Как правило, терапия больных артериальной гипертензией (АГ) включает одно или несколько лекарственных средств, выбираемых лечащим врачом в произвольном порядке из имеющейся номенклатуры. При этом вопрос обоснованности и правильности индивидуального подбора такого комплекса препаратов конкретному пациенту в полной мере не исследован [2].
Оказалось, что большинство выполненных исследований в гипертензиологии посвящено изучению лишь монотерапии или двухкомпонентной комбинированной терапии, при этом методология многих исследований (в том числе и последних лет) не согласуется с достижениями современной клинической медицины (например, в качестве препаратов сравнения часто используются заведомо морально и технологически устаревшие препараты и/или лекарственные формы). Массивные исследования с солидной доказательной базой, посвященные многокомпонентной антигипертензивной терапии (с использованием трех и более средств одновременно), фактически отсутствуют, а у тех, что выполнены, существенным недостатком дизайна является то, что часто он не соответствует условиям реальной клинической практики.
Это привело к необходимости рассмотрения лекарственной антигипертензивной терапии как полифокальной терапевтической пациенториентированной системы, самостоятельные компоненты которой, действуя на различные мишени, взаимосвязаны конечным результатом. Одним из предварительных условий анализа является оценка особенностей фармакотерапии больных с конкретной нозологией. Такие вопросы лучше всего разрешаются путём формирования когортных моделей: соматической, нозологической, фармакоэпидемиологической и других. Формированию фармакоэпидемиологических моделей больных АГ жителей Западной Сибири посвящено настоящее исследование.
Цель исследования
Разработать фармакоэпидемиологические когортные модели жителей Западной Сибири, больных артериальной гипертензией высокого кардиоваскулярного риска.
Материал и методы
Исследование выполнено на базе БУЗОО «Клинический кардиологический диспансер» (г. Омск, Россия) в течение 260 недель. В исследовании участвовало 1000 подписавших информированное добровольное согласие больных АГ жителей Западной Сибири (367 мужчин, 633 женщины), в возрасте от 35 лет и старше (средний возраст 63 года, М. 60 лет), со степенью АГ не ниже II (в соответствии с критериями ESH/ESC 2007) [6]. Репрезентативный объем выборки определяли по G. Gallup (1978) [6]. Изучали распространённость нозологий, соматические и морфометрические показатели у больных АГ. Респондентов обследовали в соответствии с клиническими стандартами и правилами клинической практики в РФ [3].
Статистический анализ выполняли в статистических пакетах SPSS 13.0 и Stat Soft Statistica 6.1 for Windows. Уровнем значимости α устанавливали вероятность менее 0,05. Гипотезы о виде распределения проверяли по Shapiro-Wilkin и χ2 Kolmogorov-Smirnov. В качестве контрольных инструментов использовали: среднее выборочное значение случаев (MEAN case), медиану (М.) случаев (MEDIAN case), минимальное (MIN case) м максимальное (MAX case) выявленные значения, 25-процентиль (25th % case) и 75-процентиль (75th % case) выборки. Процентильный диапазон (V±25%) включал область значений Q1–Me–Q2 при правильном и V0,25–Me–V0,75 при неправильном распределениях. Учитывали выборки: значимых наблюдений (VALIDN case); количества случаев (SUM case); долю значимых случаев в когорте, выраженную в процентах (% case); статистический шанс (RATIO case); отношение шансов в когорте женщин (ODDS ratio 1) и мужчин (ODDS ratio 2). Отношение шансов интерпретировали по SSRu: при ODDS ratio < 1 шанс реализации события в выбранной когорте меньше шанса в альтернативной когорте; при ODDS ratio > 1 шанс реализации события в выбранной когорте больше шанс в альтернативной когорте; при ODDS ratio = 1 шансы равны [1, 5].
