Данная патология занимает одно из ведущих мест среди гинекологических заболеваний наряду с другими доброкачественными пролиферативными процессами матки (миомой матки, аденомиозом) [1,4,5,6]. Среди консервативных методов лечения ГЭ ведущая роль принадлежит гормональной терапии. По данным исследований эффективность гормонального лечения ГЭ составляет 59 - 94% [1,4,5]. В то же время гормонотерапия сопровождается значительным количеством побочных эффектов и имеет ряд противопоказаний, что ограничивает ее применение у пациенток с соматической патологией. Все это диктует необходимость поиска новых путей фармакологической коррекции гиперпластических процессов эндометрия с использованием препаратов, обладающих антиэстрогенной активностью и отсутствием ограничений применения, присущих гормональному лечению. Многочисленные исследования последних лет посвящены фитонутриентам - веществам растительного происхождения, обладающим способностью блокировать пролиферативную активность на уровне мембран, цитоплазмы и ядра клеток-мишеней, модулируя, таким образом, сигнальные каскады как на белковом, так и транскрипционном уровнях [2,6,8,10]. На современном этапе среди фитонутриентов наибольший интерес представляют epigallocatechin-3-gallate (EGCG), представитель катехинов зеленого чая [8], и indole-3-carbinol (I3C), содержащийся в овощах семейства крестоцветных [10], на основе которых разработаны препараты Эпигаллат (EGCG) и Индинол (I3C) (МираксФарма). В связи с этим целью нашего исследования явилась изучение эффективности таргетных медикаментозных средств в комплексе с транскраниальной электростимуляцией (ТЭС-терапии) по сравнению с гормонотерапией при лечении гиперплазии эндометрия в сочетании с аденомиозом.
МАТЕРИАЛ И МЕТОДЫ: Обследовано 79 женщин репродуктивного и перименопаузального возраста (средний возраст - 41,5±4,5года). Пациенткам было проведено эхографическое, допплерографическое, гистероскопическое обследование с раздельным диагностическим выскабливанием цервикального канала и полости матки с последующим гистологическим исследованием послеоперационного материала. Для подтверждения аденомиоза пациенткам было произведено пункционная биопсия миометрия. У 7 (17,9%) больных 1-й группы и у 8 (20%) - 2-й ГЭ сочеталась с аденомиозом. Ультразвуковое исследование органов малого таза проводили с помощью ультразвукового диагностического прибора Sonoline G40, фирмы Siemens с использованием трансвагинального датчика (частота 6,7мГц) до лечения на 5-7 дни менструального цикла. При этом оценивались топография матки, ее форма, контуры и размеры; разница толщины передней и задней стенок миометрия, его эхогенность и эхоструктура; форма полости матки, наличие ее деформации; толщина эндометрия, его форма, эхогенность, звукопроводимость, внутреннее строение и состояние контуров; а также размеры, контуры и эхоструктура яичников. После проведения биометрии матки и яичников осуществляли цветное допплеровское картирование с последующей оценкой кривых скоростей кровотока в маточных артериях и в сосудах миометрия. Для устранения низкочастотных сигналов, производимых движениями стенок сосудов, применяли фильтр 100 Гц. Для качественного анализа спектральных кривых скоростей кровотока оценивали ИР - индекс резистентности. Критерием включения в исследование являлись гистологически верифицированный диагноз простая гиперплазии эндометрия без атипии, отказ пациентки от гормональной терапии и отсутствие показаний для оперативного лечения. Пациентки были разделены на 2 группы. В первую группу вошли 39 пациенток, которые получали индинол по 2 капсулы 2 раза в день и эпигаллат по 2 капсулы 2 раза в день во время еды в течение 6 месяцев. Данной группе женщин назначили ТЭС-терапия (Транскраниальная электростимуляция) 1 курс и еще 1 курс ТЭС-терапии повторили через 3 месяца. Курс ТЭС-терапии состоял из 10 ежедневных процедур по 30 минут и начинался во 2-й фазе менструального цикла (на 20-23-й дни цикла) и захватывал 3-5 дней начала следующего цикла. Использовался аппарат ТРАНСАИР-01, генерирующий биполярные импульсы с частотой 77,5 Гц. Сила тока подбиралась индивидуально и составляла от 1,4 до 2,4 Ма. Во вторую группу вошли 40 пациенток, получавший лечение дюфастоном по 10 мг 2 раза в сутки с 16-го по 25-й день менструального цикла (всего 6 циклов). В лечении больных с гиперплазией эндометрия в сочетании с аденомиозом использовали индинол (индол-3-карбинол, капсулы по 300 мг) и эпигаллат (эпигаллокатехин-3-галлат, капсулы по 500 мг) Свидетельство о государственной регистрации № 77. 