Scientific journal

Modern problems of science and education

ISSN 2070-7428

"Перечень" ВАК

ИФ РИНЦ = 1,006

Нейродепримирующие вещества в структуре острых химических отравлений в настоящее время занимают лидирующее место, составляя до 86 % всех отравлений [7]. Интоксикации снотворно-седативными средствами входят в тройку наиболее часто встречающихся отравлений. Среди снотворно-седативных средств часто встречаются отравления комбинированным препаратом «Корвалол» (этанол, фенобарбитал и др.).

Выраженные нарушения центральной нервной системы (ЦНС) обусловлена как специфическим действием фенобарбитала и этанола, входящих в состав «Корвалола», на «структуры-мишени» (ГАМК_А-рецепторы, глутаматные рецепторы и др.), так и действием неспецифических патогенетических факторов: острая гипоксия; медиаторный дисбаланс; патологические интеграции между нервными центрами; нарушения механизмов генерации биоэлектрической активности [1].

В клинической практике больные поступают на этап оказания специализированной медицинской помощи в сроки, когда тяжесть их состояния обусловлена не только специфическим действием токсиканта, но и присоединившимися осложнениями в виде гипоксических поражений [5], приводящих к энергетическому дефициту в клетках. В связи с этим особую значимость приобретают вопросы фармакологической коррекции острых нарушений функционирования ЦНС, обусловленных как специфическими, так и неспецифическими механизмами действия ядов [1].

Одним из путей терапии токсико-гипоксических нарушений может быть комплекс мер фармакологической коррекции, направленных на восстановление клеточного метаболизма с целью предупреждения расстройств ЦНС, играющих основную роль в развитии осложнений. В комплексной терапии критических состояний всё большее распространение приобретают препараты, корригирующие энергетический обмен клеток [6].

Одним из таких препаратов является инозина глицил-цистеинил-глутаматдинатрия (Na₂GSSG-инозин), в состав которого входят инозин (пуриновый компонент) и глицил-цистеинил-глутаматдинатрия (пептидный компонент).

В организме инозинвусловиях повышенной потребности в макроэргических соединениях, ацидоза, гипоксии и увеличенного содержания неорганического фосфата,метаболизируется в инозинмонофосфат (IMP), предшественник аденозинтрифосфата [10]. Накопление IMP способствует сохранению пулааденозинмонофосфата (AMP) и защищает клетки от энергодефицита [10]. Имеются исследования, показывающие, что инозин может выступать эндогенным активирующим лигандом ГАМК_А и А₁аденозиновых рецепторов [10], также проникая через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ), защищает нервные клетки от повреждения при недостатке глюкозы и кислорода и стимулирует рост аксонов после повреждения [9].

Пептидная составляющая Na₂GSSG-инозина, представляющая собой окисленную форму глутатиона (GSSG), регулирует функциональную и метаболическую активность клеток, действуя на них путём специфических лиганд-рецепторных взаимодействий [2]. Имеются данные, что GSSG способен повышать проникновение лекарственных средств через ГЭБ, путём ингибирования P-гликопротеина (Pgp) – одного из прогностически значимых маркеров множественной лекарственной резистентности [4].

Na₂GSSG-инозин, активируя гемоксигеназу 1 может уменьшить выраженность реакций перекисного окисления липидов и нормализовать баланс восстановленного и окисленного глутатиона (GSH/GSSG), дисбаланс которого приводит к энергетическому дефициту и апоптозу [10].

Na₂GSSG-инозин усиливает эндоцитоз, активирует ферменты 2-фазы детоксикации, усиливает экзоцитоз, таким образом активирует детоксикационную функцию печени.

Таким образом, комплексный состав препарат может способствовать уменьшению токсического воздействия ядов как за счёт увеличения скорости их метаболизма, так и за счёт поддержания функционирования клеток ЦНС в условиях гипоксии.

Целью настоящего исследования являлась оценка эффективности Na₂GSSG-инозина в составе комплексной терапии острых отравлений корвалолом тяжелой степени.