Результаты исследования и их обсуждение
Вопросам фармакоэпидемиологии АГ в РФ посвящено незначительно количество исследований. Крупнейшим из них, как по охвату популяции, так и по уровню детализации, безусловно, является «ПИФАГОР» (исследовательские фазы I-III) [4]. Особый интерес представляет то, что I–II фазы «ПИФАГОР» реализовывались в общий временной период с набором материала для настоящего исследования. Принципиальным различием между этими исследованиями являлся уровень выборки: в исследование «ПИФАГОР» рассматривалась фармакоэпидемиология АГ в целом, тогда как в настоящем исследовании выборка была представлена стажированными больными АГ высокого сердечно-сосудистого риска. При этом во многом сходный дизайн исследований и сопоставимый объём выборок (3030 респондентов в исследовании «ПИФАГОР» из популяции РФ, и 1000 в настоящем исследовании из популяции Омской области РФ) делают возможным сравнительный анализ полученных результатов, с выделением фармакоэпидемиологических особенностей у больных с тяжёлым течением АГ.
Постоянно контролировали своё давление 9,2 % женщин и 10,9 % мужчин, ещё 82,3 % женщин и 86,1 % мужчин делали это периодически, что демонстрирует высокую степень контроля над уровнем АД в обеих когортах (отношение шансов 0,95 к 1,05). Полное отсутствие контроля над уровнем АД было отмечено лишь у 8,5 % женщин и 3 % мужчин. На фоне проводимой терапии целевых значений АД удавалось достигнуть у 72 % респондентов – 66,8 % женщин и 76,3 % мужчин. Этот показатель оказался большим, чем в исследовании «ПИФАГОР» (42 % в целом по выборке), что во многом объясняется как исходными различиями в тяжести заболевания, так и особенностями лекарственной терапии респондентов.
При оценке частоты назначения основных классов препаратов в когортах мужчин и женщин были выявлены некоторые различия. Наиболее назначаемыми в выборке оказались ингибиторы АПФ (ИАПФ) – их получали 83,4 % респондентов, с практически равной частотой – 83,41 % женщин и 83,38 % мужчин (рис. 59). Но если в когорте мужчин ИАПФ безусловно лидировали, то у женщин наиболее назначаемой оказалась группа тиазидных и хлорбензамидных диуретиков, тогда как ИАПФ находились на втором месте. Диуретики получали 83,3 % респондентов – 85,6 % женщин и 79,3 % мужчин. На третьем месте по частоте назначений находились бета-адреноблокаторы – их принимали 59,5 % респондентов, с практически одинаковой частотой – 58,9 % женщин и 60,5 % мужчин. Замыкали четвёрку назначений блокаторы медленных кальциевых каналов дигидропиридинового ряда. Они назначались в 28,8 % случаев (у 30,2 % женщин и 26,4 % мужчин). В целом препараты указанных четырёх классов назначались с частотой 2,55 на 1 респондента (в том числе 2,58 на 1 женщину и 2,49 на 1 мужчину).
Представители других классов антигипертензивных средств назначались врачами или принимались респондентами самостоятельно в 41,7 % случаев, в том числе в 47,7 % случаев женщинами и в 31,3 % случаев мужчинами. При этом частота назначения препаратов этих классов была крайне незначительной: комбинированные средства (адельфан, кристепин и трирезид) принимали 7,7 % респондентов, фенилалкиламины (верапамил) – 7,3 %, альфа-адреноблокаторы (доксазозин, празозин и фентоламин) – 5,1 % респондентов, антиадренергические средства центрального действия (клофелин, пирроксан, метилдофа) – 4,7 %, антагонисты рецепторов альдостерона (спиронолактон) – 4,7 %. Доля приёма респондентами препаратов прочих антигипертензивных средств для каждого класса в отдельности не превышала 3 %. В среднем по выборке на 1 участника исследования приходилось 3,36 одновременно принимаемых класса препаратов (в том числе 3,33 на 1 женщину и 3,4 на 1 мужчину).
Антигипертензивная монотерапия проводилась в 2,4 % случаев (у 2,8 % женщин и 1,6 % мужчин), одновременный приём препаратов двух классов был отмечен у 15,6 % респондентов (17,1 % женщин и 14,2 % мужчин), трёх классов – у 31,9 % (32,1 % женщин и 31,6 % мужчин), четырёх классов – у 40,2 % (37,4 % женщин и 44,9 % мужчин), пяти классов – у 7,5 % (8,4 % женщин и 6 % мужчин). Область значений V±25% в когортах была равной и находилась в диапазоне 3–4, а медианные значения (3 – у женщин и 4 – у мужчин) свидетельствовали об общей тенденции более частого приёма мужчинами одновременно 3 и более препаратов, по сравнению с женщинами.