99. 23. 3. У. 1451. 3. 07 от 06.03.2007 г. (Свидетельство выдано взамен свидетельства о государственной регистрации № 777. 99. 03. 919. Б. 000047. 06. 05 от 24.06.2005 г.; перерегистрирован 23.08.2006 г., свидетельство о государственной регистрации № 77. 99. 23. 3. У. 8930. 8. 06). Изготовлен ЗАО «МираксБиоФарма», г. Москва (адрес производства: Московская область, г. Химки, ул. Рабочая, 2а, корп. 1). Контроль эффективности лечения осуществляли на основании результатам ультразвукового исследования (УЗИ), допплерографии через 3,6,12,24 месяцев, контрольного раздельного диагностического выскабливания или пайпель-биопсии эндометрия с патоморфологическим исследованием полученного материала через 6 и 12 месяцев. Статистическую обработку полученных результатов проводили с использованием общеупотребительных методов параметрической и непараметрической статистики. Для оценки межгрупповых различий значений признаков, имеющих непрерывное распределение, применяли t-критерий Стьюдента и Х2 -критерий Пирсона. Статистическая обработка материала выполнялась на ЭВМ с использованием стандартного пакета программ прикладного статистического анализа (Statistica for Windows v. 6.0). Критический уровень достоверности нулевой статистической гипотезы (об отсутствии значимых различий или факторных влияний) принимали равным 0,05.
РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЯ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ: При ультразвуковом исследовании эндометрия пациенток, выполненном перед выскабливанием, средняя величина передне-заднего размера срединного маточного эхо (М-эхо) первой группе составила в среднем 13,85±1,63мм, во второй группе - 13,76±1,57мм. Эхоскопические признаки гиперпластического процесса слизистой оболочки матки (неоднородность структуры эндометрия, наличие эхопозитивных и эхонегативных включений) были выявлены у 76,9% женщин первой группы и у 77,5% пациенток второй группы. При ультразвуковом исследовании, выполненном в раннюю пролиферативную фазу (5-7д.м.ц.) менструального цикла через 3, 6 и 12 месяцев на фоне проводимой терапии оценивалась величина передне-заднего размера срединного маточного эхо (М-эхо), эхогенность, звукопроводимость, внутреннее строение и состояние контуров эндометрия. Средняя величина М-эхо через 3 месяца от начала терапии первой группе составила в среднем 5,43 ± 1,35 мм, второй группе - 5,69 ± 1,37 мм. Ультразвуковое исследование, выполненное после окончания курса лечения, не выявило эхоскопических признаков гиперпластического процесса слизистой оболочки матки у обследуемых группах. Величина передне-заднего размера срединного маточного эхо не превышала нормативных показателей и составила в среднем 5,12 ± 0,83 мм первой группе и 5,33 ± 0,92 мм второй группе. Однако через 12 месяцев у 11 (27,5%) пациенток 2-й группы, М-эхо в среднем составила 10,83 ± 1,75 мм, а у 3(7,7%) больных 1-й группы М-эхо - 10,75 ± 1,73 мм. Данным пациентам выполнена пайпель-биопсия эндометрия. После окончания курса лечения с целью оценки его эффективности 59,5% пациенткам проводилась контрольная гистероскопия с раздельным диагностическим выскабливанием, в 40,5% случаях женщинам, категорически отказавшимся от выполнения контрольной гистероскопии, выполнена пайпель-биопсия эндометрия. Через 12 месяцев у 11 (27,5%) пациенток 2-й группы, где М-эхо в среднем составила 10,83 ± 1,75 мм, и у 3(7,7%) больных 1-й группы, где М-эхо - 10,75 ± 1,73 мм, выполнена пайпель-биопсия эндометрия. После окончания лечения в обеих группах морфологических признаков ГЭ не обнаружено. Однако спустя 12 месяцев у 11 (27,5%) пациенток 2-й группы морфологически диагностирован рецидив заболевания. При гистологическом исследовании полученного материала у 36 (92,3%) больных первой группы морфологическая картина соответствовала эндометрию в фазе пролиферации как через 6, так и через 12 месяцев. Простая типичная гиперплазии эндометрия после проведенного курса лечения обнаружена у 7,7% больных первой группы. Ни в одном случае таргетной терапии больных с изолированной простой ГЭ без атипии (без сочетания с аденомиозом) рецидива за период наблюдения не отмечено. В 3 (7,7%) случаях рецидивирования ГЭ после использования индинола и эпигаллата и ТЭС терапии простая ГЭ без атипии сочеталась с аденомиозом. Эффективность лечения при ГЭ составила 92,3% и 72,5% соответственно в 1-й и во 2-й группах. Сведения о состоянии гемодинамики в маточных артериях и сосудах миометрия у пациенток первой группе на фоне проводимой терапии представлены в таблице №1.