Материалы и методы. Исследование проводили в условиях отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) (токсикологической с психиатрическим режимом) клиники военно-полевой терапии Военно-медицинской академии им. С. М. Кирова на 20 пациентах в возрасте от 35 до 50 лет с острыми отравлениями корвалолом тяжёлой степени (3 балла по шкале степени тяжести отравления Всемирной организации здравоохранения, 2005 г.) на фоне аффективной реакции [3].

Распределение групп осуществлялась следующим образом: I группу составили больные, получавшие стандартную детоксикационную терапию – 10 человек; II группа состояла из пациентов, в программу лечения которых был включен Na₂GSSG-инозин – 10 человек.

Na₂GSSG-инозин вводили 1 раз в сутки внутривенно струйно медленно в дозе 60 мг в течение всего периода нахождения больных в реанимационном отделении на фоне базисной терапии.

Глубину нарушения сознания оценивали по шкале коматозных состояний Глазго с количественной оценкой угнетения сознания (А. Н. Коновалов и соавт., 1982). Оценку состояния когнитивных функций проводили с помощью краткой шкалы оценки психического статуса «Mini Mental State Examination» (MMSE) [8]. Исследовали время простой зрительно-моторной реакции (ПЗМР) и время сложной зрительно-моторной реакции (СЗМР) различения. Используя среднее значение ПЗМР и СЗМР, рассчитывали показатель – «центральная задержка» (ЦЗ): ЦЗ = СЗМР – ПЗМР.

Исследование ПЗМР и СЗМР проводили на протяжении всего периода нахождения в ОРИТ после восстановления сознания до ясного (15 баллов по шкале Глазго) с использованием компьютерного комплекса для проведения психофизиологических и психологических тестов «НС-Психотест» «ООО Нейрософт» г. Иваново.

Из исследования исключались пациенты, не набравшие 28 баллов по шкале MMSE к моменту окончания исследования, имеющие тяжелую соматическую патологию (хронические заболевания сердечно-сосудистой и дыхательной систем в стадии декомпенсации, патологию ЦНС) и находящиеся на учёте в психоневрологическом диспансере.

Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакета прикладных программ Excel 2010 и SPSS Statistics 11 for Windows. Проверку на нормальность распределения количественных данных осуществляли по критерию согласия Колмогорова – Смирнова. Математическую обработку результатов осуществляли с помощью описательных статистик среднего значения M и стандартного отклонения σ. Данные в таблицах представлены в виде M±m_x. Значимость межгрупповых различий определяли с использованием U-критерия Манна – Уитни и H-критерия Краскела – Уоллиса. Для определения наличия или отсутствия связи между двумя показателями и определения её направления использовался критерий корреляции Спирмана. Для всех видов статистического анализа различия считали статистически значимыми при достигнутом уровне значимости p<0,05.

Результаты. На момент поступления сознание пациентов в обеих группах соответствовало коме II–III степени (по шкале Коновалова). Уровня сознания соответствующего сопору пациенты обеих групп достигали через 9 часов наблюдения. Во 2-й группе пациентов (получавших Na₂GSSG-инозин) через 12 часов уровень сознания (по шкале Глазго) составлял 12,47±0,68 балла, что соответствовало умеренному либо глубокому оглушению,и значимо отличался от показателя пациентов 1-й группы (контроль), который составлял 10,43±0,49 балла, что соответствовало глубокому оглушению либо сопору.

Через 24 часа во 2-й группе (получавших Na₂GSSG-инозин) уровень сознания достигал значения 14,67±0,28 балла (умеренное оглушение), при этом был значимо выше показателя 1-й группы (контроль) (13,03±0,29 балла). Ясного сознания (15 баллов по шкале Глазго) пациенты 2-й группы достигали в конце 2-х суток наблюдения, в то время как пациенты 1-й группы (контроль) максимального значения (15,0 баллов) достигали лишь в конце 3-х суток проводимой терапии (Таблица 1).