Из ИАПФ преобладало назначение эналаприла – 72,8 %, на втором месте по частоте назначений находился лизиноприл – 22,7 %, на третьем – периндоприл 3,9 %. Прочие ИАПФ (моноприл, квинаприл, трандолаприл, фозиноприл, рамиприл) назначались в единичных случаях – 0,6 % по выборке. Назначения тиазидных и хлорбензамидных диуретиков фактически были представлены гидрохлоротиазидом – 66,5 % назначений, и индапамидом – 32,8 % назначений. Другие препараты (преимущественно хлорталидон) принимали лишь 0,7 % респондентов. Массив назначений бета-адреноблокаторов включал в себя три препарата: метопролол (66,1 % всех назначений), атенолол (24,7 %) и бисопролол (6,7 %). Приём других бета-адреноблокаторов (пропроналол, карведилол, бетоксалол) отмечался респондентами лишь в 2,5 % случаев. Из дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов наиболее часто использовались формы медленного высвобождения нифедипина (70,8 %) и амлодипин (15,3 %). Другие БКК отмечались в 13,9 % случаев и были представлены никардипином, исрадипином, нитрендипином, фелодипином и лацидипином.
Видно, что при значительном количестве зарегистрированных в РФ антигипертензивных средств (в том числе – 12 ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента, 7 тиазидных и хлорбензамидных диуретиков, 11 бета-адреноблокаторов и 9 дигидропиридиновых блокаторов кальциевых каналов), более 90 % всего объёма антигипертензивной терапии выполнялось с помощью всего 8 видов лекарственных средств – 2 ИАПФ (эналаприл и лизиноприл), 2 диуретика (гидрохлоротиазид и индапамид), 2 бета-адреноблокатора (атенолол и метопролол) и 2 дигидропиридиновых блокатора кальциевых каналов (нифедипин и амлодипин).
Такая фармакоэпидемиологическая особенность может быть объяснена взаимодействием следующих факторов: структурой перечней лекарственного обеспечения граждан, включённых в систему социальной поддержки ОМС (44,3 % респондентов инвалидизирована); социальным статусом респондентов (84,5 % респондентов являлись неработающими), лимитирующим их диапазон возможностей по самообеспечению дорогостоящими лекарственными препаратами; менталитетом медицинского персонала, ориентированного на умеренный консерватизм при назначении лекарственных средств, что ограничивало возможность применения «новых» лекарственных препаратов
В результате в клинической практике врачами, как правило, назначались одни и те же препараты, что повышало уровень преемственности в лечении пациентов, но существенно суживало диапазон выбора конкретных лекарственных средств. Такая система демонстрировала умеренную эффективность (достижение целевого АД у 70 % больных), однако она же являлась лимитирующей (указанный результат являлся предельным в данных условиях и существенно превышал средний эпидемиологический по РФ).
Помимо фармакоэпидемиологической оценки, самостоятельный интерес представлял анализ дозовых терапевтических стратегий, для конкретных препаратов. В классе ИАПФ эналаприл женщины и мужчины принимали в сходных дозах (средне выборочное 21,4 мг и 18,5 мг, при медианах в обоих случаях 20 мг), с равным межквартильным размахом – 20–40 мг. Применяемые дозы от максимальных составляли 35,7 % у женщин и 30,8 % у мужчин. У принимавших лизиноприл, средне выборочное для женщин составило 12,1 мг (медиана 10 мг), для мужчин – 10,9 мг (медиана 10 мг). Область значений V±25% ограничивалась диапазоном 10–20 мг для женщин и 10-10 мг для мужчин. Применяемые дозы от максимальных составляли 15,1 % у женщин и 13,6 % у мужчин. По периндоприлу средне выборочное составило 5,1 мг у женщин (медиана 4 мг) и 3,6 мг у мужчин (медиана 4 мг). Область значений V±25% ограничивалась диапазоном 4–8 мг для женщин и 4–4 мг для мужчин. Применяемые дозы от максимальных составляли 31,7 % у женщин и 22,3 % у мужчин. Таким образом, у мужчин и женщин наиболее применяемые ИАПФ назначались в сходных дозировках, в дозах ниже среднетерапевтических для каждого из препаратов. Средние дозировки ИАПФ в когортах женщин были на 15–20 % больше, чем таковые в когортах мужчин.