Таблица № 1
Динамика изменений ИР в маточных артериях и сосудах миометрия у пациенток первой группы на фоне проводимой терапии
|
Артерии |
До лечения (ИР) |
Через 3 месяца (ИР) |
Через 6 месяцев (ИР) |
Через 12 месяцев (ИР) |
Через 24 месяцев (ИР) |
|
Маточные |
0,77±0,03 |
0,82±0,02 |
0,87±0,01** |
0,87±0,01** |
0,87±0,01** |
|
Аркуатные |
0,70±0,01 |
0,73±0,01 |
0,76±0,01** |
0,77±0,01** |
0,77±0,01** |
|
Радиальные |
0,59±0,02 |
0,63±0,02 |
0,69±0,01** |
0,69±0,01** |
0,69±0,01** |
Примечание: p дано по сравнению до лечения, где: p< 0,01**
Приведенные в таблице №1 результаты допплеромтрического исследования показали, что в первой группе до лечения ИР в маточных артериях среднем составил 0,77±0,03; в аркуатных - 0,70±0,01; в радиальных - 0,59±0,02. У 36 (92,3%) женщин первой группы через 3 месяца на фоне проводимой терапии появилась тенденция к увеличению численных значений ИР в маточных артериях, сосудах миометрия (аркуатные, радиальные). Но достоверное повышение ИР в маточных артериях, сосудах миометрия (аркуатные, радиальны) по сравнению до лечения наблюдалась через 6 месяцев (в маточных 0,87±0,01 p<0,01; в аркуатных 0,76±0,01 p<0,01; в радиальных 0,69±0,01 p<0,01 артериях) и в течение последующих 24 месяцев наблюдения оставалась стабильной. Однако, у 3 (7,7%) пациенток из первой группы с рецидивированием заболевания после лечения численные значение ИР в маточных артериях и сосудах миометрия начали повышаться через три месяца, а через 6 месяцев отмечалось снижение численных значений ИР.
Данные о состоянии гемодинамики в маточных артериях и сосудах миометрия у пациенток во второй группе на фоне проводимой терапии представлены в таблице №2.
