CETP, как участник липидного обмена, обладает двойственной функцией и может проявлять как анти-, так и проатерогенные свойства. Во-первых, проатерогенные свойства CETP выражаются в снижении переноса ЭХ от ХС ЛВП к печеночному рецептору B1 (SR-B1) по прямому пути обратного транспорта холестерина, и в увеличении тока ЭХ через атерогенные ХС ЛОНП, ХС ЛПП и ХС ЛНП. Во-вторых, при постпрандиальной гипертриглицеридемии активируется перенос ТГ от ХС ЛОНП к ХС ЛВП, что ведет к образованию обогащенных ТГ ХС ЛВП с последующей редукцией их размера и интенсивной экскрецией почками [3]. Тем не менее, CETP может проявлять антиатерогенные свойства, т.к. содействует передачи ЭХ к печени через непрямой путь RST, осуществляемый преимущественно через активацию печеночного ХС ЛНП-рецептора. Направленность и степень влияния СЕТР на ЛО зависят не только от корригируемых факторов, таких как, например, концентрация свободных жирных кислот, образованных в результате гидролиза пищевых ТГ, но и генетически детерминированы.
Интересным фактором является поддержание местного воспаления в атеросклеротической бляшке с активацией клеток эндотелия и индукцией экспрессии молекул адгезии, протромботической активности эндотелия про- и противовоспалительными цитокинами.
Существуют предположения о влиянии активации системы интерлейкинов при развитии инфекционных процессов в организме на течение хронического воспаления в атеросклеротической бляшке [5]. Тем самым заслуживает внимания изучение влияния инфекционного заболевания на течение ишемической болезни сердца и приверженности к лечению. Цель исследования- провести сравнительную оценку эффективности гиполипидемической коррекции нарушений липидного обмена ингибиторами синтеза холестерина (розувастатин в дозе 10мг/сут) у больных ИБС с атерогенной гиперлипидемией в сочетании с острым инфекционным заболеванием с учетом фармакогенетических принципов Материалы и методы. Под наблюдение взято 60 пациентов, находящихся на госпитализации в ОБУЗ «Областной клинической инфекционной больнице имени Н.А. Семашко» и в кардиологическом отделении ОБУЗ «Курская городская больница № 1 имени Н.С. Короткова».
Основная группа, включающая 35 человек - это больные ИБС в сочетании с вирусной инфекцией. Контрольная группа представлена 25 пациентами, страдающими ИБС, без вирусной инфекции. В исследование были включены мужчины (средний возраст- 55±1.4лет). Из факторов риска было зарегистрировано: курение - у 22 больных(62%), малоподвижный образ жизни - у 10 больных (28%). Критерии включения в основную группу составили: мужской пол, возраст от 41 до 60 лет, ранее не получавшие статины или прервавшие лечение, наличие информированного согласия пациента. Критерии исключения: индивидуальная непереносимость исследуемых препаратов, отказ пациента от проводимого лечения, пороки сердца, трепетание предсердий [1].
Наблюдение за клиническим и биохимическим статусом проводилось в клиниках после госпитализации в инфекционный стационар с проявлениями вирусной инфекции и кардиологическое отделение - с дестабилизацией течения ИБС.
Всем пациентам проводилась фармакологическая коррекция розувастатином в дозе 10мг/сутки [2] в течение 24-х недель с контролем параметров липидного обмена (ЛО) в момент включения и далее на 2, 4, 12 и 24 неделях (1, 2, 3, 4 и 5 точки исследования соответственно). Кровь для исследования брали из локтевой вены утром натощак, не ранее чем через 12-14 часов после последнего приема пищи. Содержание ОХ, ТГ в сыворотке крови определяли энзиматическим колориметрическим методом с использованием диагностических наборов фирмы «Ольвекс-диагностикум», Россия г. С-Петербург биохимическим анализатором ROKI («Олвекс-диагностикум», Россия г. С-Петербург). Уровень холестерина липопротеидов высокой плотность (ХС ЛВП) оценивали тем же методом после предварительного осаждения хиломикронов, ХС ЛОНП и ХС ЛНП при добавлении к образцу фосфорновольфрамовой кислоты и Mg. Содержание ХЛ ЛПН определяли расчетным путем по формулам Фридвальда, уровень ХЛ не связанного с ХС ЛВП и атерогенный индекс (АИ) вычисляли по общепринятым стандартным формулам. [3].Выделение геномной ДНК осуществлялось из венозной крови стандартным двухэтапным методом фенольно-хлороформной экстракции. Генотипирование полиморфизмов CETPTaq1B (+279G>A) (rs708272) проведено ПЦР в режиме реального времени с использованием TaqMan зондов для дискриминации аллелей на амплификаторе CFX96 Bio-Rad Laboratories (США) с использованием коммерческих наборов реактивов TaqMan SNP Genotyping Assays фирмы Applied Biosystems (США) [7].
Влияние генотипов на уровень липидов в каждой точке исследования оценивалось критерием Манна-Уитни. Уровень значимости при проверке всех статистических гипотез- p<0.05 (доверительная вероятность >0.95). Статистическую обработку данных осуществляли с использованием программ Microsoft Excel 2013 Statistica v 10 (StatSoft Inc., США) [3].
Результаты исследования и их обсуждение.
В таблице 1 представлены данные динамического наблюдения, характеризующие изменения липидных фракций в остром периоде инфекционного заболевания в течение 24-х недель в сравнении с начальным уровнем исследуемых параметров. В момент заболевания ОРВИ наблюдается статистически значимое повышение ХС ЛНП и снижение ХС ЛВП при постоянном приеме розувастатина в дозе 10 мг в сутки, тем самым свидетельствуя об его неэффективности при сопутствующем инфекционном процессе. К 24 неделе наблюдения за инфекционными больными зафиксировано выраженное снижение уровня ОХ, ХС ЛПН на фоне повышения уровня ХС ЛВП, доказывающее наличие гиполипидемического эффекта при использовании данного препарата для лечения пациентов с атерогенными гиперлипидемиями на фоне ОРВИ.
Таблица 1
Значения субфракционного спектра липидов у больных с полиморбидной патологией (ИБС и ОРВИ) (N35)
|
Показатели субфракцион-ного спектра (ммоль/л) |
1 день |
2 недели |
4 недели |
12 недель |
24 недели |
|
1 точка |
2 точка |
3 точка |
4 точка |
5 точка |
|
|
ХС ЛНП |
3.65±0.12 |
3.5±0.10 |
3.2±0.04 |
3.01±0.13 |
2.87±0.2* |
|
ХС ЛВП |
1.25 ±0.07 |
1.45±0.2 |
1.6± 0.01 |
1.8 ±0.03 |
2.0±0.23* |
|
ОХС |
4.5 ±0.1 |
4.5 ±0.07 |
4.4 ±0.03 |
4.22 ±0.05 |
4.0±0.26 * |
*- (p<0.01) статистически значимые различия в показателях липидного обмена на каждом этапе лечения
Таблица 2 демонстрирует динамику липидного спектра у пациентов контрольной группы (ИБС с гиперлипидемией без ОРВИ). Анализ результатов показал у пациентов без сопутствующего инфекционного процесса возможность получения статистически достоверного гипохолестеринемического эффекта (р<0,05) при фармакологической коррекции розувастатином в дозе 10 мг в сутки.
Таблица 2
Значения субфракционного спектра липидов у больных ИБС (N25)
|
Показатели субфракцион-ного спектра (ммоль/л) |
1день |
2 недели |
4 недели |
12 недель |
24 недели |
|
1 точка |
2 точка |
3 точка |
4 точка |
5 точка |
|
|
ХС ЛНП |
3.37±0.1 |
3.35±0.1 |
3.32±0.01 |
3.1±0.02 |
2.68±0.1 * |
|
ХС ЛВП |
1.41±0.14 |
1.59 ±0.21 |
1.73 ±0.4 |
1.96±0.01 |
2.32±0.4 * |
|
ОХС |
4.1±0.1 |
3.8±0.10 |
3.57±0.01 |
3.4±0.1 |
3.35±0.22 * |
*- (p<0.05) статистически значимые различия в показателях липидного обмена на каждом этапе лечения
Затем нами проведена оценка влияния частого полиморфизма гена белка-переносчика ЭХ (CETP) - одного из ключевых ферментов в регуляции метаболизма липидов и липопротеидов, на эффективность лечения больных розувастатином. В таблице 3 представлены данные по оценке связи генотипов CETP с эффективностью гиполипидемической терапии розувастатином у больных ИБС с атерогенными ГЛП. Так, на фоне гиполипидемической терапии розувастатином у гомозигот +279AA у всех обследованных пациентов достигнуты целевые уровни холестерина, что выражается в преобладании ХС ЛВП уже на 2 неделе и в течение всего периода исследования сравнительно с носителями других генотипов. Достоверных различий в динамике изменений липидного спектра у носителей аллеля +279AA у больных с вирусной инфекцией не было выявлено. Полученные результаты сопоставимы с данными генотипами среди больных.
Таблица 3
Влияние CETP генотипов на динамику показателя ХС ЛВП по сравнению с исходным значением к 24 неделе лечения розувастатином 10мг/сут у больных ИБС (N25)и в условиях полиморбидной патологии (N35)
|
N |
Δ % ХС ЛВП |
|||
|
генотипы |
сроки наблюдения |
|
||
|
2 недели |
24 недели |
|
||
|
35 |
+ 279AA ра |
10,5 |
26* |
|
|
+279GG/GA ра |
9,0 |
|
15,2* |
|
|
25 |
+ 279AA ра |
9,1 |
|
27,3* |
|
+279GG/GA ра |
10,2 |
|
16,7* |
|
а - P-уровень критерия Манна-Уитни при сравнении показателей липидного обмена между генотипами CETP на каждом этапе лечения (p<0.01), *- статистически значимые различия в показателях липидного обмена между генотипами CETP на каждом этапе лечения.
Выводы
У больных ИБС была обнаружена приверженность к монотерапии розувастатином 10мг/сут; тогда как в условиях острого инфекционного процесса ответ на гиполипидемическую терапию менее выражен.
Носительство генотипа +279AA по полиморфизму CETPTaq1B ассоциировано с большей эффективностью розувастатина 10 мг/сут по сравнению с носителями генотипов +279GG и GA.
В условиях острого инфекционного процесса носительство данных генотипов не определяет различий в выраженности достижения целевых уровней липидного спектра.
Нами установлено влияние функционально значимого полиморфизма гена белка-переносчика ЭХ на изменение показателей липидного обмена, что может косвенно указывать на вовлеченность данного гена в патогенез гиперлипидемий у обследованных нами больных ИБС.
Рецензенты:
Яцун С.М., д.м.н., профессор, зав. кафедрой медико-биологических дисциплин, ФГБОУ ВПО «Курский государственный университет» Минобрнауки РФ, г. Курск;
Мульчинская Е.Н., д.м.н., ОБУЗ «Городская клиническая больница скорой медицинской помощи», г. Курск.