Спектр тиазидных и хлорбензамидных диуретиков был ограничен гидрохлоротиазидом и индапамидом. По гидрохлоротиазиду средне выборочное для женщин составило 16 мг, для мужчин – 15,9 мг (в обоих случаях медиана 12,5 мг). Область значений V±25% ограничивалась диапазоном 12,5–25 мг как для женщин, так и для мужчин. Применяемые дозы от максимальных составляли 32,1 % у женщин и 31,8 % у мужчин. По индапамиду средне выборочное составило 2,33 мг у женщин (медиана 2,5 мг) и 2,26 мг у мужчин (медиана 2,5 мг). Область значений V±25% в обеих когортах ограничивалась диапазоном 2,5-2,5мг. Применяемые дозы от максимальных составляли 93,2 % у женщин и 90,4 % у мужчин, что объясняется как узким терапевтическим диапазоном индапамида, так и низкой долей использования ретардных форм индапамида, с дозировкой 1,5 мг и менее.
Применение бета-адреноблокаторов у респондентов заключалось в приоритетном использовании метопролола и атенолола. По метопрололу средне выборочное для женщин составило 50,2 мг, для мужчин – 49,7 мг (в обоих случаях медиана 50 мг). Область значений V±25% ограничивалась диапазоном 25–50 мг как для женщин, так и для мужчин. Применяемые дозы от максимальных составляли 16,7 % у женщин и 16,6 % у мужчин. По атенололу средне выборочное составило 60,9 мг у женщин и 58,2 мг у мужчин (медиана и у женщин и у мужчин 50 мг). Область значений V±25% в когорте женщин ограничивалась диапазоном 50–100 мг, в когорте мужчин – 50–50 мг. Применяемые дозы от максимальных составляли 30,5 % у женщин и 29,1 % у мужчин.
В спектре дигидропиридиновых БКК преобладали ретардные формы нифедипина и амлодипин. По нифидипину средне выборочное для женщин составило 40 мг, для мужчин – 39,2 мг (в обоих случаях медиана 40 мг). Область значений V±25% ограничивалась диапазоном 40–40 мг как для женщин, так и для мужчин. Применяемые дозы от максимальных составляли 33,3 % у женщин и 32,7 % у мужчин. По амлодипину средне выборочное для женщин составило 6,9 мг, для мужчин – 6,7 мг (в обоих случаях медиана 5 мг, а область значений V±25% ограничивалась диапазоном 5–10 мг как для женщин, так и для мужчин. Применяемые дозы от максимальных составляли 69,4 % у женщин и 67,3 % у мужчин.
Резюмируя результаты исследования, можно сформировать следующие фармакоэпидемиологические когортные модели респондентов.
Когортная фармакоэпидемиологическая модель № 1: женщина с достигнутым уровнем целевого АД, периодически самостоятельно мониторирующая показатели АД, одновременно принимающая не менее 3 классов антигипертензивных средств, с кратностью 2 раза в сутки, представленных тиазидным диуретиком (гидрохлоротиазид), ингибитором АПФ (эналаприл) и бета-адреноблокатором (метопролол) в средних суточных дозах не превышающих 40 % от максимальных.
Когортная фармакоэпидемиологическая модель № 2: мужчина с достигнутым уровнем целевого АД, периодически самостоятельно мониторирующий показатели АД, одновременно принимающий не менее 4 классов антигипертензивных средств, с кратностью 2 раза в сутки, три из которых представлено тиазидным диуретиком (гидрохлоротиазид), ингибитором АПФ (эналаприл) и бета-адреноблокатором (метопролол) в средних суточных дозах не превышающих 35 % от максимальных. Четвёртый класс антигипертензивных средств, как правило, представлен дигидропиридиновым блокатором кальциевых каналов нифедипином в ретардной форме, в средней суточной дозе не превышающей 35 % от максимальной.
Выводы
- У больных артериальной гипертензией с высоким кардиоваскулярным риском терапия при адекватном выборе фармакологических классов препаратов обеспечивается узким арсеналом лекарственных средств низкой комплаентности.
- Достижение результата фармакологического контроля артериальной гипертензии у мужчин высокого кардиоваскулярного риска обеспечивается большим, по сравнению с женщинами, количеством одновременно используемых лекарственных средств.