Таблица № 2
Динамика изменений ИР в маточных артериях и сосудах миометрия у пациенток второй группы на фоне проводимой терапии
|
Артерии |
До лечения (ИР) |
Через 3 месяца (ИР) |
Через 6 месяцев (ИР) |
Через 12 месяцев (ИР) |
Через 24 месяцев (ИР) |
|
Маточные |
0,76±0,03 |
0,79±0,01 |
0,83±0,01 |
0,78±0,01 |
0,76±0,01 |
|
Аркуатные |
0,71±0,02 |
0,73±0,01 |
0,76±0,01 |
0,73±0,01 |
0,70±0,01 |
|
Радиальные |
0,60±0,03 |
0,62±0,02 |
0,65±0,02 |
0,62±0,02 |
0,59±0,02 |
Примечание: p дано по сравнению до лечения, где: p> 0,05
Из приведенных в таблице №2 данных следует, что у женщин во второй группе, которые получили гормональную терапию 6 месяцев, ИР в маточных артериях среднем составил 0,76±0,03; в аркуатных - 0,71±0,02; в радиальных - 0,60±0,03. У 29 (72,5%) пациенток в данной группы численные значение ИР в маточных артериях и сосудах миометрия (аркуатные, радиальные) в данной группе больных начало повышаться через три месяца (в маточных артериях 0,83±0,01; в аркуатных - 0,76±0,01; в радиальных - 0,65±0,02) а после отмены препарата через 6 месяцев отмечалось тенденция к снижению (в маточных артериях 0,78±0,01; в аркуатных - 0,73±0,01; в радиальных - 0,62±0,02). У 11 (27,5%) пациенток 2-й группы, у которых диагностирован рецидив заболевания, численные значение ИР в маточных артериях и сосудах миометрия как до, так и после лечения оставались низкими. Положительные долгосрочные результаты от проводимой консервативной терапии у пациенток в первой клинической группе свидетельствуют о влиянии данного лечения на патогенетические механизмы возникновения и прогрессирования гиперплазии эндометрия и аденомиоза. Транскраниальная электростимуляция направлена на регуляцию взаимоотношений в системе гипоталамус-гипофиз-яичники, способствуя высвобождению ß-эндорфинов, которое вызывает тоническое (базальное) торможение секреции гонадотропин-релизинг-гормонов, приводящее к снижению уровня гонадотропинов и активности пролиферативных эстрогенных влияний на мио- и эндометрий [3]. Кроме того, ß-эндорфины способны активировать NK-клетки и Т-хелперы, тем самым способствуя стимуляции иммунного ответа на опухолевый рост [3]. Индинол, созданный на основе химического соединения indole-3-carbinol (I3C), содержащегося в овощах семейства крестоцветных, обладает высокой избирательной противоопухолевой активностью, оказывает влияние на пролиферативные каскады, осуществляемые при участии факторов роста, а также процессы неоангиогенеза и апоптоза [2,10]. В основе антипролиферативного действия препарата Эпигаллат, действующим веществом которого является представитель катехинов зеленого чая epigallocatechin-3-gallate (EGCG) [8], лежит способность блокировать развитие воспалительных реакций, имеющих место при заболеваниях с пролиферативным компонентом [2,9]. Кроме того, Эпигаллат оказывает ингибирующее влияние на активность матриксных металлопротеиназ, регулирует активность клеточного цикла, ингибирует внутриклеточные сигнальные каскады, приводящие к патологической пролиферации и индуцируемые ростовыми факторами [7]. Исходя из полученных результатов можно говорить, что на сегодняшний день наиболее патогенетически обоснованной при консервативном лечении гиперплазии эндометрия и аденомиоза является терапия, действующая на молекулярные звенья патогенеза. Разница в долгосрочных результатах лечения может быть объяснена различными механизмами действия дюфастона и индинола, эпигаллата. Дюфастон назначается с целью достижения физиологического баланса эффектов эстрогены/прогестерон на уровне эндометрия - его секреторной трансформации и дальнейшего полноценного отторжения функционального слоя. Однако, как показывают многочисленные исследования, ГЭ может развиваться в условиях нормостероидемии и нормальной экспрессии рецепторов стероидных гормонов в эндометрии, а также нормо-, гипер-, и даже гипоэстрогении и низкой экспрессии рецепторов прогестерона в эндометрии. [4,5] Таким образом, пациентки с высоким эстроген/прогестероновым индексом будут мало чувствительны к терапии гестагенными препаратами или быстро ответят рецидивом заболевания.
ЗАКЛЮЧЕНИЕ: Таким образом, индинол и эпигаллат обладают способностью влиять на большее количество звеньев патогенеза ГЭ, что может объяснить лучшие отдаленные результаты лечения простой ГЭ без атипии как изолированной, так и в сочетании с аденомиозом. Повышения риска рецидива ГЭ при ее сочетании с другими пролиферативными заболеваниями матки (аденомиозом) указывает не только на общность звеньев их патогенеза, но и на взаимное потенцирование.