Таблица 1

Влияние Na₂GSSG-инозина на восстановление сознания по шкале Глазго при остром отравлении корвалолом тяжёлой степени

При токсико-химическом исследовании выявлено, что количество этанола в крови пациентов 1-й и 2-й групп при поступлении составляло 0,12–0,16 ‰, что меньше принятого для установления диагноза «лёгкая степень алкогольного отравления», а количество фенобарбитала соответствовало токсической дозировке (от 87,47 мг/л до 93,82±26,33 мг/л) [3], поэтому основные клинические признаки отравления считали обусловленными действием фенобарбитала. Следует отметить, что определение количества токсиканта в крови проводилось на протяжении всего периода наблюдения и значимых различий между группами по данному показателю не определялось. В связи с этим предположено, что различия в степени угнетения сознания между группами могли быть обусловлены ГАМК_А-рецепторным воздействием инозина, входящего в состав препарата [10].

Уровень интеллектуально-мнестических функций в 1-е сутки терапии в обеих группах не определялся, ввиду невозможности добиться продуктивного сотрудничества с пациентом.

На 2-е сутки наблюдения в обеих группах интеллектуально-мнестический уровень соответствовал деменции умеренной степени выраженности (по шкале MMSE), при этом во 2-й группе (получавших Na₂GSSG-инозин) этот показатель (17,23±1,05 балла) значимо превышал аналогичный у пациентов 1-й группы (контроль) (14,63±1,55 балла).

На 3-и сутки во 2-й группе (получавших Na₂GSSG-инозин) сохранялись лёгкие когнитивные нарушения (25,07±1,13 балла), в то время как показатель 1-й группы (контроль) составлял 20,70±1,17 балла, что оценивалось как деменция лёгкой степени выраженности.

Восстановление нормальных физиологических показателей когнитивных функций (более 28 баллов) у пациентов 2-й группы (получавших Na₂GSSG-инозин) наступило на 4-е сутки проводимой терапии (29,10±0,34 балла), тогда как в 1-й группе (контроль) в это время регистрировались лёгкие когнитивные нарушения (25,33±1,04 балла) и достигали физиологической нормы лишь на 5-е сутки терапии (29,03±0,35 балла).

Начиная с 4-х суток наблюдения в ОРИТ пациентам проводили исследование времени ПЗМР, в первые 3-е суток исследование не проводили ввиду угнетения сознания.

Во 2-й группе пациентов (получавших Na₂GSSG-инозин) время ПЗМР на 4-е сутки составляло 1030,96±98,02 мс, в то время как в 1-й группе (контроль) – 1574,35±96,19 мс, что значимо ниже порогового значения физиологической нормы (не более 416 мс) и значимо больше значения времени ПЗМР пациентов 2-й группы. Данное состояние расценивалось как выраженная астенизация, прогнозирующая крайне низкую работоспособность и большое количество ошибок при выполнении задач.

При дальнейшем наблюдении в обеих группах время ПЗМР уменьшалось, что свидетельствовало об улучшении функционального состояния ЦНС. Во 2-й группе (получавших Na₂GSSG-инозин) время ПЗМР достигло нижней границы физиологической нормы на 6-е сутки (452,34±46,63 мс),в то время как в 1-й группе (контроль) время ПЗМР за 7 суток наблюдения не достигло порогового значения физиологического нормы и было значимо ниже времени ПЗМР пациентов 2-й группы в течение всего периода наблюдения (Таблица 2).

Таблица 2

Влияние Na₂GSSG-инозина на динамику времени ПЗМР при острых отравлениях корвалолом тяжёлой степени

Совместно с определением времени ПЗМР у пациентов фиксировали время СЗМР. На 4-е сутки наблюдения в 1-й группе (контроль) время СЗМР составляло 1879,01±152,69 мс, что значимо превышало порог физиологической нормы (не более 862 мс) в 2,2 раза, в то же время во 2-й группе (получавших Na₂GSSG-инозин) время СЗМР составляло 1309,65±121,19 мс, что значимо превышало порог физиологической нормы лишь в 1,5 раза. В последующие дни наблюдения быстрота СЗМР увеличивалась и у пациентов 2-й группы (получавших Na₂GSSG-инозин) на 5-е сутки наблюдения (790,08±77,97мс) не имела значимых различий с показателями физиологической номы, в то время как у пациентов 1-й группы (контроль) показатель достиг физиологической норы (778,03±76,63 мс) лишь на 7-е сутки (Таблица 3).

