих ролей по инициации заболевания, поэтому значимое внимание в современной доказательной медицине отводится молекулярно-генетическим методам анализа с идентификацией полиморфных участков. Из генов-кандидатов, обуславливающих АГ, научный и практический интерес отводится генам, вовлеченным в регуляцию АД: ген ангиотензиногена (AGT) с полиморфизмом Т207М (С>Т) и М268Т (Т>С), и ген рецептора ангиотензиногена (AGTR1) с полиморфизмом А1666С (А>С) [5-7,10-11].

Известно, что ренин-ангиотензин-альдостероновая система (РААС) представляет собой сложную цепь биохимических реакций, участвующих в регуляции АД. При этом она может воздействовать на ССС как путем вазоконстрикции и задержки воды и натрия, так и путем трофических эффектов и влияния на функцию эндотелия [1,4].

Неоднократно исследователями было показано, что высокий уровень АД может реализоваться фенотипически при совокупности и экспрессии неблагоприятных аллелей генов РААС: гена AGT ангиотензиногена (полиморфизм Т207М (С>Т) и М268Т (Т>С)) и гена AGTR1 (полиморфизм А1666С (А>С)) рецептора 1 типа ангиотензина-II [5-7,10-11]. Патогенетически изменения гена AGT реализуются повышением содержания ангиотензиногена в крови, а при изменении в гене AGTR1, в свою очередь, отмечается повышенная чувствительность рецепторов к ангиотензину-II, что запускает, таким образом, механизм развития АГ. Именно на фоне генетической предрасположенности кардиоваскулярные и средовые факторы оказывают наиболее значимое влияние на развитие данной патологии [7].

В соответствии со сложившейся эпидемиологической обстановкой по ХНИЗ, и, в частности, по кардиоваскулярной патологии, с преобладанием одной из ее форм – АГ, наиболее перспективным направлением в решении комплекса превентивных, предиктивных и лечебных задач является внедрение в практику профилактических обследований, генетического тестирования и разработки алгоритмов прогностической оценки предрасположенности к данной патологии.

Цель: изучить влияние кардиоваскулярных и клинико-генетических факторов риска и полиморфизм Т207М (С>Т) и М268Т (Т>С) гена AGT и гена AGTR1 (полиморфизм А1666С (А>С)) ренин-ангиотензиновой системы у лиц молодого возраста при маскированной (МАГ) и стабильной артериальной гипертензии (САГ).

Материалы и методы. Проведено сплошное скринирующее исследование 423 молодых лиц мужского и женского пола в возрасте от 20 до 27 лет, средний возраст 22 года, из которых 59 % составляли женщины и 41 % – мужчины. Все обследуемые лица являлись студентами старших курсов медицинского университета, знающие о нозологических формах сердечно-сосудистых заболеваний, о провоцирующих факторах риска (ФР), а также о профилактических мероприятиях по данным заболеваниям.

Исследование проведено на базе Научно-исследовательского института кардиологии ГБОУ ВПО «СГМУ им. В.И. Разумовского» Минздрава России г. Саратова и было выполнено в соответствии со стандартами надлежащей клинической практики (Good Clinical Practice) и принципами Хельсинской Декларации. У всех лиц было получено письменное информированное согласие.

Критерии невключения: лица с верифицированной сопутствующей патологией, сахарным диабетом, врожденными особенностями развития, беременные, женщины, использующие гормональную терапию и пероральную контрацепцию, а также спортсменки.

Включенные в исследование лица накануне оповещались о предстоящем комплексе обследований и получали индивидуальные указания о поведении в течение всего времени до обследования.

Все лица прошли общеклиническое обследование, которое включало в себя: физикальный осмотр с определением основных антропометрических показателей – рост, вес, ИМТ, ОТ, ОБ, анкетирование по выявлению и оценке поведенческих факторов риска, данных жалоб и анамнеза. В лабораторно-инструментальный скрининг у всех лиц входило определение тощакового уровня креатинина, липидный спектр (уровни общего холестерина (ОХ), триглицеридов (ТГ), липопротеидов высокой плотности (ЛПВП), липопротеидов низкой плотности (ЛПНП)), электрокардиографию в 12 стандартных отведениях (ЭКГ); у лиц с АГ (стабильной и маскированной формами) – суточное мониторирование артериального давления (СМАД), допплерэхокардиографическое исследование (ДопплерЭХОКГ); у 77 человек из всей группы было выполнено генетическое исследование полиморфизма Т207М (С>Т) и М268Е (Т>С) гена AGT и гена AGTR1 (полиморфизм А1666С (А>С) методом пиросеквенирования ДНК с помощью системы генетического анализа «PyroMark Q24».

Определение «офисного» уровня систолического АД (САД) и диастолического АД (ДАД) аускультативным методом согласно Европейским Рекомендациям по лечению артериальной гипертонии ESC/ESH 2013 года было выполнено всем включенным в исследование лицам [7].

Диагноз стабильной АГ выставлялся согласно Европейским рекомендации по лечению артериальной гипертензии ESH/ESC 2013 года [7].

У лиц, не имеющих в анамнезе повышенных цифр АД с показателями «офисного» АД<140/90 мм рт. ст. был выполнен тест с добровольной 30-секундной задержкой дыхания и СМАД для выявления МАГ [3]. Согласно методике проведения пробы, а также ранее выполненного оповещения студентов об определенных ограничениях для большей достоверности пробы, обследуемые за 72 часа до начала обследования не принимали лекарственных препаратов, за 2 часа не принимали тонизирующих, стимулирующих напитков и воздерживались от интенсивных физических нагрузок, курения и других факторов, способствующих повышению АД, а непосредственно перед тестом отдыхали на протяжении 30 минут в положении сидя. Тест с задержкой дыхания проводился согласно методике: [3] проводилось исходное определение «офисного» АД не менее двух раз в положении сидя, а затем выполнялась 30-секундная задержка дыхания с помощью носового зажима (с предупреждением не делать глубокий вдох перед задержкой дыхания). Результат теста с добровольной 30-секундной задержкой дыхания считался положительным при АД≥140/90 мм рт. ст. и отрицательным при значении АД<140/90 мм рт. ст.

После выполнения теста с задержкой дыхания, всем обследуемым лицам (при положительном и отрицательном результате пробы) через сутки проводилось 24-часовое СМАД в амбулаторных условиях для верификации, подтверждения/исключения диагноза АГ. СМАД выполнялось при соблюдении студентами их обычной повседневной активности. В процессе мониторирования уровень АД регистрировался с 15-минутными интервалами во время дня и с 30-минутными интервалами в ночное время суток. По выполнению исследования анализировались следующие показатели: среднее значение АД и вариабельность АД за сутки, среднее значение САД и ДАД в дневные и ночные часы, а также среднее значение вариабельности САД и ДАД в соответствующий период суток. АГ диагностировалась согласно общепринятым критериям при среднем дневном САД ≥135 мм рт. ст., или среднем дневном ДАД ≥85 мм рт. ст., или среднем ночном САД ≥120 мм рт. ст., или среднем ночном ДАД ≥70 мм рт. ст. [7].

Диагноз МАГ ставился на основании существующих критериев Рекомендаций по лечению артериальной гипертонии ESC/ESH 2013 г.: сочетания у пациента нормальных значений офисного АД (<140/90мм.рт.ст) и повышенных значений АД по результатам СМАД [9], а также положительного теста с задержкой дыхания [3,7].

Статистический анализ проводился пакетом STATISTICA 7.0, EXCEL Microsoft Office профессиональный плюс 2010. Проверка нормальности распределения проводилась методом Колмогорова-Смирнова, средние значения количественных признаков представлены в виде медианы и квартильного разброса. Проверка статистических гипотез осуществлялась с использованием Н критерия Kruskal – Wallis ANOVA by Ranks and Median Test.

Результаты и обсуждение. Из включенных в исследование лиц (423 человек) количество женщин, участвующих в исследовании, с небольшим преобладанием превысило количество мужчин и составило, соответственно, 59 % и 41 %. Средний возраст студентов мужского и женского пола не отличался и составлял у обеих групп по медиане с поквартильным разбросом 22 (21;22) лет.

Внутригрупповое распределение лиц согласно уровню АД и наличию/отсутствию различных форм АГ (маскированной и стабильной) имел следующее процентное соотношение: МАГ выявлялась в 12,3 % случаев, стабильная АГ – в 9%, 78,7% составили «нормотоники». Полученная нами выявляемость МАГ среди лиц молодого возраста сопоставима с аналогичными показателями ряда авторов [3,8].

Различий по возрасту между пациентами всех групп не было.

При оценке антропометрических показателей избыточную массу тела имели только лица со стабильной АГ (табл. 1). У лиц с МАГ и «нормотоников» признаков метаболического синдрома и ожирения выявлено не было, однако, определялась тенденция к большему значению ОТ и ОБ у обследуемых с МАГ (табл. 1).

Таблица 1

Антропометрические характеристики обследуемых

Примечание: Результаты представлены в виде медианы, поквартильного разброса [25-75 перцентиль]. Для расчета межгрупповой достоверности использован критерий Kruskal-Wallis ANOVA by Ranks. МАГ – маскированная артериальная гипертензия, АГ – артериальная гипертензия, ИМТ – индекс массы тела, ОТ – объем талии, ОБ – объем бедер.

Клинически важным фактом явился анализ уровней «офисного» АД, имеющий достоверные показатели по САД (р=0,0180), указывающие на более высокие цифры «офисного» САД у лиц с МАГ (120 (110;130) мм рт.ст.) по сравнению с «нормотониками» (108,5 (100;118) мм рт.ст.), но более низкие по сравнению с лицами со стабильной АГ (139 (132,3;140) мм рт.ст. по медиане с поквартильным разбросом). Обращает внимание также четкая тенденцию к значениям, превышающим таковые по уровню ДАД и ЧСС у лиц с МАГ по сравнению с нормотониками, но более низкие, чем у лиц со стабильной АГ, не имеющие степени достоверной значимости (табл. 2).

Таблица 2

Уровень «офисного» артериального давления и частоты сердечных сокращений у обследуемых групп

Примечание: Результаты представлены в виде медианы, поквартильного разброса [25-75 перцентиль]. Для расчета межгрупповой достоверности использован критерий Kruskal-Wallis ANOVA by Ranks. МАГ – маскированная артериальная гипертензия, АГ – артериальная гипертензия, АД – артериальное давление, ЧСС – частота сердечных сокращений.

Дислипидемия и снижение СКФ у обследуемых в группах не наблюдались, но отмечалась тенденция к более высоким показателям липидного спектра среди лиц с МАГ и стабильной АГ по сравнению с «нормотониками», не достигающая степени статистической значимости (табл. 3).

Таблица 3

Лабораторные показатели у обследуемых групп

Примечание: Результаты представлены в виде медианы, поквартильного разброса [25-75 перцентиль]. Для расчета межгрупповой достоверности использован критерий Kruskal-Wallis ANOVA by Ranks. МАГ – маскированная артериальная гипертензия, АГ – артериальная гипертензия, ЛПНП –липопротеиды низкой плотности, ЛПВП – липопротеиды высокой плотности

При анализе результатов генетического исследования установлено, что «мутантные» аллели (т.е. отвечающие за повышенный риск развития АГ) полиморфизма Т207М (С>Т) гена AGT реже ассоциированы с выявляемостью стабильной АГ (в 25 % случае), чем «мутантные» аллели полиморфизма М268Т (Т>С) гена AGT (табл. 4).

Таблица 4

Анализ полиморфизма гена AGT и AGTR1 у обследуемых групп

Примечание: Результаты представлены в виде абсолютного числа (% от общего числа). МАГ – маскированная артериальная гипертензия, АГ – артериальная гипертензия.

Согласно литературным данным по представленным генетическим исследованиям последних лет – ассоциация между полиморфизмом Т207М (С>Т) и развитием АГ в современном медицинском сообществе остается спорной [11]. Так, в проведенном метаанализе в 2014 году рядом авторов – L. Xiaoyang и коллег, об ассоциации между полиморфизмом Т207М (С>Т) (Т174М) и развитием эссенциальной АГ данных за четкую связь заболевания и генетической предрасположенности данного полиморфизма в Азиатской и Европейской популяции получено не было [11].

В выполненном исследовании наличие «мутантных» аллелей гена AGT полиморфизма М268Т и «мутантного» аллеля А1666С (А>С) гена AGTR1 определялось у одинакового количества обследуемых с АГ: у 50% молодых лиц с МАГ и у 50% молодых лиц со стабильной АГ. Полученные нами данные не имеют значимых различий с таковыми показателями и тенденциями крупных зарубежных и российских исследований последних лет [7]. В работе А.М. Шестакова показано, что полиморфизм М268Т (М235Т) гена AGT и полиморфизм А1666С гена AGTR1 ассоциированы с развитием АГ у русских жителей Центрального Черноземья при патологическом влиянии кардиоваскулярных и средовых факторов различной природы в возрасте после 35 лет [6]. Singh D. и соавторами в исследовании реализация полиморфизма М268Т гена AGT и А1666С гена AGTR1 выявили четкую статистически достоверную связь участия полиморфизма М268Т (M235T) гена AGT при развитии эссенциальной АГ у женщин Южной Индии [10].

Встречаемость полиморфизма Т207М гена AGT в европейских популяциях согласно ряду исследований составляет 10-15%, а полиморфизма М268Т гена AGT – 15-20% [9]. Нами получены более высокие показатели, составляющие 34% и 72%, соответственно (табл. 4).

Следует отметить, обращающий на себя внимание значимый процент (81%) выявления «мутантного» аллеля М268Т у лиц молодого возраста имеющих при обследовании нормальные цифры АД – «норматоников». Однако, с учетом патогенетического подхода в развитии АГ не исключено, что данная группа лиц может перейти в группу риска при воздействии кардиоваскулярных и поведенческих факторов риска по запуску каскада инициации формирования АГ.

В тоже время при проведении анкетирования по наследственной отягощенности по ССЗ учитывался факт семейного анамнеза ранних кардиоваскулярных заболеваний у родственников мужского пола в возрасте моложе 55 лет и женского пола – моложе 65 лет [7].

При заполнении анкеты-опросника наследственную отягощенность по ранним ССЗ, в частности, по АГ отметили все лица с МАГ (100%), а также 50% лиц со стабильной АГ, и 56% «нормотоников». Следует подчеркнуть, что в половине случаев у всех исследуемых групп факт наследственной отягощенности по АГ был ассоциирован с «мутантной» аллелью гена AGT (полиморфизм М268Т) и аллелью А1666С гена AGTR1, ответственными за развитие АГ (табл. 5).

Таблица 5

Факт наследственной отягощенности по артериальной гипертонии у обследуемых групп

Примечание: Результаты представлены в виде абсолютного числа (% от общего числа). МАГ – маскированная артериальная гипертензия, АГ – артериальная гипертензия.

Доказано, что поведенческие факторы риска (ранний возраст начала курения – до 16 лет, диетические погрешности в виде более частого досаливания уже приготовленной пищи, употребления продуктов питания, содержащих повышенное количество соли, нарушение режима сна и бодрствования, обусловленных работой в ночные часы и недостаточным количеством сна), при наличии генетических маркеров по развитию АГ в совокупности приводит к запуску патогенетического каскада инициации АГ [2,5-6,10-11]. Полученные данные по более низкой выявляемости «мутантного» генотипа у лиц с МАГ и стабильной АГ, по сравнению с «нормотониками» сочетаются в обследуемых группах с превалирующими показателями по поведенческим особенностям и наличию кардиоваскулярных факторов риска, участвующих в формировании АГ (табл. 6).

Таблица 6

Поведенческие факторы риска, особенности пищевого поведения у обследуемых лиц

Примечание: Результаты представлены в виде абсолютного числа (% от общего числа). МАГ – маскированная артериальная гипертензия, АГ – артериальная гипертензия.

Анкетирование по оценке пищевого поведения как фактора риска избыточного потребления соли в ее чистом и скрытом виде (в консервантах, колбасных изделиях) выявило превалирующие показатели у группы лиц с МАГ и стабильной АГ, составляющие половину лиц из обследуемых групп (50%).

Оценка отношения к курению в виде раннего возраста начала курения выявлена у половины всех лиц с МАГ (в 50 % случаев), в 25 % при стабильной АГ и в 14% у «нормотоников».

Таким образом, наиболее высокая распространенность поведенческих факторов риска определяется среди группы студентов с МАГ, по сравнению с лицами, имеющими стабильную АГ и «нормотониками».

Проведенный анализ по ассоциации более высоких значений «офисного» АД с «мутантным» генотипом (полиморфизм М268Т гена AGT и А1666С гена AGTR1) в обследуемых группах также закономерных тенденций не дал.

При расчете отношения шансов (OR) риска развития АГ на фоне генных мутаций (по таблице сопряженности) получено: шанс лиц с АГ иметь «мутантный» генотип равен = 1:1, в то время как шанс «нормотоников» иметь «мутантный» генотип равен = 28:9 (3,111), OR = 0,321 (меньше единицы), что свидетельствует о невысокой вероятности развития АГ у «нормотоников» на фоне генетической предрасположенности и низких показателях средовых и поведенческих факторов риска (табл. 7).

Таблица 7

Расчет отношения шансов развития артериальной гипертонии при наличии «мутантных» генотипов

Выводы:

1. «Мутантные» аллели полиморфизма М268Т гена AGT и «мутантный» аллель А1666С (А>С) гена AGTR1, отвечающие за развитие и предрасположенность к АГ, имеет каждый второй пациент с МАГ и стабильной АГ.
2. Лица с МАГ и стабильной АГ, наряду с более низкими показателями выявляемости «мутантного» генотипа при сравнении с «нормотониками», имеют превалирующие изменения по поведенческим особенностям и кардиоваскулярным факторам риска, формирующим фенотипическое проявление данного заболевания.
3. Развитие у лиц молодого возраста МАГ и стабильной АГ обусловлено сочетанием как клинико-генетических особенностей, так и кардиоваскулярных и поведенческих факторов риска.