Таблица 3

Влияние Na₂GSSG-инозина на динамику времени СЗМР при острых отравлениях корвалолом тяжёлой степени

Для характеристики подвижности нервных процессов был проведён расчёт центральной задержки (ЦЗ).

Выполненные расчёты показывают, что пациенты 1-й группы (контроль) по показателю ЦЗ достигали уровня нижней границы физиологической нормы (не более 210 мс) лишь к 7-м суткам (215,68±23,17 мс на 7-е сутки). Полученные результаты свидетельствовали о низкой подвижности нервных процессов и затруднении переключения процессов от торможения к возбуждению на протяжении 6-и суток наблюдения.

В то же время результаты пациентов 2-й группы (получавших Na₂GSSG-инозин) на 6-е сутки (173,74±11,35 мс) находились в пределах физиологической нормы, значимо отличаясь от показателей пациентов 1-й группы (контроль) (272,22±49,42 мс), что свидетельствовало о нормализации процессов возбуждения и торможения в ЦНС у пациентов 2-й группы (получавших Na₂GSSG-инозин).

Обсуждение результатов. Проведённое исследование позволило установить, что использование препарата Na₂GSSG-инозин при острых отравлениях корвалолом позволяло сократить время нахождения пациентов в состоянии комы. При использовании препарата Na₂GSSG-инозин в комплексе лечебных мероприятий уровень глубины угнетения сознания поднимался с уровня комы до ясного сознания на 1 сутки раньше, чем у контрольной группы пациентов. Следует отметить, что значимые различия в динамике восстановления сознания пациентов сравниваемых групп (пациенты, получавшиеNa₂GSSG-инозин, раньше выходили из комы) наблюдались при отсутствии значимых различий по количеству токсиканта в крови. Вероятно, более быстрое восстановление сознания пациентов, получавших Na₂GSSG-инозин, было обусловлено ГАМК_А-рецепторным воздействием инозина, входящего в состав препарата [10].

Уменьшение длительности пребывания в состоянии комы, вероятно, обеспечило значительно более быструю динамику интеллектуально-мнестических функций. Также, у пациентов, получавших Na₂GSSG-инозин, фиксировалась менее выраженная астенизация после прояснения сознания, что проявлялось меньшим временем ПЗМР, значительно быстрее происходило восстановление подвижности нервных процессов при остром отравлении корвалолом, что проявлялось в меньшем времени ЦЗ, времени требуемом на обработку поступившего в ЦНС сигнала.

Принимая во внимание механизмы действия Na₂GSSG-инозина, а именно пластическое регулирование нарушенного энергетического обмена, лиганд-рецепторное действие на ГАМК_А-рецепторы, возможно предположить, что динамика восстановления свойств центральной нервной системы, а именно степени угнетения сознания, во многом явилась следствием комплексного нейропротекторного воздействия Na₂GSSG-инозина, заключающегося в уменьшении токсических и гипоксических поражений головного мозга.

Более быстрое восстановление показателей когнитивных функций и результатов психофизиологического тестирования также могло быть обусловлено нейропротекторным действием инозина в условиях нарушенного энергетического обмена [9].

Выводы. Таким образом, использование Na₂GSSG-инозина в комплексе мер детоксикационной терапии пациентов с острыми отравлениями корвалолом тяжёлой степени позволило существенно уменьшить время угнетения сознания, глубину нарушений когнитивных функций, обеспечить более быстрое восстановление скорости зрительно-моторных реакций.

Проведённое исследование обусловливает перспективность дальнейшего изучения Na₂GSSG-инозина как потенциального средства патогенетической терапии острых отравлений нейродепримирующими